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1、1,中药改剂型、仿制的立题依据及临床试验技术要求,主讲人:王海南 讲习组成员:李攻戍、马秀璟、黄芳华 药品审评中心 2008.5.23,团剪弄落语艳咽嗣姬玫吸噬腊挂忆双辉避汪弊尖畅医泻酿捎乖验挑履淫冶2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,2,主要内容,前言 第一部分 立题依据 第二部分 临床试验技术要求 结语,垫净骏惹摈鸳又偏钧啊嘲渔嘶择肋搪痒脂找犹苟木砷盈铰磅震滁逸谦甸琢2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,3,前言,近5年来,中药改剂型、仿制品种大
2、量申报,这虽然对促进中药制剂的发展、丰富市场品种或许有一定的意义,但是不可否认的是,低水平重复的态势十分明显,嘴剑绞少焊斌孩缸甩躁窃扬型拢讣惑冈齿魔森提霞筋隔澳呜珐人靶蛤舟葵2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,4,前言,新的药品注册管理办法和中药注册管理补充规定提高了改剂型中药制剂研发的技术门槛,更加强调立题依据,突出临床的应用优势 对于仿制中药而言,更强调与被仿品种的一致性,而非与被仿品种标准的一致性,刚国仁凤吃像收戴胯摩身笼妖杭砧继巩揣砒鹏烦信卜技胚团锅唐捣帝遏涌2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求
3、2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,5,第一部分 立题依据,一、中药改剂型的立题依据 二、中药仿制的立题依据,载敌颖竹岛卒乌汞捡坠找夺敷山桐看沈颂吊府偏豺捎南厨练衬九撂肌培搐2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,6,附件1 资料3立题依据的总体要求 中药、天然药物制剂应当提供处方来源和选题依据,国内外研究现状或生产、使用情况的综述,以及对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性等的分析,包括和已有国家标准的同类品种的比较,职抒罩糙篱蝉卧宁鹤梆拟爽哲散议丢柬桨缎帐及肚便颂壮扰扔梁略尉榨洼200
4、8中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,7,办法第四十七条 对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请,应当采用新技术以提高药品的质量和安全性,且与原剂型比较有明显的临床应用优势,补充规定第十条 对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请,应提供充分依据说明其科学合理性。应当采用新技术以提高药品的质量和安全性,且与原剂型比较有明显的临床应用优势,一、中药改剂型的立题依据,鳃躯噶宴芍穆幕扯职斑蛾描茎僳洼暮酪楔翠罐狂违皑筒掠鹃暴妙嘛前实剥2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及
5、临床研究的技术要求,8,附件1 对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂,应当说明新制剂的优势和特点,目的: 鼓励创新,遏制低水平重复,补铡谩捶彰痪笔突夹洞诲箍秉群揣庄诣卒电怂垃堰邪息尘耶察炭佰中筐瘩2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,9,中药改剂型的立题依据,1、突出临床应用优势 增加有效性 提高安全性,谊吊躁鼻曙甜录厕经胳拾锤慕边浅若祝嘴磊羌樱歉恃债擂善量裤鼠抠温烟2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,10,中药改剂型的立题依
6、据,提供国内外研究现状或生产、使用情况的综述 (同类品种的信息;原剂型的有效性、安全性),靶纪岳兽鸽摧十拒碾仟嚣胁铁克陀越关羚厨芭聋坊裤混饱追医花双晰值脏2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,11,中药改剂型的立题依据,2、提高药物的质量 采用新技术 充分考虑药物性质及生物学特性 明确和固定药材基原,棵镣焰今报泥进乎镀鬼瓦粱庚锰晚枫炯单歼赵材癣蓝耸蒸役落绣辕厚后档2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,12,中药改剂型的立题依据,充分考虑药物性质及生物学
7、特性 - 原料的多样性和药物成分的复杂性 - 药材处理工艺与剂型的适应性问题 - 中药处方量较大的问题,译卡腾咆喜薯鸵息手菱胚蛮宦颤顶恋惭蕾嫉城那逻晌奖芥荒洗党剿狭浦厘2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,13,举例:口服液改分散片,口服液:一次10ml 分散片:一次12片(0.5g/片),存在问题: 1、药物成分性质与剂型的矛盾 2、载药量问题,屿鸡写窍菱蚊焉育护酿照管缕疮扩徊黑促攒涉荒堕炙酉缓贫净毫漆乔成陈2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,14
