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1、名词解释 绪论 1 毒理学(toxicology):毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用 的学科。 2、现代毒理学:它已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用, 生物学机制,安全性评价与危险性分析的学科。 3.替代法(alternatives):又称“3R”法,即优化试验方法和技术,减少受试动物数 量和痛苦,取代整体动物实验的方法。 一.毒理学基本概念 1 易感生物学标志(biomarker of susceptibility):是关于个体 对外源化学物的生物易感性的指标,即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外 源物质产生反应能力的指标。 2、 外源化学物(xenobiotic):
2、是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并 进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质,又称为“外源生物活性物 质”。 3、 生物学标志(biomarkeC :是指外源化学物通过生物学屏障进 入组织或体液后,对该外源化合物或其生物学后果的测定指标,可分为暴露标 志、效应标志、易感性标志。 ! 露生物学标志(biomarker of exposure):是测定组织、体 液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物,作为吸 收剂量或靶剂量的指标,提供关于暴露于外源化学物的信 5、 效应生物学标志(biomarker of effect):机体中可测出的生化、生理、行为或其他改
3、变的指标,包括反映早期的生物效应、结构和( 或) 功能改变、及疾病的三类标志物,提 示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。 6、 阈值(threshold):为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度,即低于阈值时效 应不发生,而达到阈值时效应将发生。 7、 致死剂量或浓度:指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓 度,通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表 8、生物有效剂量 (biologically effictive dose) / 靶剂量 (target dose): 是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。 9、 绝对致死剂量或浓度(LD100或
4、LC100):指引起一组受试验动物全部死亡的最低剂 量或浓度。 10、 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50):指引起一组受试验动物半数死亡的剂量或浓 度。 门、最小致死剂量或浓度(MLD, LD01或MLC, LC01):指一 组试验动物中,仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。 12、 最大非致死量或浓度(LD0或LC0):指在一组受试实验动物中,不引起动物死亡的 最大剂量或浓度。 13、 观察到有害作用的最低水平(LOAEL):在规定的暴露条件下 , 通过实验和观察,一 种物质引起机体某种有害作用的最低剂量或浓度。 14、未观察到有害作用水平(NOAEL):在规定的暴露条件下,通 过实验
5、和观察,一种外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。 15、观察到作用的最低水平(LOEL):在规定的暴露条件下,通过 实验和观察,与适当对照机体比较,一种物质引起机体某种作用的最低剂量或浓度。 16、未观察作用水平(NOEL):在规定暴露条件下,通过实验和观 察,与适当的对照体比较,一种物质不引起机体任何作用的最高剂量或浓度。 17、毒性(toxicity):是指化学物引起有害作用的固有能力. 18、中毒(poisoning):是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病 状态。根据病变发生的快慢,中毒可分为急性中毒和慢性中毒。 19、毒物(poison):是指在
