-1河南省医学科技攻关计划项目申请书2007.pdf
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1、编号项 目 分 类重大攻关项目 普通攻关项目 软科学项目 河 南 省 医 学 科 技 攻 关 计 划 项 目 申 请 书 项 目 名 称VEGF(血管内皮生长因子)在糖尿病牙周炎患 者牙龈组织中的表 达 研 究 领 域基础临床 预防 药学 其它 所属学科名称口腔医学研究起止时间 2008.7 月-2011.7 月 承担单位(公章) 课题负责人 河 南 省 卫 生 厅 河南省医学科学院 二 O O 年月 说明 1、 本申请书各项内容必须实事求是,逐项认真填写。表达要明确、严谨、详细、具体,内容请务必打印,必要时另附详 细技术材料。凡填写内容不符合要求、手续不完备、字迹潦草者,不予受理和评审。 2
2、、 申请者和协作者所在单位及其所属学术委员会必须认真评审,对项目的价值和可行性等提出具体意见,共同签章后方 可上报。 3、 “创新项目”填写“研究领域” , “引进项目”填写“技术类别” 。 4、 所有栏目如页面不够,均可自行加页。 中华人民共和国国家标准 学科分类与代码 Classification and code of disciplines (GB/T 13745-92) 代码学科名称代码学科名称代码学科名称 0 310 11 医学生物化学320 2440 内分泌学330 14 毒理学 310 14 人体解剖学320 2445 风湿病学与自体免疫病学330 21 流行病学 310 17
3、 医学细胞生物学320 2450 变态反应学330 24 传染病学 310 21 人体生理学320 2499 内科学其他学科330 31 环境医学 310 24 人体组织胚胎学320 27 外科学330 34 职业病学 310 27 医学遗传学320 2710 普通外科学330 37 地方病学 310 31 放射医学320 2715 显微外科学330 . 41 社会医学 310 34 人体免疫学320 2720 神经外科学330 47 食品卫生学 310 37 医学寄生虫学320 2725 颅脑外科学330 51 儿少卫生学 310 41 医学微生物学320 2730 胸外科学330 54 妇
4、幼卫生学 310 44 病理学320 2735 心血管外科学330 57 环境卫生学 310 47 药理学320 2740 泌尿外科学330 61 劳动卫生学 310 51 医学实验动物学320 2745 骨外科学330 64 放射卫生学 310 54 医学心理学320 2750 烧伤外科学330 67 卫生工程学 310 57 医学统计学320 2755 整形外科学330 71 卫生经济学 310 61 生物医学工程学320 2760 器官移植外科学330 81 卫生管理学 310 99 基础医学其他学科320 2765 实验外科学340 20 特种医学 320 临床医学320 2799 外
5、科学其他学科350 药学 320 11 临床诊断学320 31 妇产科学350 10 药物化学 320 1140 医学影像学320 34 儿科学350 20 生物药物学 320 14 保健医学320 37 眼科学350 35 药剂学 320 1420 运动医学320 41 耳鼻咽喉科学350 40 药效学 320 1430 老年医学320 44 口腔医学520 60 计算机应用 320 17 理疗学320 47 皮肤病学840 7170 计划生育学 320 21 麻醉学320 51 性医学870 图书馆、情报与文献学 320 24 内科学320 54 神经病学880 教育学 320 2410