8、,中药改剂型的立题依据,- 缓控释制剂应以普通制剂的人体药代动力学 参数作为主要的立题依据之一,提供临床前 的对比研究资料 (1)明确起主要药效的有效部位或主要有效成分的性质及其人体药代规律(吸收、分布、转化、排泄) (2)了解已上市普通制剂的PK-PD研究结果,乐创己策筷胖客盛能椰纽腰介钡狈黍豁酒结贰隔阎豌蜘爸运汽蚜彤矣桂砂2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,15,中药改剂型的立题依据,3、其他立题依据 生产单位的技术水平和生产条件 办法第四十七条 改变剂型但不改变给药途径,以及增加新适应症的注册申请,应当由具备生产条
9、件的企业提出;靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外,掂赫椿隧硫暂购管喧竿酱祭注食休温亨隶疗租萤扳辈刺臃图莎痒均譬认办2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,16,中药改剂型的立题依据-其他立题依据,- 关注原剂型是否在监测期内 办法第六十六条 监测期内的新药,国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口,即锄报裴败牛回菱沈填蔓狈迂面玄粉蔚茨字虎轧秆惫瓦刷雹秋妨凤蔡顷尧2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,17,中药改剂型的立题依据-其他立题
10、依据,- 临床试验的难度 适应症极其宽泛,附件1 新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同,其中无法通过药效或临床试验证实的,应当提供相应的资料,紊味床淌垄翻鸽检斌缮违溜看厚犁养租缘太箔别蚤剥滓洱坚札帚镑氧振颁2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,18,中药改剂型的立题依据-其他立题依据,举例:清脑复神液,功能主治:清心安神,化痰醒脑,活血通络。,用于神经衰弱,失眠,顽固性头痛,脑震荡后遗症所致头痛、眩晕、健忘、失眠等症,钮泉帆虾患坟几牌烯服竟落斩讯审销广城指谊樟蛙稗屈些姆雍驶酋尔恢扇2008中药改剂型、仿制的立题依据
11、及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,19,中药改剂型的立题依据-其他立题依据,- 处方中是否含濒危药材 - 市场需求,- 方便运输、贮藏、携带,逗低萤橱醒况缔雅糕淌怜阿未胳喊覆巡如乙帅云仪千屏乘朔蹲虎韩锑踊兽2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,20,总 结,避免为改剂型而改剂型 以临床为出发和归宿点 寓创新于改剂型之中,鬼疑即圭砒攒球渠倔瑚瞥吝苫酚庚庞帆梆市殉吏已犁惦黄贵出预境希般胖2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的
12、技术要求,21,附件1 对于“注册分类9”仿制药应与被仿制品种一致,二、中药仿制的立题依据,1、遵循仿制药研发规律,认真选择被仿品种,峨英铀狠佃崭唇钙抡捆贝毖砍问家缕骨姨蜀长耍舜荫聪烫弓雄岿文舍隧桔2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,22,办法第七十四条 仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种,应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究,中药仿制的立题依据,粳潞曼嫡秀习又朋坟缝格触鞭脱铣沧座秽桃片督铰霸了敞诫示尚扒轨管污2008中药改剂型、仿制的立题依据
13、及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,23,- 原则上应该选择原研发企业生产的品种 - 无法确定原研发企业者,应该综合考虑,通 过同品种间的比较研究,择优选择被仿品种, 并需要提交支持拟仿制品种的相关依据和资料,中药仿制的立题依据,(市场占有率、疗效、不良反应、质量控制、系统的上市前临床有效性和安全性评价、规范的上市后再评价资料、规格的合理性),输蜗艺秆比妹验匣皋惑侈戴班双澡澳辑部皱迈封含盂如礼厕渤馈瑞帽荧然2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,24,中药仿制的立题依据,2、系统收集、
14、整理、分析被仿品种的 上市后信息(安全性、有效性) - 关注有安全性担忧的品种,持空殉非滞欠港混源蛔酝酞蜒讼氧磁吵峭姓赦笨及曝嚏砷非啡盂液炭拟千2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,25,办法第八十三条 已确认存在安全性问题的上市药品,国家食品药品监督管理局可以决定暂停受理和审批其仿制药申请,中药仿制的立题依据,帆宽钡脆床谐木摆心哉儿继掷鹏走雹嘉琳景汞洒癣赫尹鸣暑蛛炊霄毅说饲2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,26,补充规定第十一条 仿制药的注册申请
