广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断抗菌治疗及医院感染控制中国专家共识.pdf
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1、中国感染与化疗杂志2017年 1 月 20 日第 17 卷第 1 期 Chin J Infect Chemother, January. 2017, Vol. 17, No. 1 82 译文 基金项目 :国家自然科学基金( 81120108024,81473250)。 译者单位 :复旦大学附属华山医院抗生素研究所,上海 200040。 译者简介 :王明贵( 1964),男,博士,主任医师,教授,主 要从事感染性疾病诊治及细菌耐药机制研究。 通信作者 :王明贵, E-mail: 。 广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院 感染控制 : 中国专家共识 王明贵 译 摘要 : 广泛耐药革兰阴
2、性杆菌(XDR-GNB ) ,是指除 12 类抗菌药物(主要指多黏菌素和替加环素)外,几乎对所有类 别抗菌药物均不敏感的革兰阴性杆菌。XDR-GNB 常见于肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞 菌等。近年来,中国XDR-GNB 的发生率呈不断上升趋势,由于缺乏有效的治疗药物,XDR-GNB 感染成为公共卫生安全 的一大威胁。我国有关感染的临床、微生物学及临床药理学专家们就XDR-GNB 感染的实验室诊断、临床诊疗和医院感染 控制等问题深入讨论,形成此共识。其中细菌药敏试验的抗菌药物品种及结果判定标准遵循美国临床和实验室标准化协会 (CLSI) 、欧洲抗菌药物敏感性试验委员会
3、(EUCAST )或美国食品与药物监督管理局(FDA )的指南。研究提示长疗程使 用广谱抗菌药物是引发XDR-GNB 感染最重要的危险因素。根据现有的临床研究和实验室数据,共识提供治疗各种XDR- GNB 感染的联合用药推荐方案,其中常用的抗菌药物有替加环素、多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类和磷霉素等。同时 建议实行严格的感染控制措施,包括手卫生、接触隔离、主动筛查、环境消毒、去定植和抗菌药物应用管理等遏制XDR- GNB 感染的传播。 关键词 : 广泛耐药 ; 肠杆菌科细菌; 鲍曼不动杆菌; 铜绿假单胞菌; 嗜麦芽窄食单胞菌; 抗菌治疗 中图分类号:R378 ;R515 文献标识码:C 文章
4、编号 :1009-7708 ( 2017 ) 01-0082-11 DOI: 10.16718/j.1009-7708.2017.01.015 Laboratory diagnosis, clinical management and infection control of the infections caused by extensively drug-resistant Gram-negative bacilli: a Chinese consensus statement Chinese XDR Consensus Working Group, X.Guan, L.He, B.Hu,
5、 J.Hu, X.Huang, G.Lai, Y.Li, Y.Liu, Y.Ni, H.Qiu, Z.Shao, Y.Shi, M.Wang, R.Wang, D.Wu, C.Xie, Y.Xu, F .Yang, K.Yu, Y.Yu, J.Zhang and C.Zhuo 编者按 :为帮助临床医师诊断与治疗广泛耐药革兰阴性杆菌(XDR-GNB )感染,制定合理的给药 方案,我国22位临床、临床微生物学与临床药理学多学科专家共同编写了XDR-GNB 感染抗菌治疗专家共 识,发表在Clinical Microbiology and Infection (CMI), 2016, 22(Suppl
6、 1): s15-s25。现将此共识翻译为中文, 以方便国内读者阅读、理解。XDR -GNB 感染是近年来出现的感染病临床问题,尽管参阅了大量近年来有 关 XDR -GNB 感染诊治的国内外临床与实验研究文献,但可用于这类感染的抗菌药物少,治疗方案往往缺 乏大系列前瞻性临床数据的支持,在临床应用中应该根据感染患者的临床情况加以灵活运用。 细菌耐药性已成为影响人类健康的主要威胁 之 一 1 。 广 泛 耐 药( extensively drug resistant , XDR )是指除对1、2 类抗菌药物敏感外,细菌 对几乎所有类别抗菌药物不敏感的现象。XDR 常 发生于革兰阴性杆菌(XDR 革
