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1、. . 固体制剂厂房、生产设施和设备 多产品共用可行性 风险评估报告 振兴制药有限责任公司 2017 年 月 . . 固体制剂厂房、生产设施和设备 多产品共用可行性风险评估报告目录 一、质量风险评估报告批准页 二、质量风险管理概述 三、风险评估小组 四、风险评估目的 五、评估流程 六、风险等级评估方法(FMEA )说明 七、支持性文件 八、风险评估实施 九、风险评估结论 . . 一、质量风险评估报告批准页 起草签名日期 审核签名日期 批准签名日期 . . 二、质量风险管理概述 1、 药品生产质量管理规范 所控制的目标就是基于质量风险的控制,通过对过程 风险分析这一工具来“设计质量” ,避免质量
2、问题出现。 2、质量风险管理是通过掌握足够的知识、事实、数据后,前瞻性地推断未来可能 会发生的事件,通过风险控制,避免危害发生。 3、有效的质量风险管理可以对可能发生的失败有更好的计划和对策,便于对生产 过程中有更多的了解, 可以有效的识别对关键生产过程参数, 帮助管理者进行战略决策。 4、定义: 4.1 风险:是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。 4.2 风险管理:即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价 和控制。 4.3 风险分析:即运用有用的信息和工具,对危险进行识别、评价。 4.4 风险控制:即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行,及执行后结果的 评价。 4.
3、5 高风险水平:此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施,通过提高可检测性 及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应首先集中于确认已采用控制 措施且持续执行。 4.6 中等风险水平: 此风险要求采用控制措施, 通过提高可检测性及 /或降低风险产 生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施,但均应经过验 证。 4.7 低风险水平:此风险水平为可接受,无需采用额外的控制措施。 5、质量风险管理的特点是很重要,识别、分析和评价很困难且不准确,相对于获 得精确的答案, 全面的考量, 选用足够知识和判断力的人员进行有效的管理主要风险更 为重要。 6、描述质量风险的评估目标和
4、方法,对质量风险的评估应该基于科学性和实验, 与保护使用者相关联。 7、质量风险管理应用范围很广,可以贯穿于质量和生产的各个方面,包含多种方 法和适应性。 . . 三、风险评估小组 质量风险评估小组成立说明: 本次质量风险评估项目为 “确定厂房、 生产设施和设 备多产品公用的可行性” ,因此选择的成员的资质应对该项目有相适应的科学知识及经 验,为此特确定以下人员为本次质量风险评估小组成员: 质量风险评估小组成员 姓名部门职务组内职务签名日期 质量保证部组长 工程部组员 生产技术部组员 生产车间组员 质保科组员 . . 四、风险评估目的 1、评估厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性; 2、提出
5、降低预防污染与交叉污染措施,避免生产过程中可能发生质量风险; 3、根据风险评估的结果确定的验证活动范围及深度。 五、评估流程 1、列出公司在厂房、生产设施和设备采取的防止污染与交叉污染、防止混淆与差 错的措施; 2、对各项措施进行风险等级评估:本次进行风险评估所用的方法遵循FMEA 技术 (失效模式与影响分析) ; 3、提出预防质量风险发生的措施,以及根据风险评估的结果确定的验证活动范围 及深度。 六、风险等级评估方法(FMEA )说明 1、进行风险评估所用的方法遵循FMEA 技术(失效模式与影响分析),它包括以 下几点: 1.1 风险确认:可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。
