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1、原发性肝癌诊疗规范( 2017 年版) 一、概述 原发性肝癌是目前我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因,严 重威胁我国人民的生命和健康 1, 2。 原发性肝癌主要包括肝细胞癌 (Hepatocellular Carcinoma ,HCC)、肝内胆管癌( Intrahepatic Cholangiocarcinoma,ICC) 和 HCC-ICC 混合型三种不同病理类型,三者在发病机制、生物学行为、组织学 形态、治疗方法以及预后等方面差异较大,其中肝细胞癌占到85%-90% 以上, 因此本规范中的“肝癌”指肝细胞癌。 二、筛查和诊断 (一)高危人群的监测筛查: 对肝癌高危人群的筛查,有
2、助于早期发现、早期诊断、早期治疗,是提 高肝癌疗效的关键。在我国,肝癌的高危人群主要包括:具有乙型肝炎病毒 (Hepatitis B virus ,HBV)和/或丙型肝炎病毒 ( Hepatitis C virus ,HCV )感 染、长期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黄曲霉毒素污染食物、各种原因 引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群,尤其是年龄40 岁以 上的 男 性风 险更 大。 血清甲胎蛋白( Alpha-fetoprotein ,AFP)和肝脏超声检查是早 期筛查的主要手段,建议高危人群每隔6 个月进行至少一次检查 3。 (二)肝癌的影像学检查: 各种 影像 学检 查手 段 各有 特
3、点 ,应 该强 调 综合 应用 、优 势互 补 、全 面评 估。 1. 超声检查( Ultrasonography,US): 腹部超声检查因操作简便、灵活直观、无创便携等特点,是临床上最常用的 肝脏影像学检查方法。 常规超声筛查可以早期、 敏感地检出肝内可疑占位性病变, 准确鉴别是囊性或实质性占位, 并观察肝内或腹部有无其他相关转移灶。彩色多 普勒血流成像不仅可以观察病灶内血供,也可明确病灶与肝内重要血管的毗邻关 系,为临床治疗方法的选择及手术方案的制定提供重要信息。实时超声造影技术 可以揭示肝肿瘤的血流动力学改变,帮助鉴别和诊断不同性质的肝肿瘤,凭借实 时显像和多切面显像的灵活特性, 在评价
4、肝肿瘤的微血管灌注和引导介入治疗方 面具有优势。 2. X 线 计算 机断 层成像 (Computed Tomography, CT) : 常规 采用 平扫 +增 强扫描 方式(常 用碘 对比剂 ),其检 出和 诊 断小肝 癌能 力总 体略 逊于 磁 共振 成像 。目前除 常见应 用于 肝癌 临床 诊 断及 分期 外, 更多 应用 于肝 癌 局部 治疗 的疗 效评 价 ,特 别对 经肝 动脉 化疗栓 塞 ( Transarterialchemoembolization, TACE )后碘 油沉 积 观 察 有 优 势 。 同时 ,借 助 CT 的 三维肝 体积 和肿 瘤体 积 测量 、肺 和骨
5、 等其 它 脏器 转移 评价 ,临 床应 用广 泛 。 3. 磁共 振成像 ( Magnetic Resonance Imaging, MRI): 常规 采用 平扫 +增 强扫描 方式 (常 用对 比 剂 Gd-DTPA ),因 其具 有 无辐 射影 响,组织 分辨率 高,可以 多方 位 、多 序列 参数 成像 ,并具 有形 态结 合功 能( 包括 弥散加 权成 像、灌注 加 权成 像和 波谱 分析 )综合 成像 技术 能力 ,成 为临 床肝癌 检出 、诊 断和 疗 效评 价的 常用 影像 技 术。若结 合肝 细胞 特异 性对 比 剂( Gd-EOB-DTPA)使 用,可提 高1.0cm肝 癌
6、的 检出 率和 对肝 癌诊 断 及鉴 别诊 断的 准确 性 4-9 。 在 MRI 或 CT 增强 扫描 动脉 期( 主要 在动脉 晚期 ),肝癌 呈 不均 匀 明显 强化, 偶可 呈均 匀明 显强 化,尤 其是 5.0cm的肝 癌,门 脉期 和 /或 实质 平衡 期扫 描肿 瘤 强化 明显 减弱 或降 低 ,这 种“快进快出 ”的 增强 方式 是肝 癌诊 断的 特点 10 ,11 。 肝癌 MRI 和 CT 诊 断 ,尚 需结 合其 它征 象 (如 假包 膜等 ), 尤 其是 MRI 其它 序列 上相 关 征象 进行 综合 判断 , 方能 提高 肝癌 诊断 准确性 。 4. 数字 减影 血管