7、兰阴性菌以下简称 为 XDR-GNB ) ,常见菌种有:肠杆菌科细菌、鲍 曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌。 中国感染与化疗杂志2017年 1 月 20日第 17 卷第 1 期 Chin J Infect Chemother, January. 2017 , Vol. 17, No. 1 83 用于 XDR 细菌感染的有效治疗药物很少,且缺乏 大系列的临床对照研究资料。抗菌药物单药治疗 (包括多黏菌素类及替加环素)的疗效往往并不满 意,多需要联合用药。由于XDR 细菌感染多发生 于有严重基础疾病、免疫缺陷和/ 或长期反复使 用广谱抗菌药物的患者,导致预后差,成为当前 细菌感染领域极
8、为棘手的问题。本共识经国内有 关感染病诊治的临床、微生物学及临床药理学专 家们的多次深入讨论、修改而形成,期望有助于 XDR 细菌感染的临床诊治。 需要注意的是,临床标本特别是痰标本中分 离到 XDR-GNB 者, 应首先区分其为感染抑或定植, 本共识仅适用于XDR-GNB 感染患者,定植者无 使用抗菌药物指证。 1 多重耐药 (MDR ) 、XDR 、全耐药 (PDR )的 定义 2012 年由欧洲与美国疾病预防控制中心(CDC) 共同发起,欧美多国专家参与制定了一个MDR 、 XDR 及 PDR 定义的共识 2 ,目前国内外多参照此 共识对不同程度细菌耐药进行定义。耐药是指获 得性耐药,不
9、包括天然耐药(如铜绿假单胞菌及 嗜麦芽窄食单胞菌对头孢噻肟为天然耐药)。 MDR :对在抗菌谱范围内的3 类或 3 类以上 抗菌药物不敏感(包括耐药和中介)。在推荐进行 药敏测定的每类抗菌药物中,至少 1 个品种不敏感, 即认为此类抗菌药物耐药。 XDR :除 12 类抗菌药物(主要指多黏菌素 类和替加环素)外,几乎对所有类别抗菌药物不 敏感(抗菌药物类别耐药的确定同MDR ) 。 PDR :对目前临床应用的所有类别抗菌药物 中的所有品种均不敏感。 由于不同时期、不同国家使用的抗菌药物品 种不同, PDR、XDR 的概念是动态变化的,例如 原先对所有抗菌药物耐药的PDR 鲍曼不动杆菌, 如果对
10、近年新上市的替加环素敏感,则应重新定 义为 XDR 。 2 耐药菌的表型测定 临床微生物实验室采用多种实验方法包括纸 片扩散法、琼脂稀释法、微量肉汤稀释法或各种 商品化检测系统,对临床分离菌进行药物敏感性 检测。不同细菌需要测定药敏的抗菌药物品种不 同,各类细菌药敏测试的抗菌药物品种选择及药 敏结果判定折点通常参照美国临床和实验室标准 化协会( CLSI ) 3 指南,某些CLSI 无折点的抗菌 药物,也可参照欧洲抗菌药物敏感性试验委员会 (EUCAST ) 4 或美国食品与药品监督管理局(FDA ) 的指南。各类常见革兰阴性菌推荐检测的抗菌药 物种类见表1。 表 1 推荐革兰阴性菌药敏试验的
11、抗菌药物种类 抗菌药物种类 a 抗菌药物品种肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌 青霉素类氨苄西林+- 内酰胺酶抑制剂合剂阿莫西林 -克拉维酸+- 氨苄西林 -舒巴坦+-+- 头孢哌酮 -舒巴坦或 替卡西林 -克拉维酸 + 哌拉西林 -他唑巴坦+- 第三和第四代头孢菌素头孢噻肟或头孢曲松+-+- 头孢他啶+ 头孢吡肟+- 单环酰胺类氨曲南+- 头霉素类 头孢西丁或头孢美唑+- 碳青霉烯类厄他培南+- 亚胺培南+- 美罗培南+- 氨基糖苷类庆大霉素+- 阿米卡星+- 氟喹诺酮类环丙沙星+- 左氧氟沙星+ 中国感染与化疗杂志2017年 1 月 20 日第 17 卷第 1 期 Ch
12、in J Infect Chemother, January. 2017, Vol. 17, No. 1 84 根据获得的药敏结果,分析不敏感(耐药及 中介)抗菌药物的种类,判定菌株是否为MDR 、 XDR 或 PDR。对于XDR 菌株,尽可能测定抗菌 药物对细菌的MIC 值或纸片法测量抑菌圈直径, 以作为联合抗菌药物选择及剂量确定的依据。 细菌的某些特殊耐药机制对于判定是否为 XDR 菌株有一定的预测作用,例如产碳青霉烯酶 是碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(CRE)的主要 耐药机制,通过碳青霉烯酶的检测可确定细菌是 否为 CRE。碳青霉烯酶的检测方法分为表型检测 及分子生物学检测,表型检测主要包