6、 1.2 风险判定:包括评估先前确认风险的后果,其基础建立在严重程度、可能性及 可检测性上。 1.3 严重程度( S):测定风险的潜在后果,主要针对可能危害产品质量、病患健 康及数据完整性的影响。严重程度分为四个等级,如下: 严重程度( S)描述 关键( 4) 直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。 此风险可导致产品不能使用。 直接影响GMP 原则,危害生产厂区活动。 高( 3) 直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。 此风险可导致产品召回或退回。 未能符合一些GMP 原则,可能引起检查或审计中产生偏差。 中( 2) 尽管不存在对产品或数据的
7、相关影响,但仍间接影响产品质量要素或工艺 与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。 . . 此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。 低( 1) 尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响,但对产品质量要素或工艺与 质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响。 1.4 可能性程度( P):测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺/操作复杂性知 识或小组提供的其他目标数据, 可获得可能性的数值。 为建立统一基线, 建立以下等级: 可能性( P)描述 极高( 4)极易发生,如:复杂手工操作中的人为失误。 高( 3)偶尔发生,如:简单手工操作中因习惯造成的人为失误。 中( 2)很少发
8、生,如:需要初始配置或调整的自动化操作失败。 低( 1)发生可能性极低,如:标准设备进行的自动化操作失败。 1.5 可检测性( D):在潜在风险造成危害前,检测发现的可能性,定义如下: 可检测性( D)描述 极低( 4)不存在能够检测到错误的机制 低( 3)通过周期性手动控制可检测到错误通过 中( 2)应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误 高( 1) 自动控制装置到位,监测错误(例:警报)或错误明显(例:错误导致 不能继续进入下一阶段工艺) 1.6RPN(定量分级值)计算,将各不同因素相乘:严重程度、可能性及可检测性, 可获得风险系数( RPN = S*P*D) 高风险水平: RPN 1
9、6 或严重程度 = 4 由严重程度为 4 导致的高风险水平,必须将其降低至RPN最大= 8。 中等风险水平: 16 RPN 8 低风险水平: RPN 7 2、风险评估表 . . 风险评估 编 号 # 步 骤 / 操 作 单 元 可 能 的 不 良 事 件 S 严 重 程 度 原 因 / 程 序 失 败 P 可 能 性 现 行 的 控 制 措 施 D 可 检 测 性 起 始 R P N 建 议 采 取 的 措 施 采取措施后的 等级 S 严 重 程 度 P 可 能 性 D 可 检 测 性 最 终 R P N 七、支持性文件 序号文件名称文件编号备注 1 厂房管理、维护保养程序M1-SB016 2
10、 质量风险管理程序M1-QA019 3 清场管理程序M1-SC014 4 洁净区卫生管理程序M1-SC030 5 洁净区容器具清洁消毒管理程序M1-SC035 6 洁净厂房清洁消毒管理程序M1-SC037 7 消毒液配制岗位操作法M1-SC119 8 设备相关清洁操作规程 详见具体设备的 清洁类文件 八、风险评估实施 1、公司厂房、生产设施和设备多产品共用情况说明: 本公司目前固体制剂共有个注册产品, 其中个胶囊剂产品;个片剂产品;个 颗粒剂产品。目前三个剂型都有产品生产, 多个产品共用厂房有称量室、 物料前处理间、 制粒间、总混间、压片间、胶囊充填间,颗粒分装间,瓶装内包间、铝塑包装间等。