6、心血管病学320 57 精神病学910 4030 卫生统计学 320 2415 呼吸病学320 64 核医学 320 2420 结核病学320 67 肿瘤学 320 2425 胃肠病学320 71 护理学 320 2430 血液病学330 预防医学与卫生学 简表 编号: 项目名称 学科代码 320-44 研究领域基 础医学预 防医学临 床医学药 学其 他 技术类别国 外技术省 外技术自 有技术成 果专 利 关 键 词 起止时间申请资助金额 申 请 人 情 况 姓名性 别出生年月学 历学 位职称职务 学术兼职 联系地址邮编 联系电话办宅手机 留学情况国月从事专业E-mail 近 3年作为第 一负
7、责人承 担科研课题 国家级()项省部级()项厅级局()项 其他类()项获资助总 额()万元 近3年参加 科研课题 国家级()项省部级()项厅级局()项 其他类()项获资助总 额()万元 近3年获得 科技成果奖 国家级()项省部级()项厅级局()项 其他类()项获奖励总 额()万元 所 在 单 位 名称属 性独 立科研机构 大 专院校 医 疗机构 通讯地址邮编 联 系 人电话传真 主 要 研 究 内 容 和 意 义 250 字 以 内 研究人员 课题负责人情况 姓名性别年龄民族学历专业与职称职务分工 参加人员情况 研究内容和意义(包括学术思想、立论依据、攻关目标和具体内容;理论意义和应 用价值分
8、析) 学术思想: 牙周炎 是一种常见的 造成牙周组 织破坏的慢性感染性疾病, 越来越多的实验证实, 细胞因子在牙周组 织的破坏机制中起到重要的免疫调节作用和直接介导作用, 正确判断和 预测牙周病的发展 变化, 无疑给牙 周病的治疗和预防提供了有力支持, 而细胞因子作为牙周的生化标记物之 一, 是最有前 景的辅助诊断物质。 细胞因 子是由体内多 种细胞产生 的一大类糖蛋白。正常情况下,细胞因子之间相互制约、相互影响, 以网络形式发挥着生物学效应。当机体受到异常刺激时, 某些细胞因子便 会异常增多, 打破细胞因子正常 的网络系统,从而引起全身或局部组织的病理反应。 血管内 皮生长因子是 Ferra
9、ra 等于 1989 年体外培养牛垂体星状 细胞时分离出的一种糖蛋白, 是内皮 细胞特异性最强的丝裂原, 具有特异性促进血管 增殖的作用。 又因为它能改变血管通透性,促使血浆蛋白的 渗出, 形成富含 纤维素并有利于新血管形成的细胞外基质, 故也称为血管渗透因子。 VEGF 可在很多正常成 人和动物组织中表达,但一般表达水平较低1,2 牙周病 是口腔最常见 的疾病,是人类缺牙 的主要原因之一。 糖尿病是一种复杂的代谢紊乱综合症, 是牙 周病的主要危险因素之一。 牙周病这一口腔多发病对于糖尿病等全身性 疾病的影响和危害正逐渐被人们所 了解和重视,一旦人们能够研究出牙周病与糖尿病之间的相关性及其相关
10、程度,将会对糖尿病的预防和治 疗产生积极作用。 牙周病 形成的始动因素牙 菌斑中 含有大量细菌, 有诱导血小板凝集、 促进血栓形成的作用; 而糖 尿病患者有特异性的微血管病变,这种病变也存在于牙周组织的微循环中,血糖升高, 影响了正常的血流, 使血小板黏附聚集加强, 抗凝因子减少,红细胞脆性增加, 造成组织缺氧,血管内皮损害,有利于细菌及毒素 的侵袭和感染的发生3.4.5 。 说明牙 周病与糖尿病 发病机制方 面有相互促进的关系。 而VEGF可增加微血管的通透 性和特异性的与血 管内皮细胞受体结合,促进血管内皮细胞的分裂和增殖,进而导致新 生血管的形成, 被公认在 血管生成中作 为一个中心调节
