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1、 由于热量摄入过多导致的肥胖发病率在逐渐增高,已 经成为代谢综合征的一个重要标志。肥胖不仅威胁着 心、脑血管疾病,而且对肾脏的损害已经日益受到医 学界的关注。患者会出现蛋白尿、甚至发生肾功能衰 竭,严重影响了患者的生活质量乃至缩短寿命。目前 国内外将该病命名为“肥胖相关性肾病”(Obesity- related glomerulopathy,ORG)。 本病早在1923年由Pyeble等首先观察到40%的肥胖患 者可以出现蛋白尿,但直到1974年Weisinger再次证实 并首先命名。而我国是在2002年由南京军区总医院的 陈惠萍首次报道,此后包括北京中日友好医院等单位 陆续有少量病例报道。
2、中国2002年由一肥胖问题工作组提供的数据表明:国 人的肥胖率由1992年的不足3%上升到1998年的50%-60% ,上海糖尿病研究所所长项坤三院士的一项最新研究 表明:上海20岁以上的人群中1/5存在糖调节障碍, 1/3有腹型肥胖,1/10患代谢综合征,其中“大肚子细 腿”为高危人群,同时强调体重指数为23可能更适合 我国国情。虽然本病的确切发病率还不清楚,但随着 肥胖发病率的增加,本病必有增加趋势,应引起临床 医师的高度重视。 发病机制 尚不明确,与代谢有关,但非免疫因素所致。肥 胖本身常伴有代谢性疾病,如血脂异常、高血压、胰 岛素抵抗、糖尿病,1999年WHO将此命名为X综合征, 即目
3、前认为的代谢综合征。其肾脏病变的发病机制可 能与下列因素有关 发病机制(一) 血液动力学改变: 该病的免疫病理特点为无免疫复合物沉积,偶尔 仅为非特异的IgM沉积,说明免疫因素并未参与该 病的发生,故血液动力学的改变可能起了主要的 作用。其中肾脏高灌注起了主要作用,文献报道 ,肥胖者GFR及肾血流量分别比对照组高31%和51% 。肾脏的高灌注、高滤过和肾小球毛细血管内压 升高,引起肾小球硬化。 发病机制(二) 胰岛素抵抗(IR): 临床主要出现游离脂肪酸增加、高胰岛素血症、脂肪代谢 异常、高尿酸血症、皮质激素水平异常。其中高胰岛素血 症是重要原因。胰岛素能直接对抗肾上腺素引起的入球小 动脉收缩
4、,胰岛素抵抗能扩张入球小动脉,引起“三高” 。此外胰岛素还能刺激多种细胞因子,如胰岛素样生长因 子(IGF-1)和IGF-2,增强转化生长因子(TGF-), 胶原I、IV及纤连蛋白mRNA的表达,它们可以加重肾小球的 肥大和硬化;增加肾小管对尿酸的重吸收,导致高尿酸血 症;刺激内皮细胞纤溶酶原活化抑制剂(PAI-1)的产生, 导致血液高凝状态。血生长激素(GH)水平的增高,不仅 可以导致胰岛素的抵抗,还能促进体内蛋白质的合成,所 以患者的低蛋白血症可能并不明显。 发病机制(三) 高脂血症: 可直接导致肾小球硬化。高胰岛素血症刺激肝 脏产生极低密度脂蛋白,临床表现为高脂血症 。 研究表明:排除年
5、龄、性别等因素外,肥胖的 程度与甘油三脂、极低密度脂蛋白、胆固醇水 平呈显著正相关。高脂血症是除高血压、蛋白 尿外的第三个促进肾脏病进展的因素。脂质进 入肾小球后附着内皮细胞并穿透至内皮下,并 与单核巨噬细胞发生作用形成泡沫细胞,在脂 质浸润的过程中受损的内皮细胞和泡沫细胞又 进一步释放一些血管活性物质如血栓素A2( TXA2)、TXB2、肿瘤坏死因子(TNF)、白介 素-1(IL-1)等刺激系膜细胞增生和细胞外基 质增加。 发病机制(四) 睡眠呼吸暂停综合征(SAS): 部分肥胖患者可同时合并SAS,SAS患者可出现低氧血 症和高碳酸血症,缺氧可诱导促红细胞生成素(EPO) 和血管内皮细胞生
6、长因子(VEGF)的产生。前者增加 血红蛋白加重了血液黏滞度,后者可加重肾小球通透 性,导致和加重蛋白尿。 病理表现病理表现 病理表现(一) 光学显微镜检查可将ORG分成两型: 仅表现为肾小球肥大者称为“肥胖相关性肾小球肥大 症”(obesity-associated Glomerulomegaly,OB-GM ); 表现为肾小球肥大及局灶节段性肾小球硬化者称为“ 肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化”(obesity- associated focal and segmental glomerulosclerosis,OB-FSGS)。 2型均无特异性,并认为OB-FSGS是OB-GM的结果。但
