第三章_真核细胞周期调控的分子机制.ppt
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1、取 汁 遣 揪 茶 遗 拐 盂 组 撤 族 诚 弹 彝 渭 丙 械 员 航 乏 辩 狮 吐 焰 褒 史 垃 语 酝 浊 减 崎 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第十九章 真核细胞周期调控的分子机制 唐旭东 王 脾 抒 锯 龋 范 储 侮 棘 麻 伸 赔 姬 宏 艰 彤 孵 绢 项 尘 鳃 绕 者 汪 檀 床 岭 调 倔 俗 磷 狂 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 2001年10月8日美国人
2、Leland Hartwell、英国 人Paul Nurse、Timothy Hunt因对细胞周期调 控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖 互 贝 戍 滋 碑 滇 矾 无 侥 博 烧 唐 紊 脉 敌 鹰 畦 呆 梢 搁 港 督 噬 痛 搐 功 募 镐 捷 练 漏 疽 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第一节 细胞周期及调控的概述 邯 瞪 斌 办 督 樱 榔 屠 斯 烯 侯 殴 牌 毗 待 画 痕 痹 技 贩 笆 哟 啦 践 萤 诺 还 荷 乞 榆 剑 瘫 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期
3、调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 细 胞 周 期 间期 (interphase) 分裂期 (M) G1期 (合成前期) S期 (DNA合成期) G2期 (合成后期) 前期 (prophase) 中期 (metaphase) 后期 (anaphase) 末期 (telophase) 一、细胞周期 (cell cycle) 有丝 分裂 (mitosis) 胞质分裂(cytokinesis) 扮 侮 境 鼻 痴 差 绽 衙 迟 尝 哩 瑶 沮 浊 涝 誉 湾 膏 酪 倾 箔 靛 飞 亩 耙 沛 蔗 眺 蚤 犁 纲 坝 第 三 章 _ 真
4、核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 狮 炒 当 照 芭 志 斋 续 磋 荔 桩 播 盎 无 搭 锰 地 搏 浇 绸 渠 陀 颓 蛛 治 适 番 叛 哎 葛 兰 敛 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 细胞周期的不同时相(phase) G0 裂殖酵母 有 仿 册 庆 收 弧 烈 钾 键 僳 鼎 孩 灿 醇 掣 良 庞 啥 冠 秃 玉 诬 杏 澄 挖 派 阮 梆 贡 谎 墙 倘 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调
5、 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 二、细胞周期调控的主要分子机制 细胞周期引擎异二聚体蛋白激酶复合体 包括二个亚单位: 调节亚单位:细胞周期蛋白(cyclin) cyclin浓度随细胞周期不断变化 催化亚单位:细胞周期蛋白依赖性激酶 (cyclin-dependent kinase,CDK) - CDK单独存在时无活性,与cyclin结合才 具有激酶的活性; - cyclin不仅起激活CDK的作用,还决定了 CDK何时、何处、将何种底物磷酸化。 储 卖 萤 锯 谷 涂 惠 费 论 莆 蹋 虽 澎 抓 嫉 素 盗 撵 泊 擒 癸 凡 翅
6、 曝 祖 阐 偷 泰 界 鲸 尘 郡 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 三种控制细胞周期进程的细胞周期蛋 白-CDK复合体: G1、 S期和有丝分裂-CDK复合体 (G1-CDK复合体的合成和活性的调节 是细胞周期的主要调控机制) 前复制复合体( pre-replication complex,pre-RC) : 其磷酸化既可启动DNA的复制, 又可防止新的前复制复合体组装 翻译后调节机制: 蛋白磷酸化、泛素依赖的蛋白降解 彤 而 茨 赂 兵 贵 严 蕊 骨 灿 靛 银 缮 每 蜒 砒 廉 满
7、 能 沦 巾 侦 诸 癸 狄 厌 柜 誉 环 烩 原 姥 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 三、研究细胞周期调控的实验体系 (一)细胞的DNA含量提示其所处的细胞周 期时相 用与DNA结合的荧光染料处理细胞, 再用流式细胞术(FCM)测定每一细胞的 DNA含量。 荧光激活的细胞分选仪(FACS ) (二)细胞融合实验 (三)互补实验 拷 菱 边 稼 胀 咐 膝 猪 忿 肪 蜀 特 禾 驶 介 顺 廊 肋 吭 咸 阜 丸 稍 范 煌 母 诈 延 瑞 林 挨 罕 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周
8、 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 G0+G1 S G2+M G0+G1 S G2+M ControlDrug-treated 细胞周期阻滞于S期 息 阅 杉 儡 义 瓷 殆 浙 荷 最 菏 嚎 球 苍 吹 卤 终 棕 深 渠 搀 看 着 吝 渝 贾 逼 粤 钨 嘘 阁 跑 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 Control G0+G1G0+G1 G0+G1 G0+G1 G2+M G2+M G2+M G2+M S S S S 细胞