7、 造影( Digital SubtractionAngiography, DSA): DSA 是 一种 侵入 性 创伤 性检 查,多主 张 采用 经选 择性 或超 选 择性肝 动脉 进行 DSA 检查 ,该 技术 更多 用于 肝 癌局 部治 疗或 急性 肝癌破 裂出 血治 疗等 。肝 癌在 DSA 的主 要表 现是 肿瘤血 管和 肿瘤 染色 ,还可 以明 确显 示肝 肿瘤 数目、 大小 及其 血供 情况。 DSA 能 够为 血管 解剖变 异和 重 要血 管解 剖关 系以 及 门静 脉浸 润提 供正 确 客观 的信 息,对于 判 断手 术切 除的 可能 性和 彻底 性 以及 决定 合理 的治 疗
8、 方案 有重 要价 值。 5. 核医 学影 像检 查: ( 1)正电 子发射 计算 机断层 成像(Positron Emission Tomography/CT, PET/CT ) :氟-18- 脱氧葡 萄糖 ( 18 F-FDG ) PET/CT全 身显 像的优 势在 于:对 肿瘤 进行 分期,通 过一 次检 查能 够全 面评 价淋 巴结 转 移及 远处 器官 的转 移 12 , 13 (证据等级 1); 再分 期, 因 PET 功能 影 像不 受解 剖 结构 的影 响,可准 确显示 解剖 结构 发生 变化后 或者 是解 剖结 构 复杂 部位 的复 发转 移灶 14 ,15 (证据等级 2)
9、;疗效 评价,对于抑制 肿瘤 活性 的靶 向药 物,疗 效评 价更 加敏 感、准 确 16 ,17 (证据等级 2);指 导 放疗 生物 靶区 的勾 画、穿 刺活 检部 位 14 ,15 (证据等级 2);评价肿瘤的恶 性程 度 和预 后 18-20 (证据等级 2)。碳 -11 标记 的乙 酸盐( 11 C-acetate)或胆 碱 ( 11 C-choline) PET 显像 可提高 对高 分 化肝 癌诊 断的 灵敏 度 ,与 18 F-FDG PET/CT显像具 有互 补作 用 21 ,22 。 ( 2)发 射单 光子 计算 机 断层 扫描 仪( SPECT-CT): SPECT/CT已
10、 逐渐 替代 SPECT成为核 医学 单光 子显 像的 主 流设 备, 选择 全身 平 面显 像所 发现 的病 灶, 再进 行 局部 SPECT/CT融 合影 像检 查, 可同 时获得 病灶 部位 的 SPECT和诊 断 CT 图 像, 诊断 准 确性 得以 显著 提高 23 。 6. 肝穿刺活检: 具有典型肝癌影像学特征的占位性病变,符合肝癌的临床诊断标准的病人, 通常 不需 要以 诊断 为 目的 肝 穿刺活检 24。对于缺乏典型肝癌影像学特征的占 位性病变,肝穿刺活检可获得病理诊断,对于确立肝癌的诊断、指导治疗、判断 预后非常重要。 肝穿刺活检需要在超声或CT 引导下进行,可采用18G 或
11、 16G 肝穿刺空芯 针活检获得组织学诊断, 也可用细针穿刺获得细胞学诊断。肝穿刺活检主要的风 险是出血或针道种植。 因此,术前应检查血小板和凝血功能,对于有严重出血倾 向或严重心肺、脑、肾疾患和全身衰竭的病人,应避免肝穿刺活检。为了避免肿 瘤结节破裂和针道种植, 在选择穿刺路径需要经过正常的肝组织,避免直接穿刺 肝脏表面的结节。 推荐在肿瘤和肿瘤旁肝组织分别穿刺1 条组织,以便客观对照 提高诊断准确性。 肝穿刺的病理诊断存在一定的假阴性率,阴性结果不能完全排 除肝癌的可能。 (三)肝癌的血清学分子标记物: 血清甲胎蛋白( Alpha-fetoprotein, AFP )是当前诊断肝癌常用而又
12、重要的方 法。诊断标准: AFP 400 g/L,排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢 胚胎源性肿瘤以及怀孕等。AFP 低度升高者,应作动态观察,并与肝功能变化 对比分析,有助于诊断。约30%的肝癌病人 AFP 水平正常,检测甲胎蛋白异质 体, 有助于提高诊断率 25。 其它常用的肝癌诊断分子标志物: 包括-L-岩藻苷酶、 异常凝血酶原等。 (四)肝癌的病理学诊 断 : 1. 肝癌病理学诊断标准: 肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本,经病理组织学和/ 或细胞学检查诊断为肝癌。病理诊断须与临床证据相结合,全面了解病人的 HBV/HCV 感染史、肿瘤标志物以及影像学检查等信息。
13、2. 肝癌病理诊断规范: 肝癌病理诊断规范由标本处理、 标本取材、病理检查和病理报告等部分组成。 (1)标本处理要点:手术医生应在病理申请单上标注送检标本的部位、种类 和数量,对手术切缘和重要病变可用染料染色或缝线加以标记;尽可能将肿瘤 标本在离体 30 min 以内完整送达病理科切开固定;10%中性福尔马林溶液固 定 1224 小时。 (2)标本取材要点:肝癌周边区域是肿瘤生物学行为的代表性区域 26。为此, 应采用“ 7 点”基线取材法 (图 1),在肿瘤的 12 点、3 点、6 点和 9 点位置上于 癌与癌旁肝组织交界处取材按1:1 取材;在肿瘤内部至少取材1 块;对距肿瘤边 缘 1cm