7、总的特点是肾小球直径增大(229.8926.18)m, 平均200m(对照组177.18m),可有不同程度的球 性硬化,肾小管也可扩张,与肾小球硬化相平行的肾 间质纤维化和肾小管萎缩。虽病理改变相差悬殊,但 临床表现却无明显差别。 病理表现(二) 免疫荧光检查OB-GM常呈阴性,而OB-FSGS与特发性 FSGS相似,在病变肾小球的受累节段上可见lgM和C3沉 积。 病理表现(三) 电镜:局限性足突融合,脏层上皮细胞胞浆内可见较 多的脂质和蛋白吸收滴,66.7%的患者基膜增厚,三层 结构消失,33.3%节段性系膜插入。 临床表现临床表现 临床表现(一) 肥胖 体重指数(body mass in
8、dex,BMI)28Kg/m2,但 不绝对,此数是否适合我国? 临床表现(二) 肾小球性蛋白尿,早期为微量蛋白尿(OB-GM期) ,以后蛋白量逐渐增多,多为中等蛋白尿(即表 现为慢性肾炎),24小时尿蛋白在1.072.4g之间 ,少数可有大量蛋白尿,但出现低蛋白血症符合 肾病综合征者仅占1/4,严重的浮肿也少见。有人 认为蛋白尿的量和进展的速度相对原发性FSGS者 轻,低白蛋白血症也相对轻或不出现 临床表现(三) 尿常规改变 主要为蛋白尿,33.3%可伴有镜下血尿,肉眼血尿罕 见,近端肾小管受损指标NAG、RBP也可增高,肾活检 也证实这些患者存在较明显的肾小管间质病变。 临床表现(四) 肾功
9、能改变 与非肥胖FSGS相比,本病进展相对缓慢,但也可出 现肾功能衰竭,5年肾存活率77% 临床表现(五) 高血压: 占50%,且发生早。 (140/90mmHg为标准) 临床表现(六) 其他代谢异常 脂代谢异常:高甘油三脂血症多见而高胆固醇 血症相对少见,肥胖相关性脂肪肝肝酶可以升 高。 糖代谢异常:空腹及餐后2小时的血糖、糖化 血红蛋白多正常,可出现糖耐量减低甚至糖尿 病。 内分泌代异常:高胰岛素血症、肾素-血管紧 张素-醛固酮系统激活,高生长激素。 高尿酸血症:50%患者升高(420mol/L) ,但多不符合高尿酸血症的诊断,是由于高胰 岛素血症促进肾小管重吸收尿酸增加引起。 临床表现(
10、七) 其他:B超提示肾脏、肝脏、脾脏的体积可以增大,可 有肝功能异常,可能为脂肪肝所致。也可出现血色素 偏高。 诊断诊断 诊断 目前尚无统一标准,主要依据如下: 1.体重指数(BMI)28Kg/m2。 2.代谢异常 3.肾小球性蛋白尿 4.病理提示肾小球肥大,伴或不伴局灶、节段性肾小球 硬化 治疗治疗 治疗(一) 减肥:肥胖是本病之源,故减肥是治疗的重中之重。 如低热量饮食、加强运动、减肥药物、减肥手术等综 合措施。其本身不仅可以使尿蛋白减少,延缓肾功能 进展,而且还可以减轻许多相应的其他代谢紊乱。 治疗(二) 纠正IR:减肥及运动本身可改善C肽水平,增高患 者的胰岛素敏感性。但这些C肽水平增
11、高的慢性肾 脏病患者是否需要更积极的药物治疗IR目前尚无 定论,鉴于这类药物的副作用少,若无反指征, 可以使用,如二甲双胍、罗格列酮,近来国内外 公认的胰岛素增敏剂噻唑烷二酮(TZD)是逆转IR 状态的较好药物,同时还具有肾脏保护作用。 治疗(三) .减少蛋白尿:ACEI或ARB类药物可以减少尿蛋白 的排泄,但此作用似与体重呈负相关。Pr国外学 者实验研究表明:使用ACEI后使尿蛋白减少的作 用发生在用药的前6个月内。南京军区总院的研究 认为大黄酸具有减少尿蛋白、减轻肾脏损伤、改 善脂代谢紊乱、拮抗TGF-、保护内皮细胞、抑 制PAI-1的过度表达,同时可能还具有逆转IR的作 用。 治疗(四) 其他:控制高血压、高血脂、高血尿酸 预后 部分OB-FSGS病人有可能缓慢进展至终末肾衰竭。文献 记载OB-FSGS病人的5年和10年肾存活率分别为77%和 51%,预后与血肌酐、尿蛋白定量、血压程度相关,与 BMI和肾小球的直径无关。因此,本病的预后并不乐观 。 谢谢
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