6、较低的剂量下可导致机体损伤的物质。 取决于外源化学物的性质和剂量,可引起多种变化。 21、效应(effect):是量反应,表示暴露一定剂量外源化学物后所 引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。 22、 反应(response):是质反应,指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群 体中所占比率,一般以百分率或比值表示。 23、 应用剂量(applied dose):是指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量。 20、毒效应谱(spectrum of toxic effects):指机体接触外源化学物后, 24吸收剂量(absorbed dose) / 内剂量(internal dose
7、):指已被吸 收进入体内的量。 25、给予剂量(diministered dose) / 潜在剂量(potential dose):是 指机体试剂摄入、吸入或应用于皮肤的外援化学物的 量。 26送达剂量(delivered dose):是指内剂量中可达到所关注的器官 组织的部分。 27、选择性毒性(selective toxicity):指一种化学物质只对某种生物产生损害作用,而对 其他种类生物无害;或只对机体内某一组织器官 发挥毒性,而对其他组织器官不具毒作用。( 非课本摘录 ) 29、慢性毒作用带:为急性阀剂量与慢性阀剂量的比值。 28、急性毒作用带:为半数致死剂量与急性阀剂量的比值。 3
8、0、靶器官:外源化学物可以直接发挥作用的器官就称为该物质的靶 器官。 31、 内源性化学物:是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产 物或中间产物。 32、 损害作用(aderse effect):是指影响机体行为的生物化学改变, 功能紊乱或病理损害,或者降低对外界环境应激的反应能力。 33、适应:是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。 二. 外源化学物在体内的生物转运与生物转化 1、半减期(half life):指外源化学物的血浆浓度下降一半所需要的 1= 时间,它是衡量机体消除化学物能力的一个重要参数。 2、生物转化(Biotransfomiation):又称代
9、谢转化,指外源化学 物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。 4、血/ 气分配系数(blood/gas partition coefficient):气体在呼吸膜两 侧的分压达到动态平衡时,在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。 5、膜动转运(cytosis):指细胞与外界环境之间进行的某些颗粒物和 大分子物质的交换过程,以转运时生物膜的形态发生变化为特征。 6、分布(distribution):指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后,随 体循环分散到全身组织器官的过程。03043 7、排泄(excretion)是外源化学物及其代谢产物经由不同途径排出 机体的过程,是生物转运的最后
10、一个环节。 8、代谢解毒(metabolic detoxication):外源化学物经生物转化以后成为低毒或无毒的 代谢物,这一过程称为代谢解毒。 9、代谢活化(metabolic activation):外源化学物经生物转化后,毒性 非但没有减弱,反而明显增强,甚至产生致突变、致癌和致畸作用,这种现象称为代谢 活化。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。 10 I相反应(phase I biotransformation):经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物 暴露或产生极性基团如?OH、-NH2、-SH、-COOH 等,水溶性增高并成为适合于II相 反应的底物。 11 II相反应(p
11、hase II biotransformation):指具有一定极性的外源化学物与内源性辅 因了 ( 结合基团 ) 进行化学结合的反应。 12 脂/ 水分配系数(lipid/water partition coefficient):当一种物质在脂相和水相之间的 分配达到平衡时,其在脂相和水相中溶解度的比值。 13、吸收(abosorption): 外源化学物从接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。 三. 毒作用机制 1 自由基(free radical):是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片 段。化学物通过接受一个电子、丢失一个电子或共价键均裂而形成自由基。 2、 非遗传毒性