14、(近癌旁)和 1cm(远癌旁)范围内的肝组织分别取材1 块。鉴于多 结节性肝癌具有单中心和多中心两种起源方式,在不能除外由肝内转移引起的卫 星结节的情况下,单个肿瘤最大直径 3cm 的肝癌,应全部取材检查。实际取材 的部位和数量还须根据肿瘤的直径和数量等情况考虑 27(证 据等 级 2)。 图 1. 肝脏肿瘤标本基线取材部位示意图 (3)病理描述要点: 大体标本描述 28:重点描述肿瘤的大小、数量、颜色、质地、与血管和胆管的 关系、包膜状况、周围肝组织病变、肝硬化类型、肿瘤至切缘的距离以及切缘受 累情况等。 显微镜下描述 28:肝癌的诊断参照 WHO2010 版(参见附录二 ),重点描述 以下
15、内容:肝癌的分化程度:可采用国际上常用的Edmondson-Steiner四级 (I-IV) 分级法(参见附录三 );肝癌的组织学类型:常见有细梁型、粗梁型、假腺管型 和团片型等;肝癌的特殊细胞类型:如透明细胞型、富脂型、梭形细胞型和未分 化型等;肿瘤坏死(如肝动脉化疗栓塞治疗后)、淋巴细胞浸润及间质纤维化的 范围和程度;肝癌生长方式:包括癌周浸润、包膜侵犯或突破、微血管侵犯和卫 星结节等; 慢性肝病评估: 肝癌常伴随不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化,推 荐采用较为简便的Scheuer 评分系统和中国慢性病毒性肝炎组织学分级和分期 标准 29-31 。 微血管侵犯( Microvascular
16、 invasion,MVI)是指在显微镜下于内皮细胞衬 覆的脉管腔内见到癌细胞巢团,以门静脉分支为主(含包膜内血管) 32(证据等 级 1);病理分级方法: M0:未发现 MVI;M1(低危组):5 个 MVI,且发 生于近癌旁肝组织; M2(高危组): 5 个 MVI,或 MVI 发生于远癌旁肝组织 33。MVI 是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据,应作为常规病理 检查指标 34-36 (证据等级 2)。 免疫组化检查:常用的肝细胞性标志物有Hep Par-1 、GPC-3 、CD10、Arg-1 和 GS 等;常用的胆管细胞标志物有CK7、CK19 和 MUC-1 等。需要合理
17、组合 使用免疫组化标志物,对HCC 与 ICC,以及原发性肝癌与转移性肝癌进行鉴别 诊断 28,33。 特殊类型肝癌: 混合型肝癌: 在同一个肿瘤结节内同时存在HCC 和 ICC 两种 组织学成分;双表型肝癌:HCC 同时表达胆管癌蛋白标志物; 纤维板层型肝癌: 癌细胞富含嗜酸性颗粒状胞浆, 癌组织被平行排列的板层状胶原纤维组织分隔成 巢状 28,33。 3肝癌病理诊断报告: 由大体标本描述、显微镜下描述、免疫组化检查结果、典型病理照片及病理 诊断名称等部分组成。此外,还可附有与肝癌克隆起源、药物靶点检测、生物学 行为评估以及预后判断等相关的分子病理学检查结果,提供临床参考。 (五)肝癌的临床
18、诊断 标 准及 路线图: 乙型或丙型肝炎以及肝硬化是肝癌的高危因素,对于肝脏占位性病变的诊断 和鉴别诊断有重要的价值。近年来,非酒精性脂肪性肝炎(NASH )与肝癌的关 系越来越引起重视。 AFP 在缺乏敏感的影像学方法情况下曾用于肝癌的临床诊断,如果AFP 400 g/L,在排除妊娠、慢性或活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤情况下,则 高度提示肝癌。 结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标记物,依据路线图 的步骤对肝癌做出临床诊断(参见附录四) 。 1. 有乙型肝炎或丙型肝炎, 或者有任何原因引起肝硬化者,至少每隔 6 个月 进行一次超声及 AFP 检测,发现肝内直径 2cm 结节
19、,动态增强 MRI、动态增 强 CT、 超声造影及普美显动态增强MRI 四项检查中至少有两项显示有动脉期病 灶明显强化、门脉或延迟期强化下降的“快进快出”的肝癌典型特征,则可做出肝 癌的临床诊断;对于发现肝内直径2cm 的结节,则上述四种影像学检查中只 要有一项有典型的肝癌特征,即可临床诊断为肝癌。 2. 有乙型肝炎或丙型肝炎, 或者有任何原因引起肝硬化者,随访发现肝内直 径 2cm 结节,若上述四种影像学检查中无或只有一项检查有典型的肝癌特征, 可进行肝穿刺活检或每2-3 个月密切的影像学随访以确立诊断;对于发现肝内直 径2cm 的结节,上述四种影像学检查无典型的肝癌特征,则需进行肝穿刺活
