【2019年整理】化疗所致恶心呕吐防治指南.pdf
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1、化疗所致恶心呕吐防治指南(2014 版) 美国 NCCN指南( 2014,V2) ,中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会(CRPC ) ,中国临床肿瘤学会 抗肿瘤药物安全管理专家委员会(ASMC) 临床上多种抗肿瘤治疗都可以引起恶心呕吐,其中以化疗引起的最为常见和 较为严重,其他的药物治疗(分子靶向药物和止痛药物等)、放疗以及手术等都 可能引起患者恶心呕吐。 当并发肠梗阻、 水电解质紊乱和脑转移等, 也可发生不 同程度的恶心呕吐。 恶心呕吐对患者的情感、 社会和体力功能都会产生明显的负 面影响,降低患者的生活质量和对于治疗的依从性,并可能造成代谢紊乱、 营养 失调、体重减轻,增加患者对治疗
2、的恐惧感,严重时不得不终止抗肿瘤治疗。因 此,积极、合理地预防和处理肿瘤治疗相关的恶心呕吐,将为肿瘤治疗的顺利进 行提供保障。 本文讨论化疗治疗(化疗)所引起的恶心呕吐的机制、分类、预防和处理原 则、常用的预防药物和出现恶心呕吐后的应对办法。 一、化疗所致恶心呕吐(CINV )的病理生理 呕吐中枢和化学感受器触发区 (CTZ )可能是产生恶心和呕吐的中枢机制。除 CTZ的传入信号之外,化疗药物刺激胃和近段小肠粘膜,肠嗜铬细胞释放神经递 质刺激肠壁上的迷走神经和内脏神经传入纤维,将信号传入到脑干直接刺激呕吐 中枢的神经核,或间接通过 CTZ启动呕吐反射。来自中枢神经系统的直接刺激时, 前庭系统的
3、传入信号也可以诱导呕吐。神经递质及其受体在呕吐形成中也发挥着 重要作用。 与化疗所致恶心呕吐( CINV )关系最密切的神经递质为5?羟色胺( 5-HT)、 P物质和大麻素,其他还包括多巴胺、乙酰胆碱和组胺等。近年来认为5-HT是 在 CINV ,特别是急性呕吐中发挥重要作用的递质,在迷走神经传入纤维、CTZ 及孤束核中均有多种5-HT 受体。 P物质属于激肽家族的调节多肽,能够结合神 经激肽(NK )受体,在急性和延迟性呕吐中产生重要作用。不同的神经递质在不 同的呕吐类型中的作用和重要性存在差别。例如顺铂化疗后 812h 的 CINV主要 由 5-HT 起介导作用,延迟性 CINV则以 P物
4、质起主导作用。 化疗导致的细胞损伤 以及炎症因子的释放,在延迟性CINV中也起到重要的作用,故临床上常利用糖 皮质激素的强大抗炎效应来防治延迟性CINV 。 恶心的机制可能与呕吐不完全一样,可能有不同的神经通路, 但确切的机制 仍不清楚。临床上对于化疗所致恶心和呕吐常通常同时进行防治。 二、恶心呕吐的类型 按照发生时间,化疗所致恶心呕吐(CINV )通常可以分为急性、延迟性、预 期性、爆发性及难治性5 种类型。 1. 急性恶心呕吐 :一般发生在给药数分钟至数小时,并在给药后 56 小时达高 峰,但多在 24 小时内缓解。 2. 延迟性恶心呕吐 :多在化疗 24 小时之后发生,常见于顺铂、卡铂、