12、致癌物(epigenotoxic carcinogens):化学物并不改变DNA或诱发突变 但在慢性进入机体后却诱发癌症,称之为非遗传性致癌物 3、 终毒物ultimate toxicant是指直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改 变、导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。 Ui ?联合作用:同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被 称为联合作用。 ?相加作用(addition joint action):指每一化学物以同样的方式,相同的机制,作用于 相同的靶部位,仅仅它们的效力不同。 ?协同作用(synergistic effect):外源化学物对机体所产
13、生的 总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和,即毒性增强,称为协同作 用。 ?拮抗作用(antagonistic joint action):外源化学物对机体所 产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒效应的总和。 五. 外源化学物的一般毒性作用 1急性毒性(acute toxicity):是指机体 ( 实验动物或人 ) 一次或24 小时内接触多次一定剂量外源化合物后在短期内所产生的毒作用及 死亡。 2、蓄积作用(accumlation):外源化合物连续地、反复地进入机体, 而且吸收速度或总 量超过代谢转化排岀速度或总量时,化学物质就有可能在体内逐渐增加或贮留,这种现 象称为化
14、学物质的蓄积作用。分 为物质蓄积和损伤蓄积。 期染毒外源化学物所引起的毒性效应。 4、损伤蓄积(damage accumulation):化学物在长期接触后,机体内 虽不能测出其原型或代谢产物,却岀现了慢性毒性作用,称之为损伤蓄积。 5、亚慢性毒性(subchronic toxicity):是指人或实验动物连续接触较长期( 相当于牛命周 期的1/10)接触外源化合物所产半的毒性效应。 六. 外源化学物致突变作用 1、微核(micronucleus):与染色体损伤有关,是染色体或染色单体的无着丝点断片或 纺锤丝受损伤而丢失的整个染色体,在细胞分裂后期遗留在细胞质中,末期之后,单独 形成一个或儿个
15、规则的次核,包含在子细胞的胞质内,因此主核小,故称微核。 3、慢性毒性(chronic toxicity): 1= ? ? 是指人或实验动物长期( 甚至终生 ) 长 2、遗传负荷(genetic load):指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害 基因的平均水平 3、Ames试验/ 细胞回复突变试验:是利用突变体的测试菌株,观察受试动物能否纠正 或补偿突变体所携带的突变改变,判断其致突变性。 4、微核试验(micronuleustest,MNT):是观察受试物是否产生微核的实验。 5、染色体畸变分析(chromosome aberration analysis):观察 染色体形态结
16、构和数冃改变。 6、姐妹染色单体(SCE):指染色体同源座位上DNA复制产物的 相互交换,其频率与DNA断裂和修复有关。 7、遗传多态性(genetic polymorphism):是一个衡量遗传变异 的数据,即群体中多态基因的比例。07148 8移码突变(ftameshift mutation):指发生一对或儿对(3对除外 ) 的碱基减少或增加,以致从受损点开始碱基序列完全改变,形成错误的密码,并转译成 为不止确的氨基酸。 9、突变(mutation):遗传结构本身的变化及引起的变异。 10、 变异(variation)由遗传和遗传外因素控制的外观变化,或由于分化改变而引起的 差异。 11
17、遗传毒理学(genetic toxicology ):它研究化学性和放射性物质的致突变作用以及 人类接触致突变物可能引起的健康效应。 12、基因库(gene pool):指某一物种在特定时期中能够将遗传信息传至下一代的 处于生育年龄的群体所含有的基因总和。 七.外源化学物致癌作用 IIU 2、细胞凋亡(apoptosis):是指细胞在一定的生理或病理条件下, 受内在遗传机制的 控制自动结束生命的过程,是一种自然的生理过程。 4、化学致癌作用(chenmical carcinogenesis):是指化学物质引起或诱导正常细 胞发工恶性转化并发展成为肿瘤的过程,具有这类作用的化学物质称为化学致癌
18、物。 6、 表观遗传毒性致癌物:指不作用与机体遗传物质的化学致癌物。 7、 遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogens):指进入细胞后与DNA 共价结合引 起机体遗传物质改变,导致癌变的化学物质,其占化学致癌物的大多数并可利用 遗传毒理学试验来检测。 8、 间接致癌物(indirect carcinogen):本身并不直接致癌,必须在体内经代谢转 化,其代谢产物采具有致癌作用的化合物。间接致癌物在代谢活化前也称为前致 癌物,在活化过程的中间产物称为近致癌物,近致癌物进一步代谢活化生成的产 物称终致癌物。 9、 直接致癌物:本身具有直接致癌作用,在体内不需要经过代谢活 化即可致癌