20、检以确立诊断。 3. 有乙型肝炎或丙型肝炎,或者有任何原因引起肝硬化者,如AFP 升高, 特别是持续增高, 应该进行上述四种影像学检查以确立肝癌的诊断,如未发现肝 内结节,在排除妊娠、活动性肝病、生殖胚胎源性肿瘤以上消化道癌的前提下, 应该密切随访 AFP 水平以及每隔 2-3 个月一次的影像学复查。 三、分期 肝癌的分期对于预后的评估、合理治疗方案的选择至关重要。影响肝癌 病人预后的因素很多,包括肿瘤因素、病人一般情况及肝功能情况,据此 国外有多种的分期方案,如:BCLC 、 TNM、 JSH 、APASL 等分期。依据 中国的具体国情及实践积累,推荐下述肝癌的分期方案,包括:Ia 期、 I
21、b 期、 IIa 期、 IIb 期、 IIIa 期、 IIIb 期、 IV 期,具体分期方案参见附录五 。 四、治疗 肝癌治疗领域的特点是多种方法、多个学科共存,而以治疗手段的分科诊疗 体制与实现有序规范的肝癌治疗之间存在一定的矛盾。因此肝癌诊疗须重视多学 科诊疗团队的模式,从而避免单科治疗的局限性,为病人提供一站式医疗服务、 促进学科交流,并促进建立在多学科共识基础上的治疗原则和指南。合理治疗 方法的选择需要有高级别循证依据支持,但也需要同时考虑地区和经济水 平差异。 (一)肝切除术: 肝癌的外科治疗是肝癌病人获得长期生存最重要的手段,主要包括肝切 除术和肝移植术。 1.肝切除术的基本原则:
22、 (1)彻底性:完整切除肿瘤,使切缘无残留肿瘤; (2)安全性:保留有足够功能肝组织(具有良好血供以及良好的血液和胆 汁回流)以术后肝功能代偿,降低手术死亡率及手术并发症。 2.术前肝功能储备的评估: 在术前应对病人的全身情况及肝功能储备进行全面评价:常采用美国东 部肿瘤协作组提出的功能状态评分(ECOG PS )来评估病人的全身情况; 采用 Child-Pugh评分、吲哚氰绿(ICG )清除试验 37 或瞬时弹性成像测定 肝脏硬度 37-40 评价肝功能储备情况;如预期保留肝组织体积较小,则采用 CT 和/或 MRI 测定剩余肝的体积,并计算剩余肝体积占标准化肝脏体积的 百分比 38 。一般
23、认为Child-Pugh A级、ICG15 20%-30% 是实施手术切除 的必要条件; 余肝体积须占标准肝体积的40% 以上(肝硬化病人) ,或 30% 以上(无肝硬化病人)也是实施手术切除的必要条件。 3.肝癌切除的适应证: (1)肝脏储备功能良好的Ia 期、 Ib 期和 IIa 期肝癌是手术切除的首选适应 证,尽管有以往研究显示对于直径3cm 肝癌,切除和射频消融疗效无差异 41 (证据等级 1),但最近的研究显示外科切除的远期疗效更好 42-44 (证据 等级 1)。 (2)在部分IIb 期和 IIIa 期肝癌病人中,手术切除有可能获得比其他治疗 方式更好的效果 45 ,46 (证据等
24、级 1),但需更为谨慎的术前评估。对于多发 性肝癌,相关研究显示,在满足手术安全性的条件下,肿瘤数目3 枚的多 发性肝癌病人可能从手术获益 45 ,47 (证据等级 1);若肿瘤数目3 枚,即 使已手术切除,在多数情况下其疗效也并不优于TACE 等非手术治疗。 (3)对于其它IIb 期和 IIIa 期肝癌,如有以下情况也可考虑手术切除,如 肿瘤数目 3 枚,但肿瘤局限在同一段或同侧半肝者,或可同时行术中射频 消融处理切除范围外的病灶;合并门静脉主干或分支癌栓者,若肿瘤局限 于半肝,且预期术中癌栓可完整切除或取净,可考虑手术切除肿瘤并经门 静脉取栓,术后再结合TACE 、门静脉化疗或其他全身治疗
25、措施;如合并胆 管癌栓且伴有梗阻性黄疸,肝内病灶亦可切除的病人;伴有肝门部淋巴结 转移者,切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后外放射治疗;周围脏器受侵 犯,但可一并切除者。 此外,对于术中探查不适宜切除的肝癌,可考虑术中肝动脉结扎(已少 用,有时用于肝癌破裂出血时的手术止血)和(或)肝动脉、门静脉插管化疗、 或术中其他的局部治疗措施等。 4. 肝癌根治性切除标准: (1)术中判断标准: 肝静脉、 门静脉、 胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓; 无邻近脏器侵犯,无肝门淋巴结或远处转移;肝脏切缘距肿瘤边界 1cm ;如切缘 1cm ,但切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留,即切缘阴 性。 (2)术后判断标准:
26、术后2 个月行超声、CT 、MRI (必须有其中两项) 检查未发现肿瘤病灶;如术前AFP 升高,则要求术后2 个月 AFP 定量 测定,其水平在正常范围(极个别病人AFP 降至正常的时间超过2 个月)。 5.手术切除技术: 常用的肝切除主要是包括入肝和出肝血流控制技术、肝脏离断技术以及 止血技术。手术技术方面,有经验的医师可开展腹腔镜或机器人辅助微创 肝切除术。微创手术具有创伤小和术后恢复快等优点 48 (证据等级 2),但 其长期疗效仍需要与传统的开腹手术进行前瞻性的多中心的随机对照研究。 经腹腔镜行肝癌切除的指征:病变位于CouinaudII 、III 、IVb 、V、VI 段; 病变大小