5、环磷酰胺 和阿霉素化疗时,可持续数天。 3. 预期性恶心呕吐 :在前一次化疗时经历了难以控制的CINV之后,在下一次化 疗开始之前即发生的恶心呕吐,是一种条件反射, 主要由于精神、 心理因素等引 起。预期性恶心呕吐往往伴随焦虑、抑郁,与以往CINV控制不良有关,发生率 为 1857,恶心比呕吐常见。由于年轻患者往往比老年患者接受更强烈的 化疗,并且控制呕吐的能力较差,容易发生预期性恶心呕吐。 4. 爆发性呕吐 :即使进行了预防处理但仍出现的呕吐,并需要进行“解救性治 疗”。 5. 难治性呕吐 :在以往的化疗周期中使用预防性和或解救性止吐治疗失败, 而在接下来的化疗周期中仍然出现呕吐。 三、抗肿
6、瘤药物的催吐性分级 抗肿瘤药物所致呕吐主要取决于所使用药物的催吐潜能。一般可将抗肿瘤药 物分为高度、 中度、低度和轻微 4 个催吐风险等级, 是指如不予以预防处理呕吐 发生率分别为 90、3090、1030和90% ) 顺铂 阿霉素或表阿霉素环磷酰胺(AC) 环磷酰胺 1500mg/m 2 卡莫司汀 250mg/m 2 阿霉素 60mg/m 2 表阿霉素 90mg/m 2 异环磷酰胺 2g/m2 氮芥 氮烯咪胺(达卡巴嗪) 丙卡巴肼 六甲蜜胺 中度催吐危险(致呕率30% 90% ) 白介素?2 1200-1500 万 IU/m2 阿米福汀 300mg/m 2 苯达莫司汀 卡铂 卡莫司汀 250
7、mg/m 2 环磷酰胺 1500mg/m 2 阿糖胞苷 200mg/m 2 奥沙利铂 甲氨喋呤 250mg/m 2 阿霉素 60mg/m 2 表阿霉素 90mg/m 2 伊达比星 异环磷酰胺 90%)5-HT3RA DXM NK-1RA 劳拉西泮 H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂 DXM NK-1RA 劳拉西泮 H2受体拮抗 剂或质子泵抑制剂 中度 ( 致呕率 30-90%)5-HT3RA DXM NK-1RA 劳拉西泮 H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂 5-HT3RA DXM NK-1RA 劳拉西泮 H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂 低度 ( 致呕率 10-30%)DXM ;甲氧氯普胺;丙氯拉嗪劳拉西
8、泮 H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂 无常规预防 轻微 ( 致呕率 10% )无常规预防 口服化疗 高度?中度5-HT3RA 劳拉西泮 H2受体拮抗剂或 质子泵抑制剂 无常规预防 低度?轻微无常规预防无常规预防 注:5-HT3RA :5?HT3受体拮抗剂;DXM :地塞米松; NK-1RA :?1 受体拮抗剂; A:H2受体拮抗剂或 质子泵抑制剂选择性用于有胃部疾病的患者; :?1 受体拮抗剂仅选择性用于的中度催吐风险的部分 患者,例如卡铂 300mg/m 2、环磷酰胺 600?1000mg/m 2、阿霉素 50mg/m 2 2. 止吐药的选择 :主要应基于抗肿瘤治疗药物的催吐风险、既往使用止吐药
9、的 经历以及患者本身因素。 3. 对于多药方案,应基于催吐风险最高的药物来选择止吐药。联合应用若干种 止吐药 能够更好地控制恶心和呕吐,特别是采用高度催吐化疗时。 4. 在预防和治疗呕吐的同时,还应该注意避免止吐药物的不良反应 。 5. 良好的生活方式 也能缓解恶心呕吐, 例如少吃多餐, 选择健康有益的食物, 控制食量,不吃冰冷或过热的食物等。 6. 应注意可能导致或者加重肿瘤患者恶心呕吐的其他影响因素 :部分或者完全 性肠梗阻;前庭功能障碍;脑转移;电解质紊乱:高钙血症,高血糖,低钠血症 等;尿毒症;与阿片类药物联合使用;肿瘤或者化疗(如长春新碱),或者其他 因素如糖尿病引起的胃轻瘫;心理因