19、。 10、 促长剂:本身无致癌性,在给以遗传毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗 传性致癌物的致癌作用,也可促进“自发性”转化细胞发展成癌。 11助致癌物(co-car-cinogen):有些化合物,本身既不具有引发作用,也不具 有促长作用,但可以促进引发作用和增强促长作用,即能促进或增强全部致癌过 程。 12、定量构效关系(QSAR):是在利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结 构与其生物学效应之间的定量关系。 八.发育毒性与致畸作用 1、发育毒理学(developmental toxicology):研究出生前暴露于环 境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物
20、动 力学等。 2、发育毒性(Developmental toxicity):指出生前后接触有害因素, 子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响,包括:发育生物体死亡、 生长改变、 结构异常、功能缺陷、出生缺陷、不良妊娠结局。 3、胚体毒性(embryotoxicity):外源性理化因素对孕体着床前后直 到器官形成期结束的有害影响。 4、母体毒性(maternal toxicity):是指化学毒物对妊娠母体的有害效应,表现为 增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡( 常用增重减缓和死亡率来表示 ) 。 5、 畸形(malfonnation):指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。 8 6、致畸带:从
21、N0AEL到胚胎死亡剂量之间的剂量范围叫二致畸带越宽 的致畸物,致畸危险性越大。 H-一、管理毒理学 1、基准剂量(BMDbenchmark dose):是依据动物试验剂量反应关系的结果, 用一定的统计学模式求得的引起一定比例动物出现阳性反应剂量的95%可信限区 间的下限值。 2、 危险度(risk):又称风险度或危险性,系指在具体的暴露条件下,某一种因素对 机体、系统或人群产生有害作用的概率。 3、 危险度评定(risk assessment):是指特定的靶机体、系统或( 亚) 人群暴露于某 一危害,考虑到有关因素固有特征和特定靶系统 的特征,计算或估计预期的危险的过程,包括评定伴随的不确定
22、性。 4、 管理毒理学(regulatorytoxicology):是现代毒理学的重要组成部分,管理毒 理学包括收集、处理和评价流行病学和实验毒理学数据,以及基于毒理学针对化学 物有害效应保护健康和环境的决策。 5、 实际安全剂量(VSD):指与可接受的危险度相对应的外源化学物的接触剂量。 6、 可接受的危险度(acceptable risk):对于致癌性,一般认为某化学物终生暴露 所致的危险度在百万分之一或以下,为可接受的危险度。 7、 危险性管理(risk management)依据危险性评估的结果,权衡出管理决策的过 程,必要时,选择并实施适当的控制措施, 包括制定法规等措施。8、 安全
23、性(safety): 即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。 9、安全性评价(safety evaluation):是利用规定的毒理学程序和方 法评价化学物对机体产生有害效应,并外推和评价在规定条件下化学 物暴露对人体和人群的健康是否安全。 3 10参考剂量(RfD)和参考浓度(RfC):为口平均暴露剂量或浓度的 估计值,人群终生暴露于该水平,预期发生非致癌或非致突变的有害 效应的危险度可以忽略。 11生殖毒理学(reproductive toxicology ):主要研究外源化学物对生殖细 胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损 害作用及其评定,
24、评定方法即为生殖毒性试验。 毒理学基础简答题 第一章 . 绪论 1、 毒理学主要分为三个研究领域:描述毒理学,机制毒理学和管理毒理学。 2、 毒理学科学的未来发展趋势:从高度综合(集化学、生命科学和基础学科 知识为一体)到高度分化(形成多个交叉分支学科); 从体内试验到体外实 验;从构效关系到定量构效关系;从定性毒理学到定量毒理学;从微观 (细胞、生化、分子)、宏观(环境)到人体(群体、个体);从观察现象、 探明机制到科学规范管理 3、 替代法又称“3R”法,即优化试验方法和技术,减少受试动物的数量和痛苦, 取代整体动物实验的方法。 第二章 . 毒理学基本概念 1、选择性毒性有哪些不同的水平,
