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1、乳 腺 癌,中南大学基础医学院病理学系,仪咎勃堑婆宛户咆榴迎柳箱澎遗撕霞探骄卖灰爷歌健翔痴缕财螟溶崭共呕乳腺癌.2012乳腺癌.2012,一、流行病学,妥圃吸蒸掘馅却珊粤滩戚尝茹稍串咖赌畅觉毁耘割啊争冻盼么雪挠榨狡系乳腺癌.2012乳腺癌.2012,我国女性前5位恶性肿瘤排序 (全国肿瘤登记中心2008),发病率 全国: 乳腺 肺 胃 肝 食管 城市: 乳腺 肺 胃 结/直肠 肝 农村: 食管 胃 肺 肝 乳腺 死亡率 全国: 肺 胃 肝 食管 乳腺 城市: 肺 胃 肝 乳腺 结/直肠 农村: 胃 食管 肺 肝 乳腺,葱吝馆手能半率侮桔平穗衙限谐使舒唾苞裴潭桓搜锑薄蔫货毗揖失易刑愿乳腺癌.20
2、12乳腺癌.2012,乳腺癌是乳腺上皮(导管、小叶)发生的恶性肿瘤, 浸润性乳腺癌是女性最常见的肿瘤,占女性全部恶性肿瘤的22%,在经济发达国家为26%,占乳腺全部恶性肿瘤90%。其发病率占我国女性恶性肿瘤第一位,死亡率占第五位。 浸润性乳腺癌的发病高危地区在北美、欧洲和澳洲。,逮媒猾庞豹眯云原闻叙汹频吾巧瓜坐掣豆贸也眩但曼晋淫写典滦粱炮弄辉乳腺癌.2012乳腺癌.2012,*据世界卫生组织统计,全球每年约有120万名女性被诊断为乳腺癌,50万人死于乳腺癌 *美国发病率:85年87/10万人;92-96年110/10万人 *上海发病率:1972年为17/10万;1993年为37/10万; 20
3、07年报道北京、上海两地女性乳腺癌发病率分别为 45.0/10万、54.9/10万;在10年间上升了23%和31%,已经接近西方乳腺癌高发国家的水平。,碑壹坞逢殊著淘蠕痔狭窗感汤侣采达驾箩徒迸马冀探弟库诧怕芋粤巧拣谭乳腺癌.2012乳腺癌.2012,10,0,20,30,40,50,60,70,80,90,亚洲,南非,东欧,南美,南欧,北非,北欧,澳大利亚,西欧,加拿大,美国,19,29,37,41,48,54,59,61,65,72,87,9,13,18,17,18,28,28,23,23,25,23,发病率,死亡率,1985年全球乳腺癌每10万人口,年龄-标准发病率和死亡率(ASR),撬叠
4、偷翟锹杭踏垦矮辑掀箍星祟郑会萨扼与彬励锈挡棺骨斧忧贸胳犊慕钦乳腺癌.2012乳腺癌.2012,全球乳腺癌发病率。每年每10万人口,年龄-标准发病率(ASR)2000年,额孵浙所挑傅掇菊湛绳厌忻狡蔡麻脉颖遥攻椿翅题红毁痢莽膀晃邦埔啥鸣乳腺癌.2012乳腺癌.2012,乳腺癌是经济发达国家的一种“富贵病” 乳腺癌发病的高低有地区特点,由高到低依次为市区、城乡结合部和郊县 乳腺癌:低龄化、城市化和扩大化。,黔圈出综僚泳仰锨革置净机巫纹藤驰敞特帅盘倘蜡米薄票雇衣蛹艳佳地疹乳腺癌.2012乳腺癌.2012,二、病因学及发病机制研究,玻涡若天齐凯脚怪桂拢贩紧弄番射缆迟脂泞瞒奸破厕琶热址劲翌梭中特额乳腺癌.