10、素:焦虑、预期性恶心呕吐等。 证据及推荐等级 等 级描 述 级别 1基于高水平证据,专家组有统一的共识 级别 2A基于低水平证据(包括临床经验),专家组有统一共识 级别 2B基于低水平证据(包括临床经验),专家组无统一共识(但无重大分歧) 级别 3基于任何水平证据但专家组存在较大分歧 六、CINV的预防 1. 高度催吐性化疗方案 所致恶心和呕吐的预防:推荐在化疗前采用三药方案, 包括单剂量 5-HT3 受体拮抗剂、地塞米松和NK ?1 受体拮抗剂。三药方案对于顺 铂所致恶心呕吐的预防推荐为1 级别,对于其他的高催吐方案均为2A级别。 2. 中度催吐性化疗方案 所致恶心和呕吐的预防:推荐第1 天
11、采用 5-HT3受体拮 抗剂联合地塞米松, 第 2 和第 3 天继续使用地塞米松。 对于有较高催吐风险的中 度催吐性化疗方案,推荐在地塞米松和5-HT3 受体拮抗剂的基础上加阿瑞匹坦。 3. 低度催吐性化疗方案 所致恶心和呕吐的预防:建议使用单一止吐药物例如地 塞米松、 5-HT3受体拮抗剂或多巴胺受体拮抗剂(如甲氧氯普胺)预防呕吐。 4. 轻微催吐性化疗方案 所致恶心和呕吐的预防:对于无恶心和呕吐史的患者, 不必在化疗前常规给予止吐药物。 尽管恶心和呕吐在该催吐水平药物治疗中并不 常见, 但如果患者发生呕吐, 后续化疗前仍建议给予高一个级别的止吐治疗方案。 5. 多日化疗所致恶心及呕吐的预防
12、:5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松是预防多 日化疗所致 CINV的标准治疗,通常主张在化疗期间每日使用第一代5-HT3 受体 拮抗剂,地塞米松应连续使用至化疗结束后23 天。对于高度催吐性或延迟性 恶心呕吐高风险的多日化疗方案,可以考虑加入阿瑞匹坦。 七、发生呕吐(预防失败)后的解救性治疗 解救性治疗的基本原则是酌情给予不同类型的止吐药。 1. 重新评估 药物催吐风险、疾病状态、并发症和治疗;注意各种非化疗相关性 催吐原因,如脑转移、电解质紊乱、肠梗阻、肿瘤侵犯至肠道或其他胃肠道异常, 或其他合并症。重新审视上一次无效的止吐方案,考虑更换止吐药物。 2. 针对催吐风险确定给予患者的最佳治疗方案
13、 。如果呕吐患者口服给药难以实 现,可以经直肠或静脉给药; 必要时选择多种药物联合治疗,同时可以选择不同 的方案或不同的途径。 3. 考虑在治疗方案中 加入劳拉西泮或阿普唑仑。 4. 考虑在治疗方案中 加入奥氮平或者采用甲氧氯普胺替代 5-HT3 受体拮抗剂或 者在治疗方案中加入一种多巴胺拮抗剂。 5. 保证足够的液体供应 ,维持水电解质平衡,纠正酸碱失衡。 6. 除 5-HT3 受体拮抗剂外,可选择其他药物辅助治疗 :包括劳拉西泮、屈大麻 酚、大麻隆、氟哌啶醇、奥氮平、东莨菪碱、丙氯拉嗪和异丙嗪等(均为2A推 荐)。 八、预期性恶心和呕吐的治疗 随着化疗次数的增加, 预期性恶心呕吐发生率常有