11、生产设施有除尘罩、除尘机等辅助设施。 多剂型多个产品共用的设备有粉碎机、 制粒干燥设备、总混机压片机、胶囊充填机、 颗粒包装机、铝塑机。 2、公司采取的防止污染与交叉污染、防止混淆与差错的措施: . . 2.1 车间各生产工序在生产结束、更换品种、规格或批号前,应彻底清理及检查生 产场所,每次设备检修或房间清场失效后也应清场,操作间内无前次产品的遗留物,设 备无油垢。 2.2 顶面、侧壁、地面、回风口、水池、地漏、货架,模具架,操作台,品名架, 洁具架,人字梯,消防栓外表,中间控制所用仪器仪表外表等无积灰,除尘罩内外无积 尘。 2.3 使用的工具、容器、衡器清洁无异物,无前次产品的遗留物。 2
12、.4 包装工序换品种、规格或批号前,多余的标签、说明书及包装材料等应全部按 规定处理。 2.5 室内不得存放与生产无关的杂物,各工序的生产废弃物按规定处理好,并整理 好生产记录。 2.6 更换品种时应彻底清洗设备、工具、顶棚、除尘罩、墙壁、门窗及地面等。 2.7 凡清场合格的房间,门应常闭,人员不得随意进入。 2.8 产尘量大的房间采用负压,增加捕尘设备,回风采用局排方式,不进入回风系 统。 3、评估要点 3.1 厂房从设计上是否易于维护、保养。 3.2 设备、辅助设施等从设计上是否易于清洁。 3.3 多个产品共用生产设备、设施:主要考虑毒性与非毒性、小剂量与高剂量产品 等方面。 3.4 清洁
13、剂的选择:对产品的适用性,以及清洁后的残留。 3.5 设备清洁的有效性:人员操作的多变性,设定参数的可控性、易操作性、规范 性、每次执行清洁的等效性等方面; 3.6 如何确保清场的效果。 4、风险评估实施内容: . . 风险评估 编 号# 步骤 /操作单元可能的不良事件 S严重 程度 原因 /程序失败 P可能 性 现行的控制措施 D 可 检 测性 起始 RPN 建议采取的措施 采取措施后的等级 S严 重程 度 P可 能 性 D可检 测性 最终 RPN 01 厂房从设计上 是否易于维护 保养 厂房墙壁有裂 缝,屋顶、楼面 漏水等;灯具、 管道口、风口出 现密封性不好 2 设计本身存在缺陷2 工程
14、部不定期对公司厂房 构建物进行检查 3 12 中 按厂房管理、维护保养程序 进行巡查 2 2 2 8 中 自然灾害1 02 设备辅助设施 等从设计上是 否易于清洁 洁净区 有不易清洁的卫 生死角、难清洁 位置,或清洁不 彻底。 2 设计本身存在缺陷2 清洁验证时重点关注卫生 死角、难清洁位置的清洁效 果评价; 3 12 中 按现有文件规定进行清洁验 证,清场时重点关注卫生死 角的清洁效果,对清场效果 进行评价 2 2 2 8 中 未严格执行清洁程序1 QA 检查,检查确认合格。2 4 低 按现有文件执行,不需采取 额外措施。 _ _ _ _ 03 设施设备清洁 方法的有效性 和可重现性 人员操
15、作的多变 性、规范性。 2 人员变更、人员培训 不到位或未严格执行 清洁程序。 2 人员必须经培训合格后方 能上岗操作 1 4 低 按现有文件执行,不需采取 额外措施。 2 2 1 4 低 设定参数的可控 性、易操作性。 2 参数的设置不利于操 作。 2 1、详细的厂房清洁程序 2、生产设备规定了具体而 完整的清洁方法, 对于需拆 装设备规定了拆装的顺序 和方法 2 8 中 按现有文件执行,加强人员 操作培训及培训效果的考核 2 2 2 8 中 每次执行清洁的 等效性 4 每次执行清洁的效果 不一致 3 1、按照厂房、设备等清洁 规程进行日常清洁维护 2、QA检查,检查确认合格 2 24 高
16、按现有文件规定进行清洁验 证,清场时重点关注卫生死 角的清洁效果,对清场效果 4 2 1 8 中 . . 风险评估 编 号 # 步骤 /操单 元 可能的不良 事件 S严 重程 度 原因 /程序失败 P可能 性 现行的控制措施 D可 检测 性 起始 RPN 建议采取的措施 采取措施后的等级 S 严 重 程 度 P 可 能 性 D 可 检 测 性 最 终 R P N 04 多个产品 共用生产 设备设施 清洁不彻底 导致污染与 交叉污染 4 未严格执行清洁程 序 2 QA 检查,检查确认合格 2 16 高 按现有文件执行, 加强人员清 场培训及培训效果的考核 4 2 1 8 中 清洁验证方案中对 产