27、以不影响第一和第二肝门的解剖为准,一般不超过10cm ;有 丰富经验的医师可逐步开展腹腔镜半肝切除、肝3 叶切除和CouinaudI 、 VII、VIII 段肝切除。 切除范围较大导致余肝体积过少或顾忌余肝的功能,是阻碍根治性切除 的主要原因。为了提高肝癌的可切除性,可采用如下方法: (1)术前 TACE 可使部分病人的肿瘤缩小后再切除 49 ,50 ; (2) 经门静脉栓塞 (Portalvein thrombosis, PVE ) 或门静脉结扎 (Portalvein ligation ,PVL )主瘤所在半肝,使余肝代偿性增大后再切除 51 。临床报告 其并发症不多,因需4-6 周时间等
28、待对侧肝组织体积增大,为减少等待期 间肿瘤进展的风险,可考虑与TACE 联合 52 。 (3) 联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(Associatingliver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS )是近年发展的 新技术 53 ,,适合于预期残余肝脏体积占标准肝体积不足 30%-40% 的病人, 经过 I 期的肝脏分隔或离断和患侧门静脉分支结扎后,健侧剩余肝脏体积 (futureliver reserve, FLR)一般在1-2 周后增生30%-70% 以上, FLR 占 标准肝脏体积至少30%
29、 以上,可接受安全的II 期切除。术前评估非常重要, 需要考虑肝硬化的程度、病人年龄、短期承受两次手术的能力和肿瘤快速 进展的风险 54 ;此外可借助腹腔镜技术或消融技术等降低二次手术的创伤 55 。ALPPS 的禁忌证:存在不可切除的肝外转移灶;严重的门静脉高 压症;全身麻醉高风险病人以及一般状况较差不能耐受大手术的病人; I 期手术后FLR 中有肉眼可见肝癌结节。ALPPS 应用可在短期内提高肝 癌的切除率,但同时也存在高并发症发生率及死亡率,应谨慎、合理地选 择手术对象。 (4)对于开腹后探查发现肝硬化较重、肿瘤位置深在、多结节的肿瘤,术 中消融可降低手术风险。 解剖性切除与非解剖性切除
30、均为常用的手术技术。对于巨大肿瘤,可采 用不游离肝周韧带的前径路肝切除法 56 。对于多发性肿瘤,可采用手术切 除结合术中消融(如术中射频等)方式治疗,切除肝脏边缘肿瘤,消融深 部肿瘤。对于门静脉癌栓者,行门静脉取栓术时应暂时阻断健侧门静脉血 流,防止癌栓播散 57 。对于肝静脉癌栓或腔静脉癌栓者,可行全肝血流阻 断,尽可能整块去除癌栓 58 。合并右心房癌栓者,可开胸切开右心房取出 癌栓,同时切除肝肿瘤。合并腔静脉或右心房癌栓时手术风险较大,应慎 重选择。对于肝癌伴胆管癌栓者,在去除癌栓的同时,若肿瘤已部分侵犯 胆管壁,则应同时切除受累胆管并重建胆道,以降低局部复发率 59 。 6. 术前治
31、疗: 对于不可切除肝癌,肝动脉结扎插管、TACE 、外放射等治疗可能导致 肿瘤降期从而使部分病人获得手术切除的机会,降期后切除的肝癌病人可 能获得较好的长期生存效果 49 。对于可切除肝癌,术前TACE 并不能改善 病人生存 60 ,61 (证据等级 2)。 7.术后治疗(转移复发的防治): 肝癌手术切除后5 年肿瘤复发转移率高达40%-70% ,这与术前可能已 存在微小播散灶或者多中心发生有关,故所有病人术后需要接受密切随访。 一旦发现肿瘤复发,根据肿瘤复发的特征,可以选择再次手术切除、局部 消融、 TACE 、放疗或系统治疗等,延长病人生存期。对于高危复发者,有 临床研究证实术后TACE
32、治疗有一定的效果,能发现并控制术后肝内微小 残癌 62 (证据等级 4),但该结论需要进一步证实。此外,对于伴有门静脉 癌栓病人术后经门静脉置管化疗联合肝动脉化疗栓塞,也可延长病人生存 63 。尽管有临床随机研究提示,干扰素可减少复发延长生存 64-66 (证据等 级 1),但仍存争议 67 ,目前仅推荐应用于合并慢性乙肝背景的肝癌术后病 人。有报道发现肝癌miR-26a表达与干扰素辅助治疗的疗效相关 68 ,该 结果也需要进一步多中心随机对照证实。亦有大会报道,国内多中心随机 平行对照研究结果表明,中药槐耳颗粒对肝癌根治性切除术后的病人有一 定的预防复发转移作用。 (二)肝移植术 1肝癌肝移
