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1、多囊卵巢综合征总结多囊卵巢综合征 ( polycystic ovary syndrome,PCOS),1935 年由 Stein和Leventhal 两位学者首先发现并描述,当时称之为 Stein-L eventhal综合征,是一种遗传异质性内分泌疾病,以稀发排卵或无排卵、高雄激素血症、肥胖及胰岛素抵抗为特征。PCOS不仅影响患者生育功能,而且引起代谢失调,如出现腹型肥胖、胰岛素抵抗、血脂失调、高血压等代谢综合征的表现,在育龄妇女中的发生率为 7% 10%,是引起无排卵性不孕的主要原因,临床主要表现为多毛、闭经、肥胖等。PCOS的发病机制目前尚不明确,一些证据表明,PCOS的发病可能受遗传和表
2、观遗传双重调控,而且环境因素也可能在其中发挥一定作用。已有许多报道指出 PCOS的发病可能与表观遗传有关,但对于具体机制却尚无定论。本文对PCOS在代谢、基因和蛋白三个方面的最新研究做一总结。1.代谢方面1.1糖代谢 肥胖的PCOS患者存在更严重的糖代谢异常,青春期以胰岛素抵抗和高胰岛素血症为主要特点,随着年龄增长糖代谢异常的发生率逐渐增加。青春期 PCOS型患者具有更严重的糖代谢紊乱,发生糖耐量减退及2型糖尿病的风险高; FINS、糖负荷后 2 h 血糖及 INS、HOMA-IR 可能是较好的筛查指标。PCOS 不孕症患者普遍存在 IR,肥胖型患者较非肥胖患者更常见、更严重,其中部分 PCO
3、S 患者已发生糖代谢异常。PCOS患者糖代谢紊乱与脂代谢异常明显相关;雄激素异常水平与糖代谢异常无关。1.2脂代谢 PCOS患者早孕期就存胰岛素敏感性下降,胰岛B细胞分泌增加,胰岛素抵抗较正常孕妇增加,其程度随孕期进展而增强,以中期妊娠增加明显。PCOS孕妇妊娠期血脂全面升高,TG升高最为明显。不同 BMI 指数、胰岛素抵抗或雄激素水平 PCOS 患者脂代谢紊乱特点不同,如PCOS 组与对照组比较,TG、TC、LDL-C、HDL -C 水平具有显著性差异,而高雄组与非高雄组比较,TG、LDL-C 显著升高,HDL-C 降低,TC 无明显差异。Yilmaz 等研究发现,PCOS患者中约 70%有
4、血脂代谢障碍,主要表现为高密度脂蛋白降低、高三酰甘油和低密度脂蛋白升高,而肥胖患者血脂异常表现更加明显,并且在肥胖患者体质量指数升高的同时也伴随着三酰甘油的增高。TSH与脂代谢指标有相关性,TSH逸2. 5 mIu/ L的PCOS患者,脂代谢发生了显著的变化。总之,PCOS 患者脂代谢异常与肥胖和胰岛素抵抗有密切关联。1.3激素代谢 多囊卵巢综合征患者大多具有低脂联素表达水平、高瘦素血症等特征,且血清脂联素表达水平与瘦素表达水平、胰岛素抵抗严重程度之间存在着负相关性关系,脂联素和瘦素可作此疾病患者远期出现糖尿病并发症的预测指标之一。磷脂酰肌醇 3 激酶 / 蛋白激酶 B(PI3K/AKT)、丝
5、裂原活化蛋白激酶/胞外信号调节激酶(MAPK/ERK)通路是胰岛素作用的两条主要信号途径,主要完成胰岛素调节代谢、调控细胞生存与凋亡的重要生理学功能。多囊卵巢综合征患者体内两通路状态呈现出其特异性,即胰岛素信号通路缺陷并可表现为明显的胰岛素抵抗。雄激素过多在 PCOS 的发生发展、临床表现和远期并发症中扮演着重要的角色。过多的雄激素是导致PCOS 发生的根本原因之一。雄激素在卵巢中的生理功能及其在PCOS发病中机制有密切关系。多囊卵巢综合征患者血清激素中卵泡刺激素水平较低,血清中多见睾酮、黄体生成激素的改变,尤其以黄体生成激素升高较明显,显示与其体内激素水平有密切关系。1.4小分子代谢 目前关
6、于 PCOS 的代谢参数方面的研究有很多,但关于体液中的小代谢分子的报道却很少。北京国家生物医学分析中心基于代谢组学技术,研究了 PCOS 患者血浆代谢分子变化,筛选相关炎症标记物,发现与正常对照组相比,PCOS 患者氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、谷氨酰胺、精氨酸)、柠檬酸、胆碱 /胆碱磷酸(GPC / PC)水平明显低于正常对照组;乳酸、二甲胺(DMA)、肌酸、和 n -乙酰糖蛋白的水平高于正常对照组。其中,乙酰糖蛋白水平升高表明 PCOS 患者中存在轻度慢性炎症。有学者对不同表型的 PCOS 患者血浆进行代谢组学分析,结果表明,与正常对照组相比,PCOS 患者血浆乳酸、长链脂肪酸、甘
7、油三酯和低密度脂蛋白水平升高,而葡萄糖、磷脂酰胆碱和高密度脂蛋白水平降低。此外,PCOS 患者的排卵功能障碍与丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和鸟氨酸水平升高有关。缬氨酸和亮氨酸水平升高及甘氨酸水平下降可增强胰岛素敏感性,也被认为是产生远期糖尿病风险的潜在生物标记物。2.基因方面2.1影响雄激素生物合成、转运、作用和调节的基因 2.1.1 CYP17CYP17 位于 10q24.3,其编码产物细胞色素P450(CYP)17是卵巢和肾上腺雄激素合成的限速酶,具有 17-羟化酶和 17,20-裂解酶活性。有研究表明,PCOS 患者的 CYP17 的表达量和酶活性均增加。CYP17 转录后丝氨酸残基