17、品的清洁评估错 误 2 在设备清洁验证中做好产 品公用清洁验证的评估 3 24 高 进一步完善清洁验证文件,主 要从毒性与非毒性、小剂量与 高剂量产品等方面考虑。 4 1 2 8 中 新增产品或产品批 量改变 2 对新增产品、批量改变等情 况在上次清洁验证的基础 上进行评估 2 16 高 对于新增产品、批量改变等必 须批准后方可进行生产 4 1 1 4 低 多个产品生 产时, 未做适 当的隔离措 施,导致混淆 或交叉污染 4 多个产品生产时, 未 做适当的隔离措施 导致混淆或交叉污 染 1 1、设立单独、专用的操作 间 2、阶段性生产或保护措施 3、在包装区域设置过程控 制台 1 4 低 按现
18、有文件执行, 不需采取额 外措施。 - - - - 使用前未确 认设备状况 3 没有合适的清洁检 查方法 2 规定使用前检查设备清洁 状况的方法 1 6 低 按现有文件执行, 不需采取额 外措施。 - - - - 进行评价,同时加强人员清 场培训及培训效果的考核 . . 设备清洁后保存时 间过长导致清场失 效 2 规定已清洁设备最长的保 存期限 1 6 低 按现有文件执行, 不需采取额 外措施。 - - - - 风险评估 编 号 # 步骤 /操作 单元 可能的不良事 件 S 严 重 程 度 原因 /程序失败 P 可 能 性 现行的控制措施 D 可 检 测 性 起始 R P N 建议采取的措施
19、采取措施后的等级 S 严 重 程 度 P 可 能 性 D 可 检 测 性 最 终 R P N 05 润滑油的 管理及使 用 未使用食用级 润滑油 4 未使用食用级润滑油 保养设备 1 使用食用级或级别相当 的润滑油 1 4 低 按现有文件执行, 不需采取额外 措施。 - - - - 润滑油泄露对 物料的污染 4 设备传动部件密封圈 破损等导致泄漏 2 保持设备传动部件的密 封性良好。 2 16 高 加强设备预防性维护;4 1 1 4 低 06 清洁剂的 选择 清洁剂失效3 浓度配制错误; 1 明确规定各清洗剂的配 制 1 3 低 按现有文件执行, 不需采取额外 措施。 - - - - 使用不同
20、种类的清洁 剂 1 配制清洁剂时必须二人 复核操作。 1 3 低 按现有文件执行, 不需采取额外 措施。 - - - - 清洁剂残留超 标 3 未严格执行清洁程序2 人员经培训合格后方能 上岗操作 1 6 低 按现有文件执行, 不需采取额外 措施。 - - - - 07 清场效果 的维护 清洁后到使用 前的维护错误 导致清场失效 4 人员培训不到位1 人员经培训合格后方能 上岗操作 1 4 低 按现有文件执行, 不需采取额外 措施。 - - - - 已清洁设备存放、处 置不合适 1 已清洁设备在清洁、 干燥 的条件下存放 1 4 低 按现有文件执行, 不需采取额外 措施。 - - - - .
21、. 未遵守清场后的管理 制度 1 凡清场合格的工作室, 门 应常闭,人员不得随意进 入。 1 4 低 按现有文件执行, 不需采取额外 措施。 - - - - 风险评估 编 号 # 步骤 /操作 单元 可能的不良事 件 S 严 重 程 度 原因/程序失败 P 可 能 性 现行的控制措施 D 可 检 测 性 起始 RPN 建议采取的措施 采取措施后的等级 S 严 重 程 度 P 可 能 性 D 可 检 测 性 最 终 R P N 08 除尘管理 除尘设施缺失4 除尘设施设置不合 理或是未配备足够 的除尘设备 1 在每个产尘大的房间、 设 备都配备了相应的除尘 设备或相应的除尘措施 除尘器均为全排风
22、, 不得 进入空调的回风系统。 1 4 低 按现有文件执行, 不需采取额外 措施。 - - - - 除尘设施运行时 失效 4 除尘设施在生产过 程中出现运行故障 1 生产前试运行12min, 观察除尘机是否正常, 若 不能正常工作, 则通知设 备维修人员进行修理。 2 8 中 在生产过程中除尘机发生故障, 应停止生产 在产尘量大的房间或设备处设 置提示牌:请开启除尘设备后进 行生产 4 1 1 4 低 09 模具管理 生产中使用了错 误的模具 3 使用了不用品种或 规格的模具 2 需使用模具、 冲模时, 由 岗位操作人员凭生产指 令向模具管理员领用相 应的模具 1 6 低 按现有文件执行, 不