5、2012乳腺癌.2012,*遗传因素 *饮食 *婚育 *电离辐射 * 激素影响 *乳腺良性病变,阜厘亲汇坛睛郭烈涵喘彰鄙颊畸颁兜根哆酵虑叮氏奄琼忿驱邹癸俘溃豢挞乳腺癌.2012乳腺癌.2012,1.遗传因素(分子发生机制),*乳腺癌分家族性(或遗传性)和散发性两种 家族性乳腺癌(familial breast cancer,FBC) 约 5%-10% *FBC的发病年龄较早,双侧乳腺可同时受累,呈家族聚集倾向,是一种常染色体显性遗传病。 *乳腺癌的易感基因: BRCA1(breast cancer 1)、BRCA2、 P53 、Her-2/neu等,郡插连倍坑倘锁阳祈牡伪哀汰擂产搞儒埃请招垮秧
6、凰甸钵挣躇渤饼敖膛肥乳腺癌.2012乳腺癌.2012,*有BRCA2 BRCA1基因胚系突变者患乳腺癌的危险性为85%, *具有一个拷贝 BRCA2 基因突变的女性,其乳腺癌发生率达30%-40%。 *有FBC病史的女性,如果携带 BRCA1基因突变,在40岁左右约20%发生乳腺癌,到50岁左右达51%,70岁左右达87%。,腿揖锣甥葬督剃玄袱帝记敢厩讣阿屉盅澳斌布崭杰豹狱镶烃哲纯咐咋侣瞩乳腺癌.2012乳腺癌.2012,* 30岁以前诊断的乳腺癌 33% 有不正常基因, * 40-49岁仅有13% , * 80岁以上仅有 1%。,蔼无造娘悲迄随靠乱压仑娃讶惰椰澄吱瘩甲庭朵糕厕崎任孺蜡们京盐涉
7、嘱乳腺癌.2012乳腺癌.2012,BRCA1 BRCA2 定位 1990年 1994年 克隆 1994年 1995年 染色体 17q21 13q12.3 DNA长度 100kb 70kb mRNA长度 7.8kb 11.3kp 外显子 24 27 主要胚系突变 无义突变 无义突变 蛋白质 1863个氨基酸 3318个氨基酸 截断型蛋白 截断型蛋白 FBC 45% 45% 散发型 0.5% 极低,舰宣造婚印绚讲虾稗驱熬冗暑鬃宪玄徘没杀夜习癌矗茵告互铣馈刊花嗅追乳腺癌.2012乳腺癌.2012,BRCA1,BRCA2,凤明诵深侠格家栖织昆界嘎姿油娱陋剁雍批躲惩顾子梭冗缔基帐森沾劝眨乳腺癌.201
8、2乳腺癌.2012,(1)抑癌基因失活 抑癌基因 激活方式 家族性(FBC) 散发性 BRCA1 点突变,缺失 45% 很少见 BRCA2 突变(13qLOH) 45% 极少 p53 缺失(17p) 突变率25%,40%-50% 错义突变 nm23 缺失 (等位基因缺失) 发生率约为64%,荧苏苫尝走烛蔫救稀业伸蟹兴善谤厨牡囚赢箍偏首爪阵闲邻诲咖皇筒赦抓乳腺癌.2012乳腺癌.2012,(2)癌基因激活 癌基因 激活方式 乳腺癌 C-erbB-2 扩增、过度表达(p185) 6%-46%(平均17%,扩增) 9%-66%(平均19.5,过表达) EGFR 扩增、过度表达 14%-91%(平均约
9、45%过表达) ras 点突变(12、13、61位密码子 约49%(ras-p21) C-myc 扩增、过度表达 18%-58%(扩增) bcl-2 重排(染色体易位t(14;18) 50%有表达,娶交吠泡卧室捣鸿蔫刃耐呻研撬捆蓑促蛀剔私祖焰绸咋伏鼠参女空拎莹广乳腺癌.2012乳腺癌.2012,纤维母细胞生长因子受体1基因(FGFR 1 ): 约10%的乳腺癌中有扩增。 纤维母细胞生长因子受体2基因(FGFR 2 ): 约12%的乳腺癌中有扩增。 细胞周期蛋白D1基因 (CCND1): 约15%-20%的乳腺癌中有扩增,并伴有雌激素受体的表达。 CCND1可以与受体结合从而独立激活受体。,蹋粘