11、者,是最有力的血管生成因子。 立论依据: VEGF 的生物学特性主要表 现在:增加微血管的通透性和特异性的与血管内 皮细胞受体结合 , 促进血管 内皮细胞的分裂 和增殖, 进而导致新生血管的形成。被公认在血管生成中作 为一个中心 调节者 , 是最有力 的血管生成因子。 VVEGF 具有维持原有血管密度及维持血管运送营养物质所必需的通 透性的作用, 在很多正常成人和 动物的组织中表达, 但一般水平较低。牙龈上皮棘层及角化层细胞有V EGF 的低量表达, 而炎症牙龈除了 上皮细胞外, 还在血管内皮细胞中发现V EGF 的表达。O yama 等 6 在龈沟液及唾液检测到V EGF, 也从 侧面证实上
12、皮细胞分泌V EGF 。提示正常生理代谢情况下上皮角质细胞低水平分泌的V EGF 既可维 持生理 条件所需的血管密度和血管通透性, 而炎症状态下不仅上皮细胞分泌V EGF 增加, 而且血管内皮细胞可 能通过自分泌途径分泌V EGF 使炎症组织的血管密度和血管通透性 增加。 随着人民生 活水平的不 断提高和人类平均寿命的延 长, 糖尿病已成为多发病 和常见病,牙周病是口 腔 最常见的疾病 ,是人类缺牙的主要原因之一。糖尿病的发生与发展可加重牙周炎症并影响其治疗效果, 反 之,严重的牙周炎症对糖尿病也有相似的影响7 。牙周病已被认为是糖尿病的重要并发症之一。 8 糖尿病合并牙周病时 1.牙周血管
13、改变 牙周组织血管 的改变包括微血管形态、微血管流态和血管周围形态三个 方面。糖尿 病的血糖升高影响 正常的血流, 使血小板粘附、聚集加强 , 抗凝因子减少 , 红细胞脆性增加 , 造成组织缺氧 , 血管内皮损 伤, 有利于细菌及其毒素的侵袭和感染的发生。 临床电子显微镜对牙周微血管超微结构观察和动物试验证 明, 糖尿病所致的高血糖使细胞外液容易扩张, 形成一种高滤过状态 , 引起牙周组织及外周细胞毛细血 管的持续性扩张 ,造成毛细血管壁通透性改变 , 并由此造成血浆 蛋白在毛细 血管壁沉积、进行 性血管壁增 殖、玻璃样变以 及血栓形成 和血管腔闭合, 最终导致牙周组织的病 理性变化。 。静脉
14、压增高可 使基底膜增 厚, 微血管的改变导致组织局部供血减少 , 降低组织营养 , 可能降低牙周组织对损伤的恢复能力 , 是糖 尿病患者易患牙周病的重要原因9, 10 。 2.病理变化 光电镜研究结果表明 , 糖尿病患者特异性的微血管病变同样存在于牙周组织的微血管系统中, 这些 改变包括毛细血管基底膜增厚, 增厚的基底膜 PA S 阳性, PA S 阳性物质围绕 基底膜 增厚是糖尿病 代谢异常在 小血管壁的表现。 3.发病机理 糖尿病 患者由于血糖 升高, 可以引起微循环障碍, 影响正常的血流, 使血小板粘附、 聚集加强, 抗凝 血因子减少, 红细胞脆性增加 , 造成组织缺氧 , 血管内皮损害
15、 , 有利于细菌及其毒素的侵袭和感染的发 生。 VEGF 的生物学效应及影响因素 生物 学效应 增加血管 通透性: VEGF 可强烈增加血管通透性,主要作用于 毛细血管微静脉和 小静脉,引起血浆蛋 白的外渗。 促进 内皮细胞增殖 和新生血管 形成:VEGF 是一种内皮细胞的特异性促有丝分裂原, 在体内, 它可诱 导血管生成,新生血管的数量与 VEGF 的表达密切相关; 在体外, 它可促进内皮细胞增殖。VEGF 可导致新生 血管形成, 改变 细胞外基质:VEGF 可诱导内皮细胞基因表达方式,促进纤维蛋白酶和间质胶原 酶的表达,也可 导致一些细胞外基质,使其更有利于新生血管的生长。 上调 细胞间粘
