最终灭菌小容量注射剂配滤系统清洁验证方案要点.pdf
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1、 公 司 最终灭菌小容量注射剂配滤系统 清洁验证方案 编 码: 方案制定:日期: 方案审核:日期: 方案 方案 方案批准:日期: 目录 一、概述 二、目的 三、验证小组及职责 四、验证依据 五、仪器仪表校验 六、验证内容、方法与判断标准 七、偏差汇总 八、结果分析与评价 九、再验证 一、概述 本公司最终灭菌小容量注射剂生产线是按2010 年版 GMP 要求建设的,线上各设 备已按 GMP 要求验证完毕,符合设计要求,其验证详情参见各设备验证报告。 配料系统是最终灭菌小容量注射剂生产线用于配制药液的工艺设备,在无菌生产工 艺中,配料系统的清洁、灭菌效果对产品的质量有重要的影响,因此,在生产中更换
2、 品种时必须进行设备的清洁、灭菌。 该生产线当前生产主要品种是 注射液和 注射液,均为 生化药品,可以溶于热水,因而根据此性质确定主要以纯化水和注射用水清洗、流 通纯蒸汽消毒的清洁消毒方法。 二、验证目的 由于在最终灭菌小容量注射剂生产结束后会有一部分的药液残留,如清洁消毒不彻 底,在更换品种时易造成交叉污染,因此,制定有效的、可行的清洁灭菌方法,并对 其进行验证,是保证药品生产质量、防止或尽可能降低交叉污染的有效措施,也是生 产过程管理的主要组成部分之一。 本验证方案, 主要是在最终灭菌小容量注射剂生产结束后,对改造后的配滤系统按 照最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进行在线清洁、灭菌,能
3、够从设备及管道 内表面除去原、辅料、清洁剂、微生物、冲洗水中残留的异物等,以保证下一生产品 种的安全性。 三、验证小组及职责 清洁验证小组由质量部、生产部相关人员组成,各部门人员职责如下: 质量部负责监督设备清洁按照规程进行、清洁后取样及检测 生产部负责生产结束后按照规程对设备进行清洁。 四、验证依据 文件名称存放处是否符合规定 药品生产质量管理规范(2010 年修订)是否 药品 GMP 指南(无菌药品)是否 确认与验证管理规程是否 取样规程是否 最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程是否 筒式过滤系统使用规程是否 PH-3C 型 PH 计使用、维护规程 是否 SEVEN MUL TI 电导测定
4、仪使用、维护规程是否 岛津UV-2450型紫外分光 光度计使用、维护规程是否 中国药典( 2015年版)是否 检查确认人:确认日期: 五、仪器仪表校验 名称规格型号生产厂家检定部门结果 PH 计PHS-3C 上海精密科学 仪器有限公司 电导率仪Seven Multi 瑞士梅特勒 -托 利多 培养箱303-6 上海沪南科学 仪器联营厂 紫外分光光度计UV-2450 日本岛津 检查确认人:确认日期: 六、验证内容、方法与判定标准 1、首次在线清洗效果确认: 称取2g核黄素粉, 加注射用水搅拌均匀, 定容至1000ml ,配制成浓度为2的核黄素, 用喷 雾器均匀喷洒在配料罐、 贮罐及 2 个收料罐内
5、表面及罐盖, 确保罐体内部各个部位全部喷到 。 静置20分钟后,按照清洗规程进行在线清洗,清洗完毕后程序自动停止 运行。使用手持紫外 灯照射, 波长为365nm ,观察罐内有无核黄素残留 ,如罐内存在黄绿色荧光则说明有核黄素残留。 并记录有荧光的区域。 核黄素配制记录 序号配制日期核黄素质量 (g)配制体积( ml)操作人 1 验证记录: 观察部位 目测核黄素残留位置 (荧光区域) 结论 配料罐 贮罐 收料罐 1 收料罐 2 清洗人:日期: 复核人:日期: 2、清洗效果确认: 2.1清洗方法: 按照最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进行在线清洗灭菌。收料罐内料液 灌封完成后, 即可对配滤系统
6、进行清洗灭菌,0.45um、0.22um筒式滤器拆下单独处理, 再用快装管道将整个系统连接起来。确认配料罐与储料罐之间的管道阀门关闭,罐内压 力为零。 打开注射用水阀门放水 400000ml ,开启搅拌清洗10分钟。 清洗结束后, 打开配料罐与 储料罐之间的管道阀门, 将水用压缩空气压至 贮料罐 (压力控制在 0.1Mpa),打开循环泵, 循环清洗10分钟后打入收料罐排放。 水排干后, 关闭管道阀门, 排空压力, 用 1% NaOH 溶液进 行清洗,方法如下: 打开注射用水阀门放水 400000ml ,加入4000g NaOH ,开启搅拌清洗10分钟。 清洗结束后, 打开配料罐与储料罐之间的管