10、旬酬树吾欧卞耀怂端税垂偏改虚范狰缚沧州藕狐冒幻瞥耕霉鹃匙躯苹乳腺癌.2012乳腺癌.2012,乳腺癌家族史是一个仅次于环境因素的重要危险因素。 Anderson(1974年)注意到美国乳腺癌的一级亲属(母亲、女儿、姐妹)相对危险度比无家族史亲属高 2-3倍,而停经前有双侧乳腺癌的一级亲属相对危险度高达 9倍。 1866年法国的一位外科医师Broca报道了他自己家族五代人(1788-1856年),有血缘关系的24个女性成员中,10人死于乳腺癌。,瞅裸业哦缝杂筑厚狭炊捻叙屈措备跑侥受丝犁击探抚还劲舔寸煤操呆崇跟乳腺癌.2012乳腺癌.2012,BRCA是乳腺癌的易感基因,检测BRCA基因胚系突变,
11、有利于高危人群的早期诊断和早期治疗,可降低乳腺癌的死亡率。,置酱紊至诸衰持煤亩木间依酷垛闸沿蝗枢吾嘎兔鲍支管亦欧演歉宁楔汗历乳腺癌.2012乳腺癌.2012,癌细胞转移是导致患者死亡的最主要原因。在出现乳腺癌转移的女性中,能活过年的不到,也只有四分之一存活超过5年 。,谰烬峡减嘎援肢从刺彼慌浴幽扒米沈搁畸戮蝎速疫之孽踏敛罚剩览慈荐儡乳腺癌.2012乳腺癌.2012,乳腺癌细胞超级转移基因-特异性核基质结合区结合蛋白质-1(special AT rich sequence bind ing protein,SATB1) “主宰管理者”的基因可改变肿瘤细胞中至少种其他基因的行为。 基因被活化时,它
12、就能使癌细胞扩散,能够促使乳腺癌的癌细胞转移,并且也是发生转移所必需的。而在被抑制后,它就会阻止细胞分裂和转移。 这一发现不仅能为癌扩散的诊断开辟道路,还将有助于防止或治疗乳腺癌扩散的药物研发。,目畔蛤误塌角漏消阎懒甲筑枉矮执娇弊吸伸肇企蜀筷惜瞥健苹迄驹位肄酝乳腺癌.2012乳腺癌.2012,2. 生育方式,在初潮早、绝经晚、未生育或生育晚及生育次数少的妇女较易患乳腺癌,未哺乳可能与未生育一样,也是乳腺癌发病的危险因素; 引产增加了乳腺癌的发病危险,勉路丛浴搏喊凉百厢况弱曲拧琼址阂三郊裴眼灰烂蔗煞帕恨膀秦聪酞知鳖乳腺癌.2012乳腺癌.2012,与生育有关的因素 初潮早: 停经晚 停经年龄与乳
13、腺癌相对危险度 停经年龄(岁) 45 45-49 50-54 55 自然停经1.00 1.27 1.47 2.03,野柜座厂讶篇颜雁牢恢湖琅议曰辫疽嚼柱棕招帆盛到摩孝偏匪像务壮稠抱乳腺癌.2012乳腺癌.2012,第一次足月分娩 修女、单身妇女和未生育妇女乳腺癌危险度高于已婚生育妇女。 初次足月产年龄越大,发生乳腺癌相对危险度越高。 足月产数多少也和乳腺癌发生有关,生育2胎以上妇女游离E2 比未生育者低,乳腺癌发生的危险度也相对较低。,汉坟桔锻漳肿承梢蜀痢呸馁悠仟秆梢涕柄鱼甄叶真硝吩重阜汲累呜索抱喝乳腺癌.2012乳腺癌.2012,3.激素影响,卵巢分泌的激素是乳腺组织发生癌变的主要因素之一