16、附分 子-1(ICAM-1) 的基因表达:VEGF 可增加血管ICAM-1 的 mRNA 和蛋白质水平,这 可能促成白细胞淤滞,从而形成小栓子,使白细胞激活,释放多种活性物质,破坏 血管壁,激活血小板, 引起血流缓慢和血栓形成,导致局部缺血加重和最终的新生血管形成。 VEGF 及其受体基因表达的调节因素 1.在高糖条件下 VEGF 及其受体, 促进血管内皮细胞增生,增加血管通透性,促进新生血管的形成 11 。在有关糖尿病的实验模型中证实由于高糖所引起的过量氧化物的产生使得VEGF 基因表达上调 2.一些细胞因子如: 碱性成纤维细胞生长 因子(bFGF) 、 胰岛素样生长因子(IGF)、表皮生长
17、因子(EGF) 、 血小板源性生长 因子 (PDGF) 、转化生长因子(TGF) 和肿瘤坏死因子 (TNF) 等对 VEGF 的表达 都有正调节 作 用。 攻关目标: 本实验 的目的在于观 察VEGF 在糖尿病合并牙周炎患者牙周组织中表达和分布, 及其与临床指标的关 系, 探讨 VEGF 在糖尿病牙周炎 发生发展,相互促进及影 响方面的作用. 理论意义和 价值: VEGF 在造成牙周炎的细胞因子网络中是一个重要的成员,因此,我们如果能通过各种途径对VEGF 的产 生及其生物学效应的发挥进行有效的调控 ,就可以减轻它对牙周组织的损害 ,对牙周炎的治疗有着积极的 意义。随着研究的不断深入, VEG
18、F 及其调控机制的阐述也会越来越完善,相信不久的将来人 们一定能认清 VEGF 在糖尿病牙周炎发生发展、相互促进及影 响方面的作用,掌握有效调控 VEGF 的方法,为彻底战胜牙 周炎奠定基础;同时,这也将会对糖尿病的预防和治疗产生积极作用。 国内外研究现状、水平及发展趋势 (包括有何国家、单位曾经或正在从事类似的研 究,已经达到的水平,存在的主要问题以及发展趋势。本课题的技术关键,有无创新和 特色) 国内外研究 现状及存 在的问题: VEGF 的生物学特性主要表 现在:增加微血管的通透性和特异性的与血管内 皮细胞受体结合 , 促进血管 内皮细胞的分裂 和增殖, 进而导致新生血管的形成。被公认在
19、血管生成中作 为一个中心 调节者 , 是最有力 的血管生成因子。 VVEGF 具有维持原有血管密度及维持血管运送营养物质所必需的通 透性的作用, 在很多正常成人和 动物的组织中表达, 但一般水平较低。牙龈上皮棘层及角化层细胞有V EGF 的低量表达, 而炎症牙龈除了 上皮细胞外, 还在血管内皮细胞中发现V EGF 的表达。O yama 等 6 在龈沟液及唾液检测到V EGF, 也从 侧面证实上皮细胞分泌V EGF 。提示正常生理代谢情况下上皮角质细胞低水平分泌的V EGF 既可维 持生理 条件所需的血管密度和血管通透性, 而炎症状态下不仅上皮细胞分泌V EGF 增加, 而且血管内皮细胞可 能通
20、过自分泌途径分泌V EGF 使炎症组织的血管密度和血管通透性 增加。 糖尿病合并牙周病时 1.牙周血管 改变 糖尿病的血糖 升高影响正常的血流, 使血小板粘附、聚 集加强, 抗凝因子减 少, 红细胞脆性增加, 造 成组织缺氧, 血管内皮损伤, 有利于细菌及其毒素的侵袭和感染的发生。F rantzis 等观察糖尿病患者的 牙龈组织 , 发现牙龈的血管内皮下基底膜由于沉积了免疫球蛋白和补体 C3 而增厚, 影响了 正常的营养 糖 和水的代谢, 使组织易受细菌及其产物如内毒素的侵袭, 并认为微血管形态和功能的改变对糖尿病患者 的牙周病发生有特别重要的作用12。 临床电子显微镜对 牙周微血管超微结构观
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