25、简述其原因和意义? 选择性毒性可发生在物种之间、个体内(易感器官为靶器官)和群体内(易感人群 为高危人群三个水平。 原因:物种和细胞学差异;不同乞物或组织器官对化学物质纶物转化过程的 差异;不同组织器官对化学物质亲和力的差异;不同组织器官对化学物质所 致损害的修复能力的差异。 2、 生物学标志可以分为:暴露生物学标志;效应生物学标志; 易感生物学标志。 3、 毒理学一般将动物试验按染毒期限分成4个范畴:急性;亚 急性;亚慢性;慢性毒性试验 简述毒效应谱和毒作用的类型 毒效应谱:机体对外源化学物的负荷增加;意义不明的生理和生 化改变;亚临床改变;临床中毒;甚至死亡。 毒作用的类型:速发性或迟发性
26、作用;局部或全身作用;可逆 或不可逆作用;超敏反应特异质反应 5、简述毒性和毒效应的区别 毒性是化学物固有的生物学性质,我们不能改变化学物的毒性,而毒效应是 化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现, 改变条件就可能影响毒效 应。 研究剂量 ?反应关系:前提:所研究的反应是由化学物接触引起的; 反应的强度与剂量有关;要有定量测定毒性的方法和准确表示毒 性大小的手段。意义:有助于发现化学物的毒效应性质;所得到的有 关参数可用于比较不同化学物的毒性;有助于确定机体易感性分布; 是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的 重要依据;是安全性评价和危险性评价的重要内容。 第一章绪论
27、毒理学(Toxicology):研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科( 传统定义 ) 。 现代毒理学 (modern Toxicology ) :研究所有外源因素 ( 如化学、物理和生物因素) 对生物 体和生物系统的损害作 用/ 有害效应与机制,以及中毒的预防、诊断和救治的科学。 现代毒理学的研究内容: 三大研究领域:描述毒理学(descriptive toxicology)机制毒理学(mechanistic toxicology)管理毒理学 (regulatory toxicology)o 描述毒理学工作者直接关注的是外源性物质的毒性鉴定,以期为安全性评价和管理法规与措施的制订 提供
28、基础资料。机制毒理学的研究重点旨在识别和了解外源和内源因素对牛物系统产生损害作用的细 胞、生化和分子机制。管理毒理学根据描述毒理学和机制毒理学工作者提供的研究资料进行科学决 策,协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施,以确保化学品、药品、食品等进入市场 足够安全,达到保护人群健康的目的。 毒理学研究方法:动物实验或体内试验、体外试验、人体观察和流行病学研究。 毒理学应用:安全性评价、危险度评定、危险性管理与交流。 毒理学替代法:| “3Rs”法|, 即优化实验程序,提高实验动物福利,降低或消除动物疼痛或痛苦的方 法;减少实验动物使用数量并能实现预期研究目标的方法,替代整体动物实验的方
29、法,例如釆用细胞、 组织或特定的动物器官等进行的体外试验,选用昆虫等模型生物进行的体内试验,以及利用理化技术和 计算模型预测独行的方法。 第二章毒理学基本概念 外源化学物(xenobiotics):是在人类生活的外界环境屮存在、可能与机体接触并进入机体在体内 呈现一定的生物学作用的一些化学物质,又称为“外源生物活性物质”。 毒性(toxicity):指化学物质引起有害作用的固有能力。剂量相同吋,对机体损害能力越大的化学物质 , 毒性越高。相対于同一损害指标,需要剂量越小的化学物质,其毒性越大。 毒效应(toxic effect):又称为毒作用,是化学物质对生物体健康引起的有害作用。毒效应是化学
30、 物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间,与组织大分子成分互相作用的结果。当改变 暴露条件吋,毒效应会相应改变。 中毒(poisoning):是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。毒性是一 种能力,中毒是一种状态,毒效应是一种表现。 毒物(poison):是指在一定条件下,以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能,引起暂 时的或永久性的病理改变,甚至危及生命的化学物质。 损害作用(adverse effect):指影响机体行为的生物化学改变,功能紊乱或病理损害, 或者 降低对外界环 境应激的反应能力。 非损害作用(non-adverse effe