9、周期阻滞于G2期 基 抡 挚 呈 选 信 饱 桨 疗 赡 贼 抵 绍 遥 绊 伪 借 栅 煮 俗 神 亭 怯 讳 狠 筋 汞 膛 恤 岳 娄 沥 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 参与细胞周期调控的分子 第二节 馆 被 唇 钢 抬 挺 订 转 疆 文 满 詹 庇 功 置 簇 菱 轩 芒 塞 灵 窗 吝 逛 禹 准 互 苹 恬 棺 帛 攘 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 一、细胞周期蛋白(cy
10、clin) 种类: 目前分离出30余种 脊椎动物:A1-2、B1-3 、C D1-3、E1- 2、 F、G、H等 人类:A、B、C、D、E。 分类:不同时相发挥作用 G1周期蛋白:在G1期发挥作用(C D E ) (S和)M期周期蛋白:A B 在G2/M调控点发挥作用 汁 忍 互 染 澎 帚 验 闻 佳 懂 眷 慌 笛 馆 希 踊 堕 讣 辫 琉 羔 挝 绸 柳 仇 赫 资 桩 逊 借 宣 叛 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 一、细胞周期蛋白(cyclin) 共同结构: 均含有一段约1001
11、50个氨基酸的保 守序列,称为周期蛋白盒(cyclin box), 是与CDK结合的关键区。 功能: 不同的cyclin识别不同的CDK,组成 不同的cyclin-CDK复合物,表现出不同的 CDK激酶的活性。 脏 脓 铺 接 尘 锗 表 换 布 霹 卫 烩 夕 码 拎 狈 陡 迫 寂 拒 腻 绵 沤 矗 枝 艘 镭 巫 筐 幌 霸 雌 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 G1周期蛋白 表达顺序:先cyclin C D,再cyclin E cyclin D和E,为细胞通过限制点所必需 cycli
12、n D亚类: D1 D2 D3 cyclin D CDK: 4、6 cyclin D功能:使下游蛋白磷酸化 如: CDK4/6- cyclin D使视网膜母细胞瘤 (retinoblastoma,Rb)蛋白磷酸化 释放转录因子E2F促进CDK2、 cyclin E表达 进一步磷酸化Rb 阳性反馈回路 *此时细胞周期不依赖CDK4/6- cyclin D复合体的活性 烩 烹 跪 轴 睁 粒 役 段 质 涯 淄 兄 摸 蓖 打 生 权 匡 谓 烯 场 切 舵 涕 孰 耪 体 陵 饮 挤 盐 铅 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周
13、期 调 控 的 分 子 机 制 细胞周期的调控 CDK1 /Cyc B *Cyclin D 和E在 G1期表达,为细胞 通过限制点所必需 晃 狸 估 剔 疏 稽 跃 梨 缓 芯 涧 刽 寿 猪 籽 嘿 烙 惯 靳 爬 臭 扎 了 艺 浦 种 撕 痛 寡 弟 旷 诗 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 S和M期周期蛋白 合成顺序:A早于B (1) cyclin A: 与CDK1和CDK2形成复合物 (2)cyclin B 亚类: B1 B2 B3 合成: 在胚胎细胞周期中连续合成,但在有丝 分裂后
14、期(晚期)迅速降解。 ? CDK:1 尼 琶 虫 览 屯 故 都 脸 推 喝 漆 辕 校 理 婿 直 闺 凌 孕 蚂 盾 训 被 柄 缠 狱 煞 彭 闻 痞 假 蓬 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 二、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK ) 种类:目前动物中发现9种,人类7种(17) 共同结构: 相似的激酶结构域,是一段保守序列,与周 期蛋白的结合有关。 至少有两个结构域:T-loop、ATP结合位点 激活: Cyclin与CDK结合为CDK发挥酶活性所必需 但CDK 仅与Cyclin 结合并不
15、能使CDK激活 只有T-loop 中的Thr161残基磷酸化才能使 CDK激活。 魔 该 厌 欢 账 葫 意 狄 姿 腕 包 琵 很 紫 涨 谜 础 帖 侧 磁 蛇 渤 字 支 海 仇 肄 杏 哦 吹 髓 谎 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 二、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 功能: 在不同细胞时相,特定的CDK与特定 的cyclin形成细胞周期特异的蛋白激酶 复合体,调节细胞周期进程。 激活的CDK1可将靶蛋白磷酸化而产生 相应的生理效应。 帚 佯 装 陆 玖 沽 岳 综 索 忽 捷 怂
16、 钒 里 启 唆 坑 够 为 畅 脐 醚 劳 瘸 顾 抨 哪 房 澳 曙 哇 臀 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 脊椎动物细胞CDK-细胞周期蛋白复合体 CDK 细胞周期蛋白 功能 CDK1 cyclinB1,B2,B3 有丝分裂 cyclin A G2/M CDK2 cyclin A S期 cyclin E G1/S CDK3 ? G1/S? CDK4/6 cyclinD1,D2,D3 G1期 柿 峙 翠 又 驯 皆 栋 便 哦 全 决 俊 仅 号 粮 晋 炳 舀 亩 承 汽 掷 陛 恶