23、需采取额外 措施。 - - - - 使用时对模具处 置不当导致污染 3 使用模具前未进行 清洁消毒导致污染 2 使用模具、冲模前应对模 具、冲模进行清洁消毒 1 6 低 按现有文件执行, 不需采取额外 措施。 - - - - 管理不当导致模3 管理不当导致模具2 冲模应放入专用的冲模1 6 低按现有文件执行, 不需采取额外- - - - . . 具不符合生产使 用要求 生锈、过度磨损等 影响使用 箱内用机械油保存; 模具 按各机器型号存放、 领用 措施。 风险评估 编 号 # 步骤 /操作 单元 可能的不良事 件 S严重 程度 原因 /程序失败 P可 能性 现行的控制措施 D可检测 性 起始
24、RPN 建议采取的措施 采取措施后的等级 S 严 重 程 度 P 可 能 性 D可 检 测 性 最 终 R P N 10 物料管理 领用或使用了 不符合生产要 求的物料 4 领用了错误的物料1 从仓库核对并确认物料 无误后领用。 1 4 低 按现有文件执行,不需采取 额外措施。 - - - - 物料存放距离过近导 致交叉污染或是拿错 使用 1 不同物料及不同批次的 物料存放有适宜的间 距,并有相应的状态标 识。 每件物料外应有物料 卡。 1 4 低 按现有文件执行,不需采取 额外措施。 - - - - 使用过程中缺少物料 的核对检查 1 使用过程中在每一步生 产期间要有两个人检 查、核对及签字
25、。 1 4 低 按现有文件执行,不需采取 额外措施。 - - - - 中间站发生混淆或污 染事件 1 中间站的物料按区域品 种、规格隔离存放,物 料进出均需核对。 1 4 低 按现有文件执行,不需采取 额外措施。 - - - - 11 零头物料 管理 领用或使用了 不符合生产要 求的零头物料 4 零头物料管理不当1 核实品名、批号、数量 等标识后,分类存放中 间站或暂存间 1 4 低 按现有文件执行,不需采取 额外措施。 - - - - . . 领用不同类型零头物 料用于生产操作 1 在生产指令上注明应领 取的零头批号,配料工 序凭生产指令到中间站 领取 1 4 低 按现有文件执行,不需采取
26、额外措施。 - - - - 风险评估 编 号 # 步骤 /操作 单元 可能的不良 事件 S严重 程度 原因 /程序失败 P可能 性 现行的控制措施 D可检 测性 起始 RPN 建议采取的措施 采取措施后的等级 S 严 重 程 度 P 可 能 性 D 可 检 测 性 最 终 R P N 12 清洗工具 及容器具 的管理 清洗工具或 容器具导致 污染发生 3 清洁工具或容器具 本身未清洁彻底。 2 有每种清洁工具详细 的清洁方法; 明确丝光毛布的材质、 标色(不同颜色的使用 范围)。 2 12 中 按现有程序执行, 容器具进行 清洁验证评估 3 2 1 6 低 存放不当导致污染1 清洁用工具经清洁
27、后, 存放在各自区域的洁 具存放间。 2 6 低 按现有文件执行, 不需采取额 外措施。 - - - - 13 筛网管理 使用了不配 套的筛网或 筛网的目数 与工艺要求 不一致 4 没按规定选用符合 工艺要求的筛网 1 车间操作人员会根据 生产工艺选择正确的 筛网,并有人复核以确 保选择正确性,同时在 筛网上面均有明显的 标记表明筛网目数。 1 4 低 按现有文件执行, 不需采取额 外措施。 - - - - . . 九、风险评估结论 经质量风险评估小组成员共同对以上所列13 个项目进行风险评估后,可确认目前我 公司采取的防止污染和交叉污染、防止混淆与差错的措施适用于公司日常生产操作,可以 确定我公司生产车间的厂房、生产设施和设备用于多产品的生产是可行的。 同时应注意以下几点: 1、在日常工作中要加强对员工的培训与管理,树立严格按照操作规程操作的意识与 行为,做到有效的清洁与清洁状态维护。 2、在清洁验证工作中,应做好清洁验证中清洁效果的有效性及可行性确认工作,尤 其对于新增产品、批量改变产品、设备变更等重要情况要做好质量风险评估以确定验证内 容的范围及深度。 此后应每年进行质量风险再评估,以确定在新的情况下厂房、生产设施和设备多产品 共用的可行性,重点放在检查防止污染和交叉污染、防止混淆与差错的措施并评估其适用 性和有效性上。 评价人: 日期: 批准人:日期:
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