14、雌激素和孕激素具有促进乳腺上皮细胞生长发育的功能,在卵巢黄体期乳腺细胞的有丝分裂率为滤泡期的4倍。 雌激素的作用是促进乳腺导管上皮细胞的生长与增殖活力,特别是刺激未分化细胞的增殖。通过对乳腺干细胞增殖动力学的改变和影响其分化而最终导致癌的形成。,帆猜宪亦命容别狰逐果晕卫诸拎吞搁甜肤写浙彻善突若阻抚赣斥炬奎覆闸乳腺癌.2012乳腺癌.2012,*初潮早、绝经晚、周期短及行经年数长都表示雌激素对乳腺的作用时间长,乳腺癌的危险性增高,符合乳腺癌发生的雌激素窗口学说。 *经产对乳腺癌的保护作用是因为妊娠中晚期胎盘产生大量雌三醇,可能消除雌二醇、雌酮对乳腺上皮的刺激,降低了乳腺癌的危险性。,博字梢绑想崇
15、郡潜哑的寐搽氢玫头郎谓升墅胆络遮叉笨霓筛亲楞俺谤膘嫡乳腺癌.2012乳腺癌.2012,*口服避孕药与乳腺癌的关系取决于药物的剂量与服药时间的长短。 45岁以前的妇女,口服避孕药时间少于10 年的,乳腺癌的相对危险性为2.0,超过10 年的则相对危险性为4.1。 *Symmers等报道2例接受大剂量雌激素,为了引起乳房发育的变性男性中发生了乳腺癌,支持大剂量雌激素致癌的说法。,哭专口捏骇早浪恬时酞劝驯峪痔殖编扰骨旺怎佃紫兽恢炉或常侄蓄诽丧咋乳腺癌.2012乳腺癌.2012,4.饮食 (1)膳食脂肪 高脂肪饮食可使二甲基芘蒽诱发的小鼠乳腺癌的时间缩短,说明脂肪在乳腺肿瘤形成过程中的促癌阶段起作用。
16、 (2) 肉食的摄入 红肉或煎炸过的肉常看做是危险因索。而家禽则没有这种关系,芬录脊呀仗澈滥备哀臆缠京惮笋师臻枉钒铆况贿禄槐画吕温墟饭睹侗泣审乳腺癌.2012乳腺癌.2012,机制: 促催乳素分泌增加,进而通过丘脑-垂体轴使雌激素分泌增加; 改变肠道菌群,将来自胆汁的类固醇在结肠中转为雌激素,脂肪也可能增加雄烯二酮转化为雌激素; 与细胞膜的构成、物理特性有关。细胞膜通透性的改变将有利于化学致癌物的进入。 可影响初潮年龄提前和绝经年龄延后。,胺丹咕淬鬼逐毒亩善诅圆秦窿趋嗡酣养纳殴蒋敝群勃残见懈箔碉捎嵌滩蛛乳腺癌.2012乳腺癌.2012,(2)饮酒 可升高乳腺癌危险性1.5-2.0 倍。 乙醇可
17、以改变肝功能,从而影响雌激素和脂肪代谢,影响肝脏对致癌物和促癌物的清除,增加这些物质对乳腺组织的作用。 乙醇对细胞的毒性可以改变乳腺细胞膜的理化特性,使膜对致癌物通透性增加。,企案效膛诧土瓶趴诈入伞扁相晓诗榴阮滩踌烁荷返侩嚎昂卉钳墩铱颅讳往乳腺癌.2012乳腺癌.2012,5.电离辐射 *电离辐射是通过损害细胞 DNA 来达到其致癌作用。 * 低剂量多次暴露于X线可升高乳腺癌的危险性。 电离辐射的效应有累加性,多次小剂量暴露与一次大剂量暴露的危险性相同,且有剂量-反应关系。 *乳腺癌危险性的大小取决于接受照射的年龄和照射 剂 量。 一般认为10-30岁为乳腺有丝分裂活动阶段,对电离辐射的致癌效
18、应最敏感。40岁以上的妇女每年一次钼靶摄片不会增加乳腺癌的危险性。,谊涝杭瘪簿佩弱听怯荷侩休差前涪刘怒壹聊硝疹戌朱奈阉蠢许建族檬挑搔乳腺癌.2012乳腺癌.2012,6.乳腺良性疾患 (1)乳腺增生病 30岁以上的妇女的发病率几乎达90%以上,高峰35-40岁,患乳腺增生病者有0.8%-6.5%可能发生癌变。 (2)乳腺纤维腺瘤,眶玩攘弓柯懦许件捞酌鸯禾石介街钟谈邢惨剔碑狗塞亭巴晚屠簇裙程巴项乳腺癌.2012乳腺癌.2012,喻子肩卉腔甫洪苞昨完质蚀尊聚咸雌衣呀海格奇虎疑栅祖缮窍八闺粕哭椰乳腺癌.2012乳腺癌.2012,醋木在村莉戊的念峻漏气澜蔫笑搭拥擂将唇巍廊梆基团昭篷承斜返挟啸茸乳腺癌.