8、的磷酸化水平升高,这可能会提高其17,20-裂解酶的活性,从而导致高雄激素血症。2.1.2 CYP11ACYP11A 位于 15q24,其编码产物胆固醇侧链裂解酶(P450scc)催化胆固醇转化为孕烯醇酮,这是固醇类激素合成的第一步。 PCOS 患者卵泡膜细胞高表达P450scc。CYP11A 在翻译起始点-528bp处有一个 (TTTTA)n 五核苷酸重复序列,Gharani 等首先报道其微卫星多态性与PCOS 发病相关,而Gaasenbeek 等通过大样本研究指出Gharani 等的研究不可靠。2.2.3 CYP19YP19 基因位于 15p21.1,其编码产物为芳香化酶,后者催化雄激素转
9、化为雌激素。有研究表明,PCOS 患者的芳香化酶活性很低, 引起的高雄激素水平可能导致卵泡异常发展。单核苷酸多态性(SNP)分析表明,rs2414096 与 PCOS 相关,并且A等位基因与芳香化酶活性正相关。2.2.4性激素结合球蛋白(SHBG)SHBG 是二氢睾酮、睾酮及雌二醇(E2)的转运蛋白,可调节进入靶组织的睾酮和E2的量。 SHBG 编码基因位于 17p12-p13。 高雄激素或 PCOS 患者 SHBG 水平低,导致可作用于组织的游离雄激素水平升高。2.2.5雄激素受体(AR)AR 是配体激活的转录因子超家族的成员,其包含3 个功能结构域,即反式激活结构域,DNA结合结构域和配体
10、结合结构域。AR编码基因位于Xq11-12, 所有的雄激素都通过 AR 来转导信号。2.2.6促性腺激素及相关基因促性腺激素包括黄体生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH),LH 和 FSH共同调节固醇类激素的合成以及卵泡的发育。 虽然促性腺激素呈脉冲式分泌,并且受月经周期的影响,因此作为PCOS 诊断标准并不准确, 但促性腺激素与PCOS 关系的研究一直在进行。2.2与 IR 和相关异常有关的基因 IR 和相关代谢异常在PCOS 患者家族中具有聚集性, 提示与胰岛素相关的基因可能是PCOS 的候选基因。2.2.1胰岛素(INS)基因和胰岛素受体(INSR)基因INS 基因位于酪氨酸羟化酶基因和
11、 IGF-基因之间,具体定位于 11p15.5。 INS 基因 5 端调节区域具有VNTR 多态性,该多态性能导致部分 PCOS 患者出现高胰岛素血症或IR。2.2.2胰岛素受体底物(IRS)基因胰岛素与其受体结合后, 后者发生自身磷酸化, 然后 IRS 发生磷酸化, 与下游效应物如 3 羧基磷脂酰肌醇激酶(PI3K)结合并使之激活,从而使胰岛素的作用得以实现。2.2.3过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)基因PPAR 属于核内受体,包括-,- 和-3 种类型,其中PCOS 中研究最多的是 PPAR-。PPAR-基因位于3p25,PPAR- 是脂肪细胞分化、胞内胰岛素信号转导的调节因子。3.
12、蛋白方面3.1 水通道蛋白3.1.1 水通道蛋白与卵巢目前关于 AQP 在卵巢上表达的研究主要集中在卵巢肿瘤方面。AQP1 在多种肿瘤血管内皮细胞高表达, 提示其可能参与肿瘤血管的生成过程。3.1.2 AQP 与脂肪代谢目前的研究认为胰岛素抵抗(IR)是 PCOS 的重要病理生理特征, 是 PCOS 重要的发病基础。在正常情况下, 胰岛素抑制AQP7基因的表达。然而在 IR 状态, 脂肪组织中 AQP7生成持续增加。因而肝脏葡萄糖生成异常增加, 从而打乱葡萄糖平衡。3.2 C反应蛋白(CRP)PCOS患者体内存在慢性亚临床炎症反应;其水平与PCOS患者胰岛素抵抗程度密切相关。体质量正常的多囊卵
13、巢综合征患者其血清睾酮增高并不增加高敏C反应蛋白水平。3.3 PTEN蛋白子宫内膜中PTEN蛋白表达水平的下降或缺失与PCOS患者子宫内膜病变有关,且与胰岛素抵抗相关。3.4 胰岛素受体蛋白PCOS 患者子宫内膜的异常增生可能与胰岛素受体增加及其与超生理剂量的胰岛素相结合有关; 子宫内膜的转化机制可能与胰岛素受体的表达有关。3.5 一些蛋白因子已经证实与 PCOS 相关的蛋白因子有IG-FBP、EGF、VEGF、TNF、ICAM-1、IL-1、Acrp30、TIMP-2、E-selectin、L-selectin等。4.总结 综上所述,PCOS 是多种因素参与的妇科内分泌代谢紊乱疾病,不仅引起 高雄激素血症、胰岛素抵抗、高胰岛素血症 和女性无排卵性不育等多种内分泌异常,还可合并肥胖、脂代谢异常、糖尿病等远期代谢紊乱综合征的相关临床表现。因此,全面深入地了解 PCOS 的内分泌代谢紊乱特征,及早干预并进行针对性综合性的治疗,有效降低 PCOS 远期并发症的发生,对于保障 PCOS患者的身心健康,提高患者的生活质量均有着重要的临床意义。
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