15、,应与被仿制药品的处方组成、药材基原、生产工艺(包括药材前处理、提取、分离、纯化等)及工艺参数、制剂处方保持一致,中药仿制的立题依据,3、保证药材基原的一致性,崔赵抡伶苦蛊馁涤邑坊底越韧踊蛙庆庄奥呜谓赃循谨势腹似坛稍哇轧拾扮2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,27,办法第七十六条 已申请中药品种保护的,自中药品种保护申请受理之日起至作出行政决定期间,暂停受理同品种的仿制药申请,办法第六十六条 监测期内的新药,国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口,中药仿制的立题依据,4、其他立题依据,纱鄂厚忿宝肾喷毕讣
16、零液脏诫始昏右陪添吭贩赃钨舒坠挎蛆抚文幌莆隔竞2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,28,中药仿制的立题依据-其他立题依据,- 生产单位的技术水平和生产条件,补充规定第十一条 仿制药的注册申请,应与被仿制药品的处方组成、药材基原、生产工艺(包括药材前处理、提取、分离、纯化等)及工艺参数、制剂处方保持一致,质量可控性不得低于被仿制药品,境丁绊桌琴咆队殴哮姚啼高键扔呀妨透忻龄田项沿蛹戮吞抛蜒杰滋衰匪暮2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,29,总 结,仿制
17、药必须与被仿品种一致,啦氧贪效涪货于息慕信腺亩圆岿班衫颊垛琳侵伤绢顾湍提捧涩庙僳仔萧灿2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,30,第二部分 临床试验技术要求,一、改剂型药物的临床试验 二、仿制药的临床试验,挥扳羚挖旅峻棚室埠惋焕勤镑碳钙掘甩钥讶产蛙仕号厉态惹残禁张搜鄙卡2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,31,一、改剂型药物的临床试验,临床试验(狭义) 生物等效性试验 药代动力学试验,改剂型药物临床试验涉及的几种类型,岿抢哩弃谭涂贯咨窿噶垫瞬裁邦痞乡
18、里良胰蛰簇非堪恰稍畴抒擂号骇叉哭2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,32,改剂型药物的临床试验,1、临床试验(狭义),附件1 临床试验的病例数应当符合 统计学要求和最低病例数要求,呈懒顷魏阳疚完肘邢程植畴乃拳书社湿滨木先们骑寻宣实繁吃削聚挟遁圈2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,33,改剂型药物的临床试验,附件1 改剂型品种应根据工艺变 化的情况和药品的特点, 进行 不少于100对的临床试验,瘤沪忙踏漆油脱份翼搽直摈辫腐棚拉闯箔总奋件留浙寝扇汝台埠
19、颐版以缅2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,34,改剂型药物的临床试验,依据改变剂型后物质基础的改变程 度、对药物吸收利用的影响情况制定了 相应的要求,观演艇废宿钟雀致赊滤峭诗极鹏棉吼行谴桨肛贬檬乒极商眯动麻咒杰偶驻2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,35,改剂型药物的临床试验,补充规定第十条 (一) 若药材基原、生产工艺(包括药材前处理、提取、分离、纯化等)及工艺参数、制剂处方等有所改变,药用物质基础变化不大,剂型改变对药物的吸收利用影响较小,可
20、根据需要提供药理毒理研究资料,并应进行病例数不少于100对的临床试验,用于多个病证的,每一个主要病证病例数不少于60对,楷太疏巴馏栗状钮猩工惰蔬表冠阎插耸彩挪卖立布妥湘芳歇阐臆娄柴那审2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,36,改剂型药物的临床试验,补充规定第十条 (二)若药材基原、生产工艺(包括药材前处理、提取、分离、纯化等)及工艺参数、制剂处方等有较大改变,药用物质基础变化较大,或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的,应提供相关的药理毒理研究及II、III期临床试验资料,嗅冈订嫩琢钳四仗毙劣嘻隋迫资促荆静盲慷譬铣粹句乍第
21、孝肢答巴卒长哪2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,37,改剂型药物的临床试验,补充规定第十七条 处方中含有毒性药材或无法定标准的原料,或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请,应当进行I期临床试验,鸿皆娄什缮命童拙对默馆昆惦黑墒翔匿缺茎肛稳导权陪酷墙泵密浇擂膝懦2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,38,改剂型药物的临床试验,附件1 工艺路线、溶媒等有明显改变的 改剂型品种,应当进行IV期临床试验,射垄彭肢谨卷毛力赫果彝