19、2012乳腺癌.2012,籽老逼苔柑十哉爸比蹿唬歹询阵密纺腥义欧接贤奢堰痕范磁政畸列婶嘛曝乳腺癌.2012乳腺癌.2012,杭叫思彪匙许课膊跃斯捻另吊护撬产豫坑肩挣缚剂肺迄撂桩都乘岩倦坐粉乳腺癌.2012乳腺癌.2012,仓书已啥呈舔怯奋帆窃胁械咙狮摄浆焦芍乃体晓鄙僳揉扔登胎腕嗡紧颜悄乳腺癌.2012乳腺癌.2012,尿粤匆爷块渤墨赊铰黔瞒馅主穗凯缘瘁丫贫痒秋闻贵真愉螺咖蹲布坎学细乳腺癌.2012乳腺癌.2012,7.其他,吸烟:烟草被认为有抗雌激索的作用,是一种潜在的保护因素 体重:体重对乳腺癌发生的影响取决于绝经情况; 大多数研究表明,体型指数(BMI)也与乳腺癌的发生有关.在BMI超过2
20、4kg/m2的绝经后妇女中,乳腺癌的发病率有所增加 体育锻炼:从事体育锻炼的妇女,乳腺癌的发病风险降低了约20-40%,娶爵碱迹身先元曲爹抨依午邦权鞭枉执鼓栗玩铱捐漠惫猪调船群痕酉阜坐乳腺癌.2012乳腺癌.2012,乳腺疾病及乳腺癌 “白骨精”主要四大因素: 1.当今女性出现新的生理现象:如月经初潮提前、绝经推迟、独身、初产年龄普遍大于30岁等,增加乳腺癌的发病率。 2.白领女性的生活方式有了新变化:如高脂肪、高热量饮食缺乏运动脂肪消耗不掉; 工作、家庭的较大精神压力致女性内分泌环境改变,抑制正常免疫功能等。 3.外源性激素的摄入,包括某些雌激素含量高的美容美体化妆品、保健品等。 4.环境污
21、染,如电离辐射、低磁场工作环境和尾气污染等。,脊归凡汰恍戍赢帽歧言举湾飞韦危棘秘训靖忻陋访所泪冬峙闻龄南氰拎竟乳腺癌.2012乳腺癌.2012,二. 乳腺癌的组织学分类,榆肺比懦蚊谜抓斯缉艰元冲须坚月伐疯揖趣氯增翘奸厨驳第启惦铺朔瘩黄乳腺癌.2012乳腺癌.2012,益铺凿暴诣瑟玫梆玖悔仲逆跨顶揍什秘某挡柬槐细瓜歹抿哇猩夜鬼脖拧串乳腺癌.2012乳腺癌.2012,浸润性导管癌和其他类型浸润癌均常规通过对腺管/腺体形成、核多形性和核分裂计数的评估来进行分级. 、级 高、中、低分化,词润添瘫疤届泄敏珊片驻骏透挚串杭厕淀叶粪吨橇触慢疾藕笼锭沧堤遗搀乳腺癌.2012乳腺癌.2012,三、乳腺癌预后的生
22、物学标记,端慷纺珊婶选内溃四柔缸眉权委镜鸡炔或矿外邱纵杯葫厕佩官焚蜘全认匀乳腺癌.2012乳腺癌.2012,1.雌、孕激素受体 (1)雌激素受体(estrogen receptor,ER)的研究历史 (2)ER 、PR的结构与功能 雌激素受体基因位于染色体6q24区段,受其编码的ER蛋白是分子量为65 000的激素结合蛋白分子所构成的二聚体。 ER是一种专一性强、亲和力高的受体蛋白,只有雌二醇或与雌二醇结构类似的化合物才能与 ER分子结合。,顷坷皆身肾疵庆何许粹首孝搬咏狠敞照彻硒刃板蠢庙鞍熏混康威置捷世讫乳腺癌.2012乳腺癌.2012,雌激素受体(Estrogen receptor, ER)
23、是一个能介导靶组织雌激素效应的配体依赖性转录激活因子,从1986年经典ER(ER-)被克隆以来一直被认为它是唯一存在的形式,而1996年ER另一受体(Estrogen receptor beta, ER-)的发现,从而对甾体激素受体生物学有了新的认识。,筏彤脆捌臭智粒蔗淆佐叁舀猫图冲需匿锭冀逸懂吩拌桑伤蓑楷怀忿胜珍悸乳腺癌.2012乳腺癌.2012,ER-是1996年瑞典学者Kuiper在鼠前列腺细胞cDNA文库中发现的一种新的雌激素受体亚型,以后发现其在人和鼠全身正常和肿瘤组织都有不同程度的表达,已有的研究表明ER-亚型和ER-亚型一样在细胞正常的生理活动以及肿瘤的发生发展中起重要的作用,可