31、ct):机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内,机体对其他 外界不利因素影响的易感性也不应增高。 毒效应谱(spectrum of toxic effects):机体接触外源化学物后,取决于外源化学物的性质和剂 量,可引起多种变化,称为毒效应谱,随剂量增加可以表现为:机体对外源化 学物的负荷增加;意义不明的生理和生化改变;亚临床改变;临床中毒;甚- 至死亡。毒效应 还包括致癌、致突变、致畸胎作用。 剂量(dose):决定外源化学物对生物体损害作用的重要因素。分为:暴露剂量: 表示个人或人群暴露的物质的量,此定义普遍适用于职业和环境暴需;实验情况下,动物的蚩被称为给 予剂塑。暴露剂量又
32、分为:潜在剂量和应用剂量。 I J 机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量直接与机体吸收屏障接触可供吸收的量 内剂量:为经吸收到机体血流的外源化学物的量。靶器官剂量:为发生损害作用部位的外源化学物 的量,可更好地反映剂量 - 效应之间的联系, 也称为到达剂量和生物有效剂量。与健康效应机制联系从低到高: 潜在剂量,应用剂量,内计量,到达剂量,生物有效剂量。 效应:量反应(graded response), 表示暴露一定剂量外源化学物后造成的个体、器官或组织的生物学 改变。此变化程度用计量单位表示,有强度和性质的差别,可用某种测量数值表示。 反应:质反应(quantal response)
33、,指暴露某一化学物的群体屮出现某种效应的人体在群体屮所占的比 率,一般以百分率或比值表示,如死亡率、肿瘤发生率,其观察结果只能以“有” 或“无”、“异常” 或“正常”等计数资料来表示。 剂量一效应关系(dose?effect Fflationship ) , 现称剂量量反应关系(graded dose-response relationship ):表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。 剂量反应关系(dose?response relationship ),现称剂量 ?质反应关系(quantal dosc? rcsponsc relationship)表示化学物质的剂量与某一
34、群体中质反应发生率之间的关系。 剂量- 量反应关系和剂量 ?质反应关系统称为剂量 ?反应关系,是毒理学的重要概念。化学物质的剂量 越大,所致的量反应强度应该越大,或出现的质反应发生率应该越高。剂量反应关系是受试物与机体 损伤之间存在因果关系的证据。 选择毒性(selective toxicity ):种化学物质只对某种生物产生损害作用,而对其他种类生物无害; 或只对机体内某一组织器官发挥毒性,而对其他组织器官不具毒作用。 选择性毒性产生的原因: (1)物种和细胞学差异(细菌、青霉素) (2)不同组织器官对化学物质亲和力的差异(百草枯、肺) (3)不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异(
35、磺胺类药物的发明) (4)不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异(肝、肾再生能力强,脑、神经再生能力 弱) 靶器官garget organ):外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。特 点:一种毒物可以有儿个靶器官,不同的毒物可以作用于同一个或同儿个靶器官。在同一靶器官产 生相同毒效应的化学物质,其作用机制可能不同。 生物学标志(biomarker):又称生物学标记或生物学标志物,是针对通过生物学屏障并进人 组织或体液的化学物及其代谢产物,以及它们引起的生物学效应而采用的检测指标。通常把生物学标志 分为暴露标志、效应标志和易感性标志。 绝对致死剂量或浓度(LD100或L
36、C100 ):指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。 半数致死剂量 (median lethal dose, LD50):化学物质引起一半受试对象 出现死亡所需要的剂量,又称致死中量。LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数, 也是对不 同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。化学物质的急性毒性越大,其LD50的 数值越小。 最小致死剂量或浓度(MLD, LD01或MLC, LC01):指一组受试实验动物屮,仅引起个别动物死亡的 最小剂量或浓度。 最大非致死剂量或浓度:(LDO, LC0):指一组受试实验动物中,不引起动物死亡的最大剂量或浓度。 观察到有害作用的最低水平(lowe
37、st observed adverse effect level, LOAEL):在规定的暴露条件下,通 过实验和观察,一种物质引起机体( 人或实验动物 ) 形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最 低剂量或浓度,此种有害改变与同一物种、品系的正常( 对照) 机体是可以区别的。 未观察到有害作用的水平:(no observed adverse effect level, NOAEL):在规定的暴露条件下,通过 实验和观察,一种外源化学物不引起机体( 人或实验动物 ) 发生可检测到的有害作用的最高剂量或浓 度。 观察到作用的最低水平(lowest observed effect level,