7、道阀门,将碱液用压缩空气压至贮料罐(压力控制在 0.1Mpa),打开循环泵,循环清洗 10分钟后打入收料罐排放。碱液排干后,用注射用水清洗至 中性。 液位计清洗: 配料罐使用后将液位计卸下拿至清洗 间, 先用注射用水将液位 管冲洗干净, 再 用0.1M NaOH 溶液(每日生产结束 )/1 % NaOH 溶液(每周生产结束)将液位管内外进 行清洗,最后用注射用水冲洗至中性,安装至配料罐上同罐体一起纯蒸汽灭菌。 设备外表面先用纯化水擦洗一次,之后用消毒剂(75%乙醇溶液或4%过氧化氢溶 液)擦拭一遍,晾干;消毒剂需每月更换使用。 2.2 最终淋洗水取样点及取样方法:配料罐、贮罐、收料罐取样口及配
8、滤系统排水 管口。 用干燥洁净的三角瓶量取 150ml最终淋洗水, 取样,送检PH、电导率; 用洁净的管制瓶取 样50ml, 送检可见异物; 另用灭菌处理后的生理盐 水瓶量取200ml最终淋洗水, 送检微生物限度; 用已除细菌内毒素的三角 瓶量取100ml最终淋洗水,送检细菌内毒素。 考虑各设备直接接触药物的部位及难以清洁到的部位,注射液活性残留及微生 物限度设置以下取样点:收料罐1、收料罐 2 内壁 配料罐投料口配料罐盖内侧 贮罐盖口贮罐盖内侧。 2.3 配滤系统清洗后检测结果: 序号验证内容验证要求检查结果 1 配料罐 最终淋洗水 目测设备清洁后无可见残留, 清洗水澄明无异 物。 2 最终
9、淋洗水 PH 值与清洗水的一致5.0-7.0 3 电导率符合注射用水标准 4 贮罐 最终淋洗水 目测设备清洁后无可见残留, 清洗水澄明无异 物。 5 最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致5.0-7.0 6 电导率符合注射用水标准 7 收料罐1 最终淋洗水 目测设备清洁后无可见残留, 清洗水澄明无异 物。 8 最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致5.0-7.0 9 电导率符合注射用水标准 10 收料罐2 最终淋洗水 目测设备清洁后无可见残留, 清洗水澄明无异 物。 11 最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致5.0-7.0 12 电导率符合注射用水标准 13 系统排水 口最终淋洗 水 目测设备清洁后无可
10、见残留, 清洗水澄明无异 物。 14 最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致5.0-7.0 15 电导率符合注射用水标准 检查人:日期: 复核人:日期: 2.2 配滤系统清洗后淋洗水及接触碟取样: 验证内容验证要求检查结果 配料罐最终淋洗水 微生物量 10CFU/100ml 细菌内毒素 0.25EU/ml 系统排水口最终淋洗水 微生物量 10CFU/100ml 细菌内毒素 0.25EU/ml 接触碟 取样 收料罐 1 内壁-1 表面微生物 25CFU/皿 收料罐 1 内壁-2 收料罐 2 内壁-1 收料罐 2 内壁-2 配料罐投料口 配料罐盖内侧 贮罐盖口 贮罐盖内侧 检查人:日期: 复核人:日期
11、: 3、在线灭菌确认 3.1 灭菌方法确认 3.1.1灭菌方法:按照最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进行在线灭菌。 同时 打开配料罐、储料罐的纯蒸汽阀,配料罐压力大于贮料罐压力。使罐内的冷凝水排出,不得堵塞 管道。 通过对收料罐排水 阀门的控制, 观察收料罐 排水管道处的温度达到 121 , 配料罐内压力 在 0.11-0.12Mpa,贮罐 0.09-0.1Mpa ,保温40分钟,然后关闭进气阀,将罐内蒸汽排空,关闭排 水阀和循环泵,冷却后备 用。 灭菌温度达到 121时,每 10 分钟记录数据,要求40 分钟内保持温度在121, 压力控制在规定范围内。 3.1.2 配滤系统灭菌记录: 配
12、 料 罐 时间温度压力 贮 罐 时间温度压力 收 料 罐 1 收 料 罐 2 操作人:复核人:日期: 3.2 取样方法:灭菌结束后,目测各个罐内是否有水迹;用已灭菌具塞玻璃瓶、三角 瓶和生理盐水瓶取配滤系统排水管末端冷凝水共1000ml,全检。 3.2.1 选取以下位置收料罐1 内壁(2 块)、 收料罐 2 内壁( 2 块)、 配料 罐投料口( 1 块)、 配料罐顶盖内侧( 1 块)、贮罐盖口( 1 块)、贮罐盖内侧 (1 块),通过接触碟法取样测定微生物限度。 3.2.2 判定标准: 在线灭菌后罐内应干燥无水迹,末端冷凝水符合 注射用水内控标准 ,接触碟培养后 微生物应符合规定。 3.2.3
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