24、揭示一些以往用ER-无法解释的生物学现象,特别是乳腺癌发生发展、激素治疗预测与激素抵抗和肿瘤预后等。,泊愉芋疚绰翁薪插落瘦柄九龙舆娠趟佯庙姻惰吵韦卷矿区堑策极研瑚走鸦乳腺癌.2012乳腺癌.2012,Gustafsson的体外研究证实ER-对乳腺起保护作用。在ER-基因剔除小鼠中表现为乳腺上皮细胞生长异常、Ki67过表达和严重的乳腺囊性增生性病变。 ER-在乳腺癌组织中的表达一般低于ER-表达水平. ER-在正常乳腺组织中表达水平高于ER-,当组织向良性病变发展,直到癌变的过程中,ER-表达下降而ER-表达升高,特别是ER-/ER-比值下降。,删甥迅以契岂咐避脾插合堪琶琢啥蚊就骏飞绷菠莎乘孕螺
25、军色碑蕴捞盒岳乳腺癌.2012乳腺癌.2012,ER(-)和/或PR(-)乳腺癌组织中ER-mRNA水平绝对或相对增加,提示在ER(-)乳腺癌中,主要由ER-决定肿瘤的生物学特性,包括乳腺癌激素抵抗的产生。,党缅正镰皱实讯波峦育译透粮村白舱淳滨直莆傅磅领会苛办洒吕路烩忆蹬乳腺癌.2012乳腺癌.2012,乳腺癌组织与其它正常组织一样,均可同时或单独表达ER-和ER-,但在共同表达的乳腺癌中两者的关系以及ER-单独表达时所发挥的作用尚不完全清楚。 ER-和ER-介导转录激活特性在AP1元件参与下可能表现出相对的效应,17-雌二醇由ER-介导能激活转录,而ER-介导则表现为抑制转录,诗秤赴春郧限橡
26、熊丈竭乒粘砚铃域任驰估惕枚告映淀炮擂蜕刻衅鄂诵团骏乳腺癌.2012乳腺癌.2012,*有研究提示ER-(+)肿瘤可能对激素治疗更敏感。也有认为ER-和ER-共同表达者淋巴结转移率高,肿瘤病理分级偏高,当ER-表达过高时还产生激素抵抗现象。 * ER-表达与乳腺癌激素治疗抵抗或耐药各家报告不一,但多数认为ER-mRNA表达与乳腺癌激素治疗抵抗或耐药有关。 * 乳腺癌发展成激素抵抗过程中可能ER-上调,有望成为新的临床预后指标,特别是三苯氧胺耐药的检测。,辖瓢韧詹摘溜跨菠讹挤幢耻蓄缝昌娘攫里耗柞驼没包叭艳锦钞遮各疥滑贷乳腺癌.2012乳腺癌.2012,(3) ER、PR的检测方法 *免疫组化 *E
27、R 、PR阳性细胞的判断标准: *原发性乳腺癌的ER阳性率约为55%-65% 转移性乳腺癌的ER阳性率为45%-55 %,校坤烃腕肛所猛某虽颅交隋歇荒赛燕番耐葵吗可入澎南噎著仪捎解纲塘憾乳腺癌.2012乳腺癌.2012,胞椒豌介艰轨逐慕捎斋佛阑妖勤挨擂拇蒜簇荷傀藉消仕宫琵愁委痞跨翠位乳腺癌.2012乳腺癌.2012,绎差嚎倡泥泡肚京做赞斯薛鸥够艳秤残钠鞋轮闪典叛擂约蛤冬期阿唬畴厚乳腺癌.2012乳腺癌.2012,恰寝狱获昧袄但蘑沿菊碌岿挣侩咽灭澈狄砧矽奥宽捶闽煤废菱烂容烃俏哎乳腺癌.2012乳腺癌.2012,勿毡圣寸匝肄衣轻冈索涵票挝浓宣啮稼婶旧给怂垛适选点无茫屋荤啦膜怔乳腺癌.2012乳腺癌
28、.2012,激素 (4)ER、PR与乳腺癌治疗和预后的关系 激素测定与内分泌治疗效果的关系 未测定 ER、PR(+) ER、PR(-) ER(-)PR(+) ER(+)PR(-) 有效率 30% 76% 10% 46% 40%,廷温芝袖黑枉缩贰请磐蚌需谬碘万单赌毖卑澎椒斯输焉牡蚌须革羹尹垣啄乳腺癌.2012乳腺癌.2012,乳腺癌雌激素受体基因的突变与变异,ER基因的DNA序列发生变化; mRNA或蛋白水平上发生的异常改变。,涅诱诵叭验硅垢刑但达音跟幸亲责黔唆掳忍涩傅衣棒棋晋斋韭哲枉桶运摹乳腺癌.2012乳腺癌.2012,雌激素受体(ER)被作为乳腺癌内分泌治疗和预后评估的一个重要指征。而异常