14、增加的趋势。预期性恶心 呕吐一旦发生, 治疗较为困难, 所以最佳的治疗是预防其发生,预防途径是尽可 能在每周期化疗中控制急性和迟发性恶心呕吐的发生。行为治疗,尤其是渐进式 肌肉放松训练、 系统脱敏疗法和催眠, 可用于治疗预期性恶心和呕吐。苯二氮卓 类可以降低预期性恶心和呕吐的发生,但其有效性随化疗的持续而倾向于下降。 可用药物有阿普唑仑和劳拉西泮等。 九、不良反应和并发症的处理 1. 电解质紊乱持续多日严重的呕吐可导致患者的水电解质平衡紊乱,包括低 钾、低氯和转移性低钠血症等。如果同时禁食禁水,会导致钾、钠、氯的摄入减 少,可进一步加重水电失衡。处理方法:血清钾3.5mmol/L 且出现症状时
15、,可 给予 5葡萄糖液 1.0L 加入 10氯化钾 1020ml,每克氯化钾必须缓慢、均匀 滴注 3040 分钟以上,切不可静脉推注,同时监测血清钾及心电图避免发生高 血钾。同时,注意患者尿量在30ml/h 以上时,方可考虑补钾。低钠血症多由于 低钾血症导致细胞外钠转入细胞内,其总体钠正常, 血清钠降低。 故治疗以纠正 低钾血症为主。 2. 便秘 便秘是 5-HT3受体拮抗剂最常见的不良反应。 止吐药物导致肠分泌及蠕 动功能受损是临床上引起便秘最常见的原因,此外,化疗药物干扰胃肠功能、 大 脑皮层功能受损、意识障碍以及植物神经功能紊乱等都可引起便秘。 处理方法: (1)饮食活动指导 :多饮水、
16、多吃蔬菜、水果及含纤维多的食物。 鼓励患者多活动,促进肠蠕动,预防便秘。(2)按摩 :在患者腹部依结肠走行 方向做环状按摩。做深呼吸,锻炼肌肉,增加排便动力。(3)针灸 :天枢、足 三里、委阳、三阴交等穴位;或艾灸上巨虚、内庭、足三里等穴位。(4)药物 防治:缓泻剂,以润滑肠道,如蜂蜜、香油或液体石蜡油;中药,如麻仁丸、六 味地黄丸和四磨汤等;或使用开塞露、甘油栓以及肥皂条塞肛。(5)用药无效 时,可直接经肛门将直肠内粪块掏出,或用温盐水低压灌肠, 但对颅内压增高者 要慎用。 3. 腹胀 腹胀是应用止吐药物的不良反应之一。处理方法:(1)轻度腹胀 ,不 需特殊处理。明显腹胀,应行保守治疗,禁食
17、、胃肠减压、肛管排气及应用解痉 剂。(2)中医药 :中药保留灌肠、按摩、针刺或艾灸刺激中脘、足三里等穴位。 (3)腹胀严重 导致肠麻痹时间较长,可应用全肠外营养,用生长抑素减少消化 液的丢失,也可进行高压氧治疗置换肠腔内的氮气,减轻症状。 4. 头痛 头痛是 5-HT3受体拮抗剂的常见不良反应。处理方法:(1)对于发作不 频繁、强度也不很剧烈的头痛,可用热敷。(2)按摩:抚摩前额,揉太阳穴; 做干洗脸动作。( 3)针灸:针刺太阳、百会、风府、风池等穴位;或灸法气海、 足三里、三阴交等穴位。(4)药物治疗 :在头痛发作时给予解热镇痛药;重症 者可用麦角胺咖啡因。 5. 锥体外系症状主要见于甲氧氯
18、普胺(灭吐灵),发生率约1。临床上可分 为 4 种类型:( 1)急性肌张力障碍 :尤易发生在儿童和青年女性,多在用药后 48h 内发作:表现为急性阵发性双眼痉挛性偏斜、痉挛性颈斜、下颌偏斜、牙关 紧闭、肢体扭转、角弓反张及舌伸缩障碍等,严重者因喉肌痉挛诱发窒息,危及 生命。 (2)静坐不宁腿综合征 :可发生在用药后即刻,主要累及下肢,表现为 深部肌肉酸痛、不适及关节蚁走感,下地活动或改变体位后症状可缓解。(3) Parkinson 综合征 :用药后数天出现,老年人易发生,表现为震颤、表情呆板、 肌强直、少语和动作迟缓。(4)迟发性运动障碍 :多见于长期服用的老年人。 急救处理:( 1)立即停药
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