33、植适应证: 肝移植是肝癌根治性治疗手段之一,尤其适用于有失代偿肝硬化背景、 不适合切除的小肝癌病人。合适的适应证是提高肝癌肝移植疗效,保证宝 贵的供肝资源得到公平合理应用的关键。 关于肝移植适应证,国际上主要采用米兰(Milan )标准,美国加州大学 旧金山分校( UCSF )标准等。国内尚无统一标准,已有多家单位和学者陆 续提出了不同的标准,包括杭州标准 71 、上海复旦标准 72 、华西标准 73 和 三亚共识 74 等。各家标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要 求都比较一致,但是对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。上述国内标 准均不同程度的扩大了肝癌肝移植的适用范围,可使更多的
34、肝癌病人因肝 移植手术受益,并未明显降低术后总体生存率和无瘤生存率。但仍需多中 心协作研究以支持和证明,从而获得高级别的循证医学证据。经专家组充 分讨论,现阶段本规范推荐采用UCSF 标准。 2.肝癌肝移植术后复发的预防: 肝癌肝移植术后的肿瘤复发明显减低了移植后生存率。其危险因素包括 肿瘤分期、血管侵犯、AFP 水平、免疫抑制剂累积用药剂量量等。减少移 植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量可能降低肿瘤复发率 75 (证据等级 2)。 肝癌肝移植采用mTOR 抑制剂的免疫抑制方案亦可能预防肿瘤复发,提高 生存率 76 ,77 (证据等级 2),但尚需多中心随机临床研究的进一步证实。 (三)局部消融治
35、疗 尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法,但因肝癌病人大多合并有肝硬化,或 者在确诊时大部分病人已达中晚期,能获得手术切除机会的病人约20%-30% 。 近年来广泛应用的局部消融治疗,具有创伤小、 疗效确切的特点, 使一些不耐受 手术切除的肝癌病人亦可获得根治的机会。 局部消融治疗是借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位,局部采用物理或 化学的方法直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段。主要包括射频消融 (Radiofrequency ablation ,RFA)、微波消融(Microwave ablation ,MWA)、 冷冻治疗、高功率超声聚焦消融 (High power focused ultras
36、ound ablation, HIFU) 以及无水乙醇注射治疗(Percutaneous ethanol injection,PEI)等。局部消融 最常用超声引导,具有方便、实时、高效的特点。CT 及 MRI 结合多模态影像系 统可用于观察超声无法探及的病灶。 CT 及 MRI 引导技术还可应用于肺、 肾上腺、 骨等转移灶的消融等。 消融的路径有经皮、腹腔镜、或开腹三种方式。大多数的小肝癌可以经皮穿 刺消融,具有经济、方便、微创的特点。位于肝包膜下的肝癌,特别是突出肝包 膜外的肝癌, 经皮穿刺消融风险较大, 或者影像学引导困难的肝癌,可考虑经开 腹消融和经腹腔镜消融的方法。 局部消融治疗适用于
37、单个肿瘤直径 5cm;或肿瘤结节不超过3 个、最大肿 瘤直径3cm;无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移 78-80(证据等级 1), 肝功能分级为 Child-Pugh A 或 B 级的肝癌病人,可获得根治性的治疗效果。对 于不能手术切除的直径3-7cm 的单发肿瘤或多发肿瘤, 可联合 TACE 81,82(证据 等级 1)。 1. 常见消融手段包括: (1)RFA:是肝癌微创治疗的最具代表性消融方式,其优点是操作方便,住院 时间短,疗效确切,花费相对较低,特别适用于高龄病人。对于直径3cm 肝癌 病人, RFA 的无瘤生存率略逊于手术切除 43,78(证据等级 1)。与 PEI 相比,
38、RFA 具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势。RFA 治疗的 精髓是对肿瘤整体灭活并尽量减少正常肝组织损伤,其前提是对肿瘤浸润范围和 卫星灶的确认。 因此,十分强调治疗前精确的影像学检查。超声造影技术有助于 确认肿瘤的实际大小和形态, 界定肿瘤浸润范围, 检出微小肝癌和卫星灶, 为制 定消融方案灭活肿瘤提供了可靠的参考依据。 (2)MWA:是我国常用的热消融方法,在局部疗效、并发症发生率以及远期生 存方面与 RFA 相比都无显著差异。 其特点是消融效率高, 避免 RFA 所存在的“热 沉效应”。现在的MWA 技术也能一次性灭活肿瘤,血供丰富的肿瘤,可先凝固 阻断肿瘤主要滋养血管