38、 LOEL):在规定的暴露条件下,通过实验和观察, 与适当的对照机体比较,一种物质引起机体某种非有害作用( 如治疗作用 ) 的最低剂量或浓度。 未观察到有害作用的水平:(no observed effect level, NOEL):在规定的暴巖条件下,通过实验和观 察,与适当的对照机体比较,一种物质不引起机体任何作用( 有害或者非有害 ) 的最高剂量或浓度。 阈值(threshold):指一种物质使机体 ( 人或实验动物 ) 开始发生小樱的剂量或者浓度,即低于阈值时效 应不发生,而达到阈值效应将发生。 安全限值(safety limit value):指为保护人群健康,对某种坏境因素( 物理
39、、化学和生物 ) 的总摄入量的 限制性量值或在生活和生产环境中各种介质( 空气、水、食物、土壤等) 屮所 规定的浓度和暴露事件的 限制性量值,在低于该浓度和暴露时间内,根据现有知识不会观察到任何直接和 ( 或)I可接的有害作 用。安全限值和暴露限值经政府采用,即成为试试卫生法规的技术规范、卫生监督和管理的法定依 据。分为:是基于健康的指导值,以单位体重表达涉及具体的暴露条件和介质,以单位环境介质 表达。 毒作用带(toxic effect zone):是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数2,分为急 性毒作用带 与慢性毒作用带。 急性毒作用带 (acute toxic effect zone
40、, Zac):为半数致死剂量与急性阈剂量的比值,表示为: Zac=LD50/Limac Z“c值小,说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄,引起死亡的危险性大;反Z, 则说明引起死亡的危险性小。 慢性毒作用带(chronic toxic effect zone,Zch):为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值, 表示为 : Zch= Limac /Limch Zch值大,说明Limac与Umch之间的剂量范围大,由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发 生发展的过程较为隐匿,易被忽视,故发生慢性中毒的危险性大;反之,则说明发生慢性中毒的危险 性小。 1.毒效应谱和毒作用类型: 毒效应谱
41、见前。 毒作用类型: ( 一) 速发性毒作用与迟发型毒作用:速发性毒作用:是指一次暴露于某外 源化学物后短时间内出现或发生的毒作用。迟发型毒作用: 是在一次或多次暴露于某外源化学物后经一 定时间间隔才出现的毒作用。(二)局部毒作用和全身毒作用:局部毒作用:是指某些外源化学物在机 体最初暴露部位直接造成的损害作用。全身毒作用:是指外源化学物被机体吸收进入血液并分布至靶器 官或全身后所产生的损害作用(三)可逆性毒作用和不可逆性毒作用:可逆性毒作用:是指机体停止暴 蘇外源化学物后可逐渐消失的毒作用。不可逆性毒作用:是指机体在停止暴露外源化学物后其毒作用继 续存在,甚至对机体造成的损害可进一步发展。碑
42、引起的皮肤癌致畸等作用(四)一般毒性和特殊毒 性(致突变、致畸性) (五)超敏反应:超敏反应是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫介导有害反应。引起超敏反应 的外源性化学物称为致敏源。(六)特异体质反应 3?剂量效应关系曲线主要有哪几种类型及意义如何: 直线型效应或反应强度与剂呈呈直线关系;随着剂量的增加,效应或反应的强度也随着增加,并成 正比关系。但在生物机体内,此种直线关系较少11!现,仅在某些体外实验中,在一定的剂量范围内存 在。 抛物线型剂量与效应或反应呈非线性关系,即随着剂量的增加,效应或反应的强度也增加,医学教 | 育网搜集整理但最初增高急速,然后变为缓慢,以致曲线先陡峭,然后平缓
43、,成抛物线型。如将剂量 换成对数值,则成直线。剂量与效应或反应关系,换成直线,可便于在低剂量与高剂量,或低反应强 度与高反应强度之I可进行互相推算。 S状曲线此种曲线的特点是在低剂量范围内,随着剂量增加,反应或效应强度增高较为缓慢,然 后剂量较高时,反应或效应强度也随之急速增加,但当剂量继续增加时,反应或效应强度增高又趋向 缓慢。曲线开始平缓,继Z陡悄,然后又趋平缓,成不甚规则的S 状。 曲线的屮间部分,即反应率 50%左右,斜率最大,剂量略有变动,反应即有较大增减。在剂量与反应关系中较为常见,一部分剂 量与效应关系也有出现。S状曲线分为对称或非对称两种。非対称S 状曲线两端不对称,一端较 长