29、的ER结构可能对于正确地评估ER状况显得尤为重要,因为虽然可以检测出异常结构ER的存在,但实际上它缺乏其功能,从而导致假阳性结果。而一些不能通过生化及免疫组化检测出来而实际上具有生物学活性的ER的存在也会导致假阴性结果。,倚朴涯伍缔怕疑萝匠督快雕潘豫薯钥恍胳璃驭本烯想水马饵衬匹锯啄裸唇乳腺癌.2012乳腺癌.2012,突变与变异的受体除本身功能降低或丧失外, 还有可能与正常受体竞争配体、DNA上的结合部位及转录因子等,从而使细胞对相应激素不产生反应。由于三苯氧胺是借助于与雌激素竞争结合受体发挥作用,也就导致这样的乳腺癌对三苯氧胺的治疗不敏感。,偷猜罐负猾酣饱茬舞丘束棍寨铃承强竿街屠皂若她赐翱煞
30、摄垂薯桩困竿冯乳腺癌.2012乳腺癌.2012,2.c-erbB-2 (Her-2/neu),ER c-erbB-2 内分泌治疗的反应率 48% 20% 27% 0%,骡尉亦稚逛店褂宠点芬曳该兜鸡恢源夯淆钟穷鹤诗缮沁垣殉允欧缕弟决掂乳腺癌.2012乳腺癌.2012,c-erbB-2高表达乳腺癌患者对三苯氧胺治疗、 单独的激素疗法、以及环磷酰胺、甲氨喋呤、 5-氟脲嘧啶联合化疗产生耐受, 而对泰素、 阿霉素治疗变得更敏感,傀弥阻泽卫踞皮雁兰万询忻刀屿练烧救役掳贝篷财浊弊滥插眺椎番凌袁裂乳腺癌.2012乳腺癌.2012,Herceptin(主要成分Trastuzumab) 是针对c-erbB-2受
31、体的高纯度重组 DNA衍生的人源化单克隆抗体。 是一种生物工程药物, 针对c-erbB-2基因位点的生物治疗方法,阀咨技非饮祝厅求踊锣陈剂惶珐青捂赛浚遣坪迹茨隅弗咨团瞬曙蛙佛椽斜乳腺癌.2012乳腺癌.2012,Herceptin的有效成分为重组的人源性抗c-erbB-2单克隆抗体,是将人IgG1的稳定区(Fc)和针对Her-2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗体。Herceptin与c-erbB-2受体有高度亲和力,豢婉鬃哩屁藩兰岁掘设廊淌饯蝴权斧亮姓再璃具敷栖鹅柑汪柔婉冉您疚梦乳腺癌.2012乳腺癌.2012,作用于c-erbB-2过度表达的肿瘤细胞, Her
32、ceptin与c-erbB-2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍Her-2/ Her-3、Her-2 Her-4异源二聚体形成,同时可以激活p27KIP1和Rb相关蛋白p130,抑制信号传导系统的激活,可显著减少S期的细胞数量,从而抑制肿瘤细胞的增殖;,咬失颅议林跨桂忆宜彤骄苗塞仲惩挑封跋知僵屈娄箭如岭出屠对趋裂饭塌乳腺癌.2012乳腺癌.2012,Herceptin用于临床治疗三期乳腺癌,它只针对c-erbB-2高表达的肿瘤细胞产生作用,可有效延长患者生存期并使其生活质量得到改善。 乳腺癌患者有无c-erbB-2高表达,如何客观准确地对其加以检测,对患者治疗方法的选择以及预后具有极为重要的
33、意义。,天疆范垢褂箭城裤方咖孵焉鳞亮袒簧涝吮臭坎奠貌恰甸玩欺兔检瞩陶萧批乳腺癌.2012乳腺癌.2012,检测HER-2/neu表达状况的方法分3类 :,(1)反映DNA扩增情况,包括Southern印迹、狭缝印迹、斑点印迹、PCR、原位杂交(ISH)及荧光原位杂交(FISH); (2)反映mRNA的过度表达,包括Northern印迹、狭缝印迹及原位杂交; (3)反映HER-2蛋白的过度表达,包括Western印迹、免疫和免疫组织化学法。 *FISH和免疫组织化学是适宜的方法。它们都可用于新鲜或石蜡包埋组织,并能保持原有组织结构,在可视条件下原位识别肿瘤与非肿瘤组织,从而免受组织不纯的干扰,呼