39、, 再灭活肿瘤, 可以提高疗效。 建立温度监控系统可以调 控有效热场范围, 保证凝固效果。 随机对照研究显示, 两者之间无论是在局部疗 效和并发症方面,还是生存率方面都无统计学差异 85(证据等级 1),MWA 和 RFA,这两种消融方式的选择可根据肿瘤的大小、位置,选择更适宜的消融方式 83(证据等级 3)。 (3)PEI:适用于直径3cm 以内肝癌的治疗,局部复发率高于RFA,但 PEI 对直径2cm 的肝癌消融效果确切,远期疗效类似于RFA。PEI 的优点是安全, 特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织,而热消融治疗(RFA 和 MWA) 可能容易造成损伤的情况下。 2. 基本技术要求
40、需要注意以下方面: (1) 操作医师必须经过严格培训和足够的实践积累,治疗前应该全面而充分 地评估病人的全身状况,肝功能状态,肿瘤的大小、位置、数目等。要注意 肿瘤与邻近器官的关系,制定合理的穿刺路径及消融范围,在保证安全的前 提下,达到足够的安全范围。 (2) 根据肿瘤的大小、位置,强调选择适合的影像引导技术(超声或CT)和 消融手段( RFA、MWA 或 PEI)。 (3) 肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少为5mm。不推荐对 5cm 的病灶单纯施行消融治疗。对于多个病灶或更大的肿瘤,根据病人肝功能状 况,采取治疗前 TACE+ 消融联合治疗,效果优于单纯的消融治疗。 (4) 消融范
41、围应力求包括5mm 的癌旁组织,以获得“安全边缘”,彻底杀灭肿 瘤。对于边界不清晰、形状不规则的浸润型癌或转移癌灶,在邻近肝组织及 结构条件许可的情况下,建议适当扩大消融范围。 3. 对于直径5cm 的肝癌治疗选择: 数项临床前瞻性随机对照和系统回顾性分析显示,手术切除宜首选 42-44,78 (证 据等级 1)。在临床实践中,应该根据病人的一般状况和肝功能,肿瘤的大小、 数目、位置决定, 以及从事消融治疗的医师的技术和经验,全面考虑后选择合适 的初始治疗手段。 通常认为, 如果病人能够耐受肝切除术,以及肝癌位置表浅或 位于肝脏边缘, 应首选手术切除。 局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选
42、 择。对于 2-3 个癌灶位于不同区域、或者位居肝脏深部或中央型5cm 的肝癌, 局部消融可以达到手术切除疗效,获得微创下根治性消融。 4. 肝癌消融治疗后应重视的评估和随访: 评估局部疗效的规范方法是在消融后1 个月左右,复查肝脏动态增强CT 或 MRI, 或者超声造影,以评价消融效果。 消融效果可分为: 完全消融(Complete response ,CR):经动态增强 CT 或 MRI 扫描,或者超声造影随访,肿瘤所在 区域为低密度(超声表现为高回声),动脉期未见强化;不完全消融 (In-complete response ,ICR):经动态增强 CT 或 MRI 扫描,或者超声造影 随
43、访, 肿瘤病灶内局部动脉期有强化, 提示有肿瘤残留。对治疗后有肿瘤残留者, 可以进行再次消融治疗; 若 2 次消融后仍有肿瘤残留, 视为消融治疗失败, 应放 弃消融疗法,改用其他疗法。完全消融后应定期随访复查,通常情况下每隔2 3 月复查肿瘤标志物、彩超、MRI 或 CT,以便及时发现可能的局部复发病灶和肝 内新发病灶, 利用经皮消融微创安全和简便易于反复施行的优点,有效地控制肿 瘤进展。 (四) TACE 治疗 TACE 治疗在国内亦称介入疗法、介入治疗Interventionaltreatment ), 目前被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一 84-89 (证据等级 1)。 1.基本原
44、则: (1)要求在数字减影血管造影机下进行;(2)必须严格掌握临床适应证; (3)必须强调超选择插管至肿瘤的供养血管内治疗;(4)必须强调保护 病人的肝功能;(5)必须强调治疗的规范化和个体化;(6)如经过4-5 次 TACE 治疗后,肿瘤仍继续进展,应考虑换用或联合其它治疗方法,如 外科手术、局部消融和系统治疗以及放疗等。 2.适应证: (1) IIb 期、 IIIa 期和 IIIb 期的部分病人, 肝功能分级Child-PughA或 B 级, ECOG 评分 0-2 ;( 2)可以手术切除,但由于其他原因(如高龄、严重肝 硬化等) 不能或不愿接受手术的Ib 期和 IIa 期病人;(3)多发