44、,另一端较短。如将非对称S 状曲线横座标(剂量)以对数表示,则成为一对称S 状曲线;如 再将反应率换成概率单位,即成一直线。 4?毒理学研究剂量?反应关系的前提和意义: 前提:所研究的反应是由化学物接触引起的;反应的强度与剂量有关;要有定量测定毒性的方法 和准确表示毒性大小的手段 意义:有助于发现化学物的毒效应性质;所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性; 有助于确定 机体易感性分布;是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据;是安全性评价 和危险性评价的重要内容。 3?选择性毒性有哪些不同的水平(可能选择,简答),简述其原因和意义: 选择性毒性分别表现在器官水平和个体水
45、平上。一、器官水平:某个特定的器官成为毒物的靶器官可能 与毒动学(生物转化)和毒效学等多种原因有关:1)器官的解剖位置和功能 , 毒物吸收和排泄器官2) 该器官的血液供应3)具有特殊的摄入系统4)代谢毒物的能力和活化/ 解毒系统平衡5)存在特殊的 酶或生化途径6)毒物与特殊的生物大分子结合7)对损伤的修复能力8)对特异性损伤的易感性等。 意义:有针对性的缓解和治疗疾病。二、 个体水平: 高危险人群。 构成这种易感性的生物学基础为:1) 年龄;2)性别;3)遗传因 素;4)营养及膳食情况;5)疾病状况;6)其他:有些因素使人体暴露污 染物的机会增多。意义:由于高危险人群对环境因素的易感性,因此,
46、在研究环境因素对健康的彫响和 制定环 境卫生标准时,均应以高危险人群为主要对象,力求保证全体人群的健康。 可发生在物种之间、个体之间、群体间。 4?生物学标志有哪几类(可能名解,简答): 生物学标志可分为 : 暴露生物标志、效应标志和易感性标志三类。 . 暴露生物标志:是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代谢物或与内源性物质的反 应产物,作为吸收量或靶剂量的指标,包括内剂量生物标志;生物有效剂量生物标志。 . 效应生物标志:指机体内可测量的生化、生理或其他方面的改变。 . 易感性生物标志:是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标,即反映机体先天具有或后天获 得的对暴露外源性物质产生反
47、应能力的指标。 5. 毒理学研究方法及其优缺点:( 可能选择 ) 实验研究 (微观) :用实验为人类提供剂量一效应( 反应) 关系等资料, 结合人群接触水平对化学物质进行 安全性评价。 *体内实验 *体外实验 毒理学研究方法的优缺点 研究方法流行病学研究受控的临床研究毒理学体内试验毒理学体外试验 优点真实的暴露条件在 各化学物之间发生 相互作用 测定在人群的作用 表示全部的人敏感 性 规定的限定暴露条 件 在人群中测定反应 对某组人群 ( 如哮 喘) 的研究是有力的 能测定效应的强度 易于控制暴露条件 能测定多种效应能 评价宿主持征的作 用( 如:性别、年 龄、遗传特征等和 其他调控因素饮食
48、等) 能评价机制 影响因素少,易于 控制 可进行某些深入的 研究( 如:机制,代 谢) 人力物力花费较少 缺点耗资、耗时多 ( 多为回顾性 ) ,无 健 康保护 难以确定暴露,有 混杂暴露问题可检 测的危险性增加必 需达到2倍以 上 测定指标较粗 ( 发病 率,死亡率 ) 耗资多 较低浓度和较短时 间的暴露 限于较少量的人群 ( 一般V50) 限于暂时、微小、 可逆的效应 一般不适于研究最 敏感的人群 动物暴露与人暴露 相关的不确定性受 控的饲养条件与人 的实际情况不一致 暴露的浓度和时间 的模式显著地不同 于人群的暴露 不能全面反映毒作 用,不能作为毒性 评价和危险性评价 的最后依据 难以观
49、察慢性毒作 用 6 ?主要的毒性参数: 1.绝对致死剂量或浓度(absolute lethal dose/concentration) LD|( x) /LCioo :指引起一组受试实验动物全 部死亡的最低剂量或浓度;2.最小致死剂量或浓度( minimal lethal dose/concentration) MLD, LD01/MLC, LC01:指一组受试实验动物屮,仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度;3.最大非致死剂量或浓度 (maximal non-lethal dose/ concentration) LD(/LC0 :指一组受试实验动物中,不引起动物死亡的最高剂量 或浓度;4.半数致死剂量或浓度( median lethal dose/concentration) LD50/LC50:指化学物引起一组受试 动物一半死亡的剂量或浓度;5.阈剂量(threshold dose):简写LOAELo指化学物引起受试对象少数个 体出现最轻微异常改变所需的最低剂量,也称最小有作用剂量(minimal effect dose)o可以 从急性、亚慢 性、慢性毒理学试验获得,分别称为急性阈剂量(
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