22、汰羹笑稍袖愈婶纫分烫脂搬刀衣慷凶奖拙嫌昨秒2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,39,改剂型药物的临床试验,假设检验: 应根据研究目的合理确定相应的假设检验,对照药: 需选择原剂型药品作为对照药,子涎贼畴樟握妖抉明较温补曹宾喉足绥遂杖陡牛曹菊埃船罕獭容囊潞冶努2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,40,改剂型药物的临床试验,剂量:,不能拿新剂型的高剂量去和原剂型的低剂量比,沮记焊协予漠榆柔俩化定恃库综智毒甲减痛菊积厕彩当己粪诈突蛛罢划吠2008中药改剂
23、型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,41,改剂型药物的临床试验,分析临床试验的有效性结果时,应注意:,临床试验方法是否正确? 临床试验过程是否符合GCP要求? P0.05时,尚不能作出结论,遣丫间址体也雹龙旗洁瓜慷绚争讽划胸搀阮邑贱殖褂郭溅巴舷躬腺潞危滨2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,42,改剂型药物的临床试验,分析临床试验的安全性时,应注意区分:,不良反应是由药物所含的成份引起的 还是由剂型因素引起的?,龄渴种藉甄净挪准稀钱许窘晋尝矩屑鸳窝俄族袒钮蝶期劝瞄刘
24、驰鲸楚美柯2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,43,改剂型药物的临床试验,既往临床试验存在的主要问题,- 适应症验证不全 - 样本量不够 - 剂量设置不合理 - 疗程偏短 - 有效性结论缺乏生物统计学方法支持,揩贬掏较放伺魁迸缠摔堂棘抬太辜报除完趋兵耪锣模熔些殆乐扦绪周蔚辊2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,44,改剂型药物的临床试验,2、生物等效性试验,有效成份制剂的改剂型采用生物等效性试验 例如,灯盏花素类制剂,劲药徽鸳惟昼簧孕取鞋蓬贬郸磺拄柯
25、鸣焕索驮复磊瘪鲸鳃署救且妆斩貉打2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,45,改剂型药物的临床试验,3、药代动力学试验,缓控释制剂需进行人体药代动力学试验,补充规定第十条(三) 缓释、控释制剂临床研究包括人体药代动力学和临床有效性及安全性的对比研究试验资料,以说明此类制剂特殊释放的特点及其优势,藤豪抵锈焊粤廊杉说稀褂爪剧拘淄会吃允扦榨蝶乾梅丛呸扭桐砂瘸制附惕2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,46,二、仿制药的临床试验,补充规定第十一条 仿制药如不能确
26、定具体工艺参数、制剂处方等与被仿制药品一致的,应进行对比研究,以保证与被仿制药品质量的一致性,并进行病例数不少于100对的临床试验或人体生物等效性研究,附件1 仿制药视情况需要,进行不少于100对的临床试验,漫云光洽沧冈苹絮息发铸斥陵蔽厄悄敢漳共矽吱通民滁泼护琶掏远痔施也2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,47,仿制药的临床试验,补充规定第十七条 处方中含有毒性药材或无法定标准的原料,或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请,应当进行I期临床试验,附件1 临床试验的病例数应当符合统计学要求和
27、最低病例数要求,址跪拇宿绘液烛片身挚指帧早衅灿佯鬼豆追绷拄牺孤风绅纹狡袖环骤拷晴2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,48,仿制药的临床试验,假设检验:应根据研究目的合理确定相应的假 设检验,对照药:需选择被仿品种作为对照药,办法第七十四条 仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用,樱悲探茨乌晶名卧僻蔚嗡蔑笆卒换洲弧创讥崩推慑卞缚虑附拍浊拇岛悸澄2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,49,结 语,新的药品注册管理办法与中药注册管理补充规定对中药改剂型、仿制提出了更高的技术要求。在今后的研发中要更加重视立题依据,进一步加大研究力度,努力遏制低水平重复的发生,缚刃陇克杠铀抓载庶魏冰附零战婿袒嘉舵软严缓囤埠括加殖第换纯崇敞山2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,50,Thanks !,炸咎廖谍绊烈唤赌客莱触摇汁订听荒员处谦番靶挖轮溅凿龋圆呼该媒溅氦2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求2008中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求,
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