45、结节型肝癌; (4)门静脉主干未完全阻塞,或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧 支血管形成; (5)肝肿瘤破裂出血或肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出 血;( 6)控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘;(7)肝癌切除术后, DSA 造影可以早期发现残癌或复发灶,并给予介入治疗。 3.禁忌证: (1)肝功能严重障碍(Child-Pugh C级),包括黄疸、肝性脑病、难治性 腹水或肝肾综合征;(2)凝血功能严重减退,且无法纠正;(3)门静脉 主干完全被癌栓栓塞,且侧支血管形成少;(4)合并活动性肝炎或严重感 染且不能同时治疗者;(5)肿瘤远处广泛转移,估计生存期3 个月者; (6)恶液质或多器官功
46、能衰竭者;(7)肿瘤占全肝比例 70% 癌灶(如果 肝功能基本正常,可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞);(8)外周血白细 胞和血小板显著减少,白细胞 3.0 10 9/L(非绝对禁忌, 如脾功能亢进者, 与化疗性白细胞减少有所不同),血小板50 10 9 /L;( 9)肾功能障碍: 肌酐 2mg/dl 或者肌酐清除率30ml/min 。 4. 操作程序要点和分类 90 (证据等级 3): (1)肝动脉造影,通常采用Seldinger方法,经皮穿刺股动脉插管,导管 置于腹腔干或肝总动脉行DSA 造影,造影图像采集应包括动脉期、实质期 及静脉期;应做肠系膜上动脉造影、注意寻找侧枝供血。仔细分析造影表
47、 现,明确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉。 (2)根据肝动脉插管化疗、栓塞操作的不同,通常分为: 肝动脉灌注化疗: 经肿瘤供血动脉灌注化疗,常用化疗药物有蒽环类、铂类等。肝动脉栓 塞:单纯用栓塞剂堵塞肝肿瘤的供血动脉。肝动脉化疗栓塞:把化疗药 物与栓塞剂混合在一起,经肿瘤的供血动脉支注入。TACE 治疗最常用的栓 塞剂就是碘油乳剂、标准化明胶海绵颗粒,还有药物洗脱微球。先灌注一 部分化疗药物,一般灌注时间不应20 min 。然后将另一部分化疗药物与 碘油混合成乳剂进行栓塞。碘油用量一般为5-20 ml ,不超过30 ml 。在透 视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分
48、支影 为界限。 在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂(如: 标准化明胶海绵颗粒、 微球、 聚乙 烯醇 颗粒 等)。提倡使用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成 乳剂,尽量避免栓塞剂返流栓塞正常肝组织或进入非靶器官。栓塞时应尽 量栓塞肿瘤的所有供养血管,以尽量使肿瘤去血管化。 5. TACE术后常见不良反应: 栓塞后综合症,是TACE 治疗的最常见不良反应,主要表现为发热、疼 痛、恶心和呕吐等。发热、疼痛的发生原因是肝动脉被栓塞后引起局部组 织缺血、坏死,而恶心、呕吐主要与化疗药物有关。此外,还有穿刺部位 出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害以及排尿困难等其他 常见不良反应。介入治疗术后的不良
49、反应会持续5-7 天,经对症治疗后大 多数病人可以完全恢复。 6 疗效评价: 根据实体瘤mRECIST评价标准以及EASL 评价标准评估肝癌疗效,长 期疗效指标为病人总生存时间(Overall survival,OS);短期疗效:评价指 标为肿瘤的影像学应答和手术至疾病进展时间(Time to progress,TTP ) 。 7.影响 TACE 远期疗效的主要因素包括 84 : (1)肝硬化程度、肝功能状态;(2)血清 AFP 水平;( 3)肿瘤的容积 和负荷量;(4)肿瘤包膜是否完整;(5)门静脉有无癌栓;(6)肿瘤血 供情况;( 7)肿瘤的病理分型。 8.随访及 TACE 间隔期间治疗: 一般建议第一次TACE 治疗后 3-6 周时复查CT 和/或 MRI 、肿瘤相关 标志物、肝肾功能和血常规检查等;若影像学检查显示肝脏的瘤灶内的碘 油沉积浓密、瘤组织坏死并且无增大和无新病灶,暂时不做TACE 治疗。 至于后续TACE 治疗的频率应依随访结果而定,主要包括病人对上一次治 疗的反应、肝功能和体能状况的变化。随访时间可间隔1-3 个月或更长时 间,依据CT 和/或 MRI 动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况,以决定是 否需要再次
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