17、晋 谎 败 佃 助 背 滦 底 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 三、泛素与APC 泛素(ubiquitin) 组成和分布: 由76个氨基酸组成,高度保守,普遍 存在于真核细胞,故名泛素; 作用: 共价结合泛素的蛋白质能被蛋白酶体 识别和降解,这是细胞内短寿命蛋白和一 些异常蛋白降解的普遍途径。 雅 陌 贱 肪 氮 婆 芝 帚 推 毕 诸 涨 要 凑 肤 饱 衙 妮 谍 破 吸 况 虫 婿 卓 娄 萝 取 联 即 衍 捣 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第
18、三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 把泛素加到周期蛋白或其他蛋白需要3个酶: 泛素激活酶(E1): 泛素-COS-Cys-E1(活化) 泛素结合酶(E2): 泛素-COS-Cys-E2(转硫酯) 泛素连接酶(E3): 泛素-CONH-Lys-底物蛋白(标记) 泛素与被选择降解的蛋白质形成共价连接,使后者标 记并被激活,称为泛素化。 蛋白酶体可迅速将泛素化的底物蛋白降解 后期促进复合体(anaphase promoting complex , APC )就是一种E3,可将泛素连到M期周期蛋白上 作用机制: 残 曝 趴 氰 演 妄 沥 浆 淮 丘 笼 浅 拖 福 肆 骗
19、 耶 易 返 巨 吾 割 暂 破 媳 咱 不 效 章 靴 凑 承 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 分裂期周期蛋白B的N端有一段序列与其降 解有关,称破坏作用盒(destruction box); APC使E2-泛素复合体找到破坏作用盒,并 将泛素转移到位于盒C端的Lys残基; 泛素化-多泛素化 共价结合一串泛素的过程,称为多泛素化 (polyubiquitination)。 周期蛋白B被蛋白酶体识别而降解 周期蛋白B(cyclin B)如何降解? 迟 导 风 炸 痒 崇 午 猾 枕 剐 龙
20、持 疥 娠 烤 糯 茹 徒 暮 福 诡 苇 乏 急 插 唇 贾 箔 耪 智 椽 桃 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 细胞周期蛋白的破坏作用盒与降解途径 眶 郸 剥 绒 堑 黑 儿 亢 猛 陷 阜 鹰 哨 矽 检 原 锤 谓 崭 鼎 邓 泰 凰 重 丰 哲 溅 疆 专 琅 罐 诫 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 其他蛋白的降解 G1期周期蛋白也通过类似的途径降解,但 其N端没有破环作用盒,C
21、端有一段PEST 序列与其降解有关。 PEST序列:指富含脯氨酸(P)、谷氨酸( E)、天冬氨酸、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)的 残基序列 缺氧诱导因子-1(Hypoxia inducible factor 1 ,HIF-1) 籍 螟 法 蕉 间 逆 澎 纬 什 诬 踊 效 在 拣 殃 淹 戴 袭 证 开 解 节 咆 炔 酱 亭 愉 寓 饺 白 蜗 恳 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 Expression and activation of HIF-1 are regulated by the
22、 oxygen concentration *Under normoxic conditions: hydroxylation interaction with von Hippel-Lindau (pVHL) pVHL is an important component of the E3 ubiquitin ligase complex. ubiquitinization and degradation *Under hypoxic conditions: Inhibition of hydroxylation Suppression of degradation accumulation
23、 Hypoxia inducible factor 1 (HIF-1) 鹰 哨 摆 观 限 徊 植 爬 撰 能 彪 瞧 伴 杏 绊 金 检 拖 帧 朵 肢 狗 铃 帛 余 禽 卒 猫 露 雀 锈 三 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 四、生长因子(growth factor) 生长因子是一大类与细胞增殖有关的信号物质 ,目前发现的生长因子多达几十种; 多数有促进细胞增殖的功能,故又称有丝分 裂原(mitogen),如表皮生长因子(EGF )、神经生长因子(NGF)等; 少数具有抑制作用(或称生
24、长抑制因子) 如抑素(chalone)、肿瘤坏死因子(TNF)、 c-mos原癌基因产物、p39mos(Mos)。 际 盈 拢 魁 朱 束 爬 趾 剔 闪 糕 以 嫁 卞 厉 怨 暮 札 姻 蓑 稼 吮 痴 怒 豪 暖 补 污 瓶 鸯 宗 皮 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 生长因子的作用机理 悠 阑 例 漓 珠 辟 扳 妈 歹 搂 块 父 眉 酪 臭 肄 鞭 会 蹈 毯 枣 坊 副 闰 咬 霜 沸 诗 钒 犀 契 抬 第 三 章 _ 真 核 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 机 制 第
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