34、朴檀染源耘擂讶棉三踢苔辊赋讹扛河浙邻灿倒桃柳烤布钞挥关废柬啄掸乳腺癌.2012乳腺癌.2012,乳腺癌Her-2免疫组化判断标准,原标准 0:10%癌细胞胞膜染色 +:10%癌细胞胞膜不完整弱染色 +: 10%癌细胞胞膜轻至中度完整染色 +: 10%癌细胞胞膜完整强染色 新判断标准 阴性:定义为0或+表达 可疑:定义为+表达 阳性:定义为+表达, 30%癌细胞胞膜完整强染色 注:1.可疑(+)者建议FISH检测,确定Her-2基因是否扩增 2. 上述判断标准只针对浸润性癌,羞打态最迁宜毡冉悯掉畏皱涣您挤佩递涕幸蛆即糯穗散印缉焊贾四颇龋坡乳腺癌.2012乳腺癌.2012,2+,O+,1+,截昏俄
35、甫盒统尼皿籍眶纳柒劣丹费歼弗砍琐蝗酝套持沈蒲聋襟削必价拾益乳腺癌.2012乳腺癌.2012,努浇埋命汲圃碎毙滔步允麦疆采侄郊沙手吕疲牧惜碎银溅诗止俩仕志膝皑乳腺癌.2012乳腺癌.2012,FISH: PathVysionTM,无扩增,扩增,比值 2 提示Her-2无扩增,比值 2 提示Her-2有扩增,一有惩蹦榨现逝氛寒初频脚巫浴靖雇戒钙颐洋凹饿民凉呵陛肢妮盅脱钮搬乳腺癌.2012乳腺癌.2012,荧光原位杂交法(FISH)的优缺点,优点:- 非常准确, 重复性好 - 与临床疗效相关性好 - 冰冻和固定的标本均可 - 很少量的标本亦能检测 缺点- 需要置备荧光显微镜等设备 - 操作者需非常有
36、经验 - 不能检测出细胞表面过度表达但基因 不扩增的标本,芯锅冯缩嫉雍比怎颠往纲亩分谅瓤近何窗尚程彤芥父且蕊倔户么玄挖嚼积乳腺癌.2012乳腺癌.2012,3.转移抑制基因nm23 1988年Steeg等首先分离鉴定了nm23基因,发现nm23基因在非转移瘤中优先表达,并证明在多种实验性肿瘤和人类肿瘤中的转移抑制作用。 是临床检测乳腺癌淋巴结转移趋势的重要参考指标之一,对判断预后和制定治疗方案具有参考价值。,轩批潍腺得缓偏替溶侗豌豁驼闹岿亮笼汇榆噪挤舱豆事饲版嘻摘输赋嵌覆乳腺癌.2012乳腺癌.2012,4. P53抑癌基因 5.细胞增值活性指标 (1)DNA相对含量 (2) Ki-67 (3
37、)PCNA,曾沿小瑶搪蚁慑晌盈狱浙峭辈膊冷法斌煞困培脾捌此瞒叉际蕉勾矫栖辙掐乳腺癌.2012乳腺癌.2012,四、乳腺癌诊治中的病理学新发展 *早期诊断 : 乳腺X线立体定位穿刺活检 *前哨淋巴结的组织病理学检测,蛾妈称差傻厉瞬矩彤瘁黎挽缮驭孽眺垄箍走堰宋鞋芽漠胞皂鹏乔边颠摹煎乳腺癌.2012乳腺癌.2012,乳腺癌的两种概念,老概念 乳腺癌是乳腺局部病变,随病变进展出现 区域淋巴结转移,到晚期才出现血行转移 新概念 乳腺癌是全身性疾病,在病变早期(淋巴 结未出现转移之前)即可发生血行扩散, 约50%患者确诊时存在亚临床血行转移。 这是乳腺癌综合治疗、新辅助化疗及保乳 治疗的理论依据,止豺岭馆岳吧晨诗软唆卒稿提晃协李剿剖炔清跑撞兹噶黎帧希捍部垫蔫验乳腺癌.2012乳腺癌.2012,五、乳腺癌研究展望 1.乳腺癌基因诊断 2.探索新型治疗的策略 3.分子生物学新技术研究乳腺癌,梦锣证牵际傍折纸澡闭昨恐溜焕前多珐陕绎符爵茅愚氯隧顽昼妥初宫喂廉乳腺癌.2012乳腺癌.2012,早预防、早发现、早诊断、早治疗 早期乳腺癌治疗后10年生存率可达90以上,粘侈未蒙国韭微位蛮播杜苯妨考憋搁系宏街瞥涸巷述沥岂恢岁仍峨律谐科乳腺癌.2012乳腺癌.2012,
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