13、括改良Hodge 试验、抑制剂法、双纸片协同法等,表型检测具 有操作简单、经济实用等优点,易于在常规实验 室开展,但不能快速报告结果,不能提供酶的具 体型别 ;基于 PCR 及其测序是目前公认的检测碳 青霉烯酶基因的“金标准”;此外,利用商品化微 阵列芯片或基质辅助激光解析电离飞行时间质谱 (MALDI-TOF )也可检测碳青霉烯酶。 3 XDR-GNB的耐药机制 肠杆菌科细菌XDR 表型主要由产碳青霉烯 酶引起 5-7 ,某些菌株可同时产超广谱 内酰胺酶 (ESBL ) 6 和 / 或 AmpC 酶,及存在外排泵过度表 达 7 或膜孔蛋白突变 8 而导致耐药。我国肠杆菌 科细菌所产碳青霉烯酶
14、的常见类型为 内酰胺酶 中 A 类 KPC 酶( KPC-2) , 金 属 酶 IMP 、VIM 及 NDM-1 少见。 鲍曼不动杆菌耐药机制复杂,通常同时具有 多种耐药机制,包括产生多种 内酰胺酶、细胞膜 通透性降低和外排泵表达增高 9。XDR 菌株多产 生碳青霉烯酶,我国鲍曼不动杆菌临床菌株产生的 碳青霉烯酶主要包括OXA 类酶(如OXA-23 ) 、金 属 酶( IMP 、VIM 和 NDM ) 和 A 类 酶( KPC 和 GES) 10, 也可同时存在外排泵 ( AdeABC )高表达。 XDR 铜绿假单胞菌通常由多种耐药机制共同 作用所致 11-12,包括产生多种 内酰胺酶(尤其
15、是碳青霉烯酶) 、外排泵高表达、靶位改变和外膜 蛋白改变,生物膜的形成对抗菌药物的体内敏感 性也有重要影响。我国铜绿假单胞菌对碳青霉烯 类的耐药机制主要是膜孔蛋白(OprD2)缺失,加 上外排泵(Mex-Opr )高表达及产生金属酶(如 IMP ,VIM ,NDM )等。 嗜麦芽窄食单胞菌对多类抗菌药物如碳青霉 烯类药物天然耐药,存在多种染色体、质粒、转 座子、整合子介导的获得性耐药机制,包括多种 内酰胺酶的产生、多重耐药外排泵、外膜通透性 降低、与喹诺酮类相关的SmQnr 决定簇、 DNA 旋 转酶基因突变等 13-14。 4 XDR-GNB的流行病学特点 4.1XDR XDR检出率高 CH
16、INET 数据显示,我国20082014 年 XDR 鲍曼不动杆菌的检出率为15%21%,XDR 铜绿 假单胞菌为1.5%2.1% 15,鲍曼不动杆菌对亚 胺培南的耐药率由2005 年的 31% 上升至2014 年 62% 16。 4.2XDR XDR检出率上升迅速 XDR 肠杆菌科细菌主要发生于肺炎克雷伯菌。 CHINET 数据显示,我国XDR 肺炎克雷伯菌的检 出率由2008 年的 0.3% 上升至2014 年的 3.2% 15。 监测网的数据通常统计CRE 的检出率,我国肺 炎克雷伯菌中CRE(对美罗培南耐药)检出率由 2005 年 的 2.9% 上 升 至 2014 年 的 13.4%
17、 16 。CRE 不仅检出率上升迅速,而且所致感染的病死率高, 故美国 CDC 细菌耐药威胁报告中将其列为最高级 别“紧急威胁” 1。 抗菌药物种类 a 抗菌药物品种肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌 磺胺类 甲氧苄啶 -磺胺甲唑 +-+ 氯霉素类氯霉素+-+ 多黏菌素类多黏菌素 E(黏菌素)或多黏菌素B+- 四环素类多西环素+-+- 米诺环素+-+ 甘酰氨环素类替加环素+-+ 其他磷霉素+- a 青霉素类、 内酰胺酶抑制剂合剂、第三和第四代头孢菌素、单环酰胺类、头霉素类、碳青霉烯类分别作为一类抗菌药物。+:代表推 荐检测该抗菌药物敏感性;- :代表该药物对此菌种没有抗菌活性
18、,不推荐进行检测。 表 1(续) 中国感染与化疗杂志2017年 1 月 20日第 17 卷第 1 期 Chin J Infect Chemother, January. 2017 , Vol. 17, No. 1 85 4.3XDR XDR检出率存在地区差异 欧洲抗菌药物耐药监测网(EARS-Net )2012 年数据显示,革兰阴性菌对碳青霉烯类耐药率在 欧洲不同国家中有显著差异,肺炎克雷伯菌0( 7 个欧洲国家) 60.5%(希腊), 鲍曼不动杆菌0 (挪 威) 87.8%(意大利) ,铜绿假单胞菌3.2%(马 尔他) 51.2%(罗马尼亚) 17。 血 培 养 分 离 菌 中 XDR 鲍
19、 曼 不 动 杆 菌 的 检 出率我国华南地区为5.8%,西南及西北地区为 20.4%20.6% ; 碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的 检出率东北地区为1%,而华东地区为9.2% 18 。 4.4XDR XDR检出率存在病区差异 XDR-GNB在部分医院中有相对集中的趋势, XDR 肺炎克雷伯菌主要分布于ICU 、烧伤科病房 或神经外科病房; XDR 鲍曼不动杆菌主要分布于 ICU 或烧伤科病房 19 。 提示 XDR-GNB 在某些病区, 尤其是ICU 、烧伤科、神经外科和老年病房等可 能存在耐药克隆的传播,应引起高度重视。 5 XDR-GNB感染的危险因素及临床特征 临床分离到XDR-GNB
20、时,首先应区分感染 与定植,只有感染患者才需要使用抗菌药物治疗。 区分感染与定植往往是困难的,主要从下述几方 面鉴别 : 送检标本的种类及临床标本是否合格(临 床微生物室应通过痰涂片确定痰标本的质量),进 行定量或半定量培养时菌落数是否达到要求,是 否多次培养到同一种细菌及相同耐药表型,患者 是否有感染的临床表现,是否有XDR-GNB细菌 感染的危险因素等 20。在 XDR-GNB 中,鲍曼不 动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌定植 的概率较高,特别是痰标本分离到上述细菌时定 植的可能性更大。肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌 的致病性较强,定植概率相对较低,临床标本分 离到 XDR 肠杆菌科细菌
21、时应引起重视。 5.1XDR XDR肠杆菌科细菌感染 最常见的 XDR 肠杆菌科细菌为肺炎克雷伯菌, 其次为大肠埃希菌等。常见感染部位为肺部、 尿路、 腹腔、血流及皮肤软组织等。出现XDR 肠杆菌科 细菌感染的危险因素包括:严重原发病、老年人、 近期广谱抗菌药物(特别是氟喹诺酮类和碳青霉 烯类)的使用、入住ICU 、血液肿瘤等疾患、实 质脏器或造血干细胞移植、外科大手术及留置导 管及引流管等 21-23。 XDR 肠杆菌科细菌可寄殖于 肠道长达数月,导致耐药菌在医院内传播,部分 可导致临床感染 22。 5.2XDR XDR不动杆菌属感染 XDR 不动杆菌属感染主要发生在ICU 使用 机械通气的
22、患者,不动杆菌属为医院获得性肺炎 (HAP)最常见分离菌,对碳青霉烯类耐药率高 24。 痰培养检出不动杆菌属细菌需鉴别系感染或定植。 鲍曼不动杆菌血流感染常继发于肺部感染、腹腔感 染及留置导管感染等。血培养有鲍曼不动杆菌生长 时应及时寻找原发感染灶及可能的迁徙病灶。鲍曼 不动杆菌引起的皮肤软组织感染多发生于有糖尿病 等基础疾病、手术或外伤等患者,外伤并有水接触 史者多见。 XDR 鲍曼不动杆菌中枢神经系统感染, 除来源于手术等侵袭性操作外,呼吸道尤其是呼吸 机的使用是重要传播途径 25。XDR 鲍曼不动杆菌 感染的危险因素包括全身麻醉、入住ICU、以往住 院史及前期多种抗菌药物的使用史 25。
23、 5.3XDR XDR铜绿假单胞菌感染 铜绿假单胞菌常引起肺部感染、血流感染、 皮肤软组织感染、腹腔感染和尿路感染等。XDR 铜绿假单胞菌感染的易感因素包括慢性阻塞性肺 疾病( COPD) 、支气管扩张、住院时间长、使用 机械通气、病情危重(APACHE 评分 16 分) 、 不合理的抗菌药物单药使用等 26-27 。氟喹诺酮类 药物的使用是产生XDR 铜绿假单胞菌感染的独立 危险因素 27。 5.4XDR XDR嗜麦芽窄食单胞菌感染 嗜麦芽窄食单胞菌常引起肺部感染、腹腔感 染、尿路感染等, 感染危险因素包括严重基础疾病、 长期入住ICU 、辅助机械通气时间7 d、气管切 开以及使用广谱抗菌药
24、物(如碳青霉烯类、广谱 头孢菌素和氟喹诺酮类)等,在抗菌药物使用过 程中可筛选出嗜麦芽窄食单胞菌XDR 或 PDR 菌 株 28-29。氟喹诺酮类、哌拉西林 -他唑巴坦、碳青 霉烯类等抗菌药物的使用可增加细菌对氟喹诺酮 类和甲氧苄啶-磺胺甲唑等药物的耐药性 29。嗜 麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类天然耐药,使用该 类药物治疗会促进细菌生长、加重感染 30 。 6 XDR-GNB感染的抗菌治疗 6.1XDR-GNB XDR-GNB感染的抗菌治疗原则 临床标本中分离到XDR-GNB ,特别是痰标 本中培养出XDR 鲍曼不动杆菌或嗜麦芽窄食单胞 菌时,首先应结合临床表现区分是感染还是定植, 或为混合感染
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