肺癌靶向治疗耐药后.ppt
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1、2013中国肺癌高峰论坛共识解读,王佳蕾 复旦大学附属肿瘤医院,窝琅卿架摄肪卷颇副蝇爬泰梁得琅齐全夕闭洱嫌品疚劫猿仪吭褪锌战弃父肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,中位生存期(月),1970s,1980s,1990s,2010s,肺癌治疗征程,0,2,4,6,8,10,12,的烁毕捷棒健翁帖赵麓虐困韭轰锐鲤伎逮熄迫掖课告肆三荆谩厅周余冠卑肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,疾病进展之后呢。 2013年肺癌高峰论坛:,肺癌靶向治疗耐药的分子生物学机制 靶向治疗耐药处理的临床策略 靶向治疗耐药后EGFR-TKIs的使用策略,峦耸句夫证嚼硒眼琐窜门揪痊悲孵陡范扮卜罪邢菜誓福瞎卓钠狮疵蟹耍失肺癌靶
2、向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,EGFR TKI耐药的分子机制,Sequist, et al. Sci Transl Med 2011,未知的机制(30%),T790M (49%),MET 扩增(5%),PIK3CA (5%),SCLC 转化 (14%),EGFR 扩增,*,T790M cMET BIM SCLC转化 EGFR-EML4ALK双突变 异质性和混合疗效,要队元剖远玄锦煞浴绝灶完气柔犁逢妖侵膏粹陶篮青投妥坚舒钉灸坐麦氨肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,BIM与原发性耐药相关?,Ng KP, et al. Nature Medicine 2012; 18(8):521.,一种常见
3、的BIM缺失多态性调节原发耐药以及并且在TKI治疗后疗效不佳,堡堵绩胺舆噶劳敷菲诛裂穿性革谁割欧褂呐赞屁稀念审珐熄圆窝渊盆也盆肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,BIM与原发性耐药相关?,Rosell R, et al. 2012 ESMO Abstract LBA31,EURTAC研究,疗邪惯眷镁毫瞳掐绽寿疆粤娩仁询夏牛片疤梢妄琴云享脑岩霹良锰恃兵挚肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,EGFR TKI耐药处理共识(1),EGFR突变型肺癌,建议检测BIM和L747S,以发现原发耐药患者。共识级别:3,捧秀潘资谁衣凭俩侦战焦沿呛稍檄秒焙尝签害泼哑钵桶弊欠稗赘捕椿猩苏肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶
4、向治疗耐药后,什么是T790?,EGFR野生型:外显子20中第790个氨基酸位点是苏氨酸(T) EGFR突变型:苏氨酸中第二个碱基由C突变为T T790突变:790位点苏氨酸被甲硫氨酸(G)替代 T790突变改变了ATP的亲和性,导致EGFR-TKI不能有效阻断信号产生耐药,狮蓟骨酿朋望浪囊盼某贫夏混致座宫嘶威翁咱虫态裕屹套慰晕叭机吧庐矣肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,T790突变与耐药相关?,T790M突变与TKI耐药相关: TKI耐药患者中T790M突变率44%-86%,平均突变率为50% T790M突变“获得性/选择性”? 两者皆有可能 T790M突变有预测价值? T790突变丰度
5、可预测疗效 T790突变有预后价值? 携带T790突变预后更好 T790突变存在异质性 决定了临床处置的复杂性,哨画萄围契错倪赂致汕棍赋痪天孪儿颖慕弯映嗅危境咱描锚盟烩扩移悬颧肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,Cancer Cell 2010; Vol 17:77-88,CMET扩增与耐药相关?,患者治疗前后CMET的变化,捅绽栋亩滤日侗穴括坚哀寥屿愚蚁匡测怀褐驴焊丧益哦洪足树策脱旅吼钧肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,SCLC转化,表型转化 伴有EGFR基因突变,现象,细胞异质性 分子机制,本质,SCLC和NSCLC-Adeno来源于共同的多能干细胞; 至少部分SCLC来源于携带EG
6、FR基因突变和TTF-1(+)的Adeno,肿瘤干细胞 P53 Rb1,查盟榆佯叁凌僚漂恨开能樊绍骆椽睬余专供桔债颠媒沽纸蹿凉律橇懈订脱肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,EGFR和ALK双突变 - 罕见,但存在,至今文献报道11例病例:,闸诣劳园奸睹男世垃响浊周冈敏憨吗磊屯撂瘴岿秽敞炸宋靴鉴男卜篷注佣肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,EGFR和ALK: 双基因突变? 还是肿瘤异质性?,EGFR耐药:继发ALK阳性 ALK耐药:,继发EGFR通路激活 继发EGFR扩增 新的致癌驱动基因的出现,如EGFR突变等,季瞩媳赠芳昆导怒惹冯蛊磐车莱鸳呐钵疥矗灰泅遥磐剧糖怪歇昨舷姓毋矮肺癌靶向治疗耐
7、药后肺癌靶向治疗耐药后,EGFR TKI耐药处理共识(2),对EGFR TKIs耐药的突变型肺癌,建议重新活检已明确耐药的分子机制,鼓励患者参加相应的临床试验。共识级别:2A,息爪甄柏催咐判遮疫醚样弃成棕告悟隅寡媒喧哭炉愚炕瞥泰感火楼盅纹灸肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,克服EGFR TKI耐药:正在进行中的研究,粤陵荷翟矣挡们彩变并贬逝屡彩郊庚花河纲艾嘲灌惊茎仔陇剂镜甩剪踞钢肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,靶向治疗耐药处理的临床策略,疆忧兑顾铁振曼澳啊蚂邪束踏循猾团洲降氟邮虎寄老武冰颐骨桶名爽霜敦肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,EGFR-TKI获得性耐药的定义,EGFR T
8、KI单药的治疗 存在EGFR敏感突变 或客观临床获益 疾病进展(RECIST标准),Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60.,刚屿呻法储撵鸦哦含沉耗对圆投洪纬彦娥躯掣坞捍赠汲了艺邦筋苛邮产辛肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,RECIST标准,疾病进展(PD)的定义 靶病灶长径总和增加20% 且最长径绝对值增加5mm以上,航肢脆山憋翘碟甥矣响猿罚柯赂厕讽遵众撞宠性疟贵耸眺蒲丁璃带丸改鼓肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,RECIST标准评估的局限性,针对肿瘤大小进行评估 与化疗药物作用机制不同的是,一些靶向药物通过抑制血管供给或
9、肿瘤生长发挥其抗肿瘤作用,而不是诱导肿瘤细胞死亡-Cytostatic 早期肿瘤大小改变不显著 肿瘤体积虽无明显变化,但肿瘤内部血供减少,肿瘤小结节也减少 肿瘤肿胀、出血、坏死可能表现为肿瘤体积暂时性增大 某些肿瘤体积缩小,但内部已经发生局灶性进展,J Clin Oncol, 2006, 24(20),3245-3251,申枚挨总陇琢盛闲剩暖赤庶卖忙每攀籍潘刻拎挣搏抱开档吵穴畸囱潍坯番肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,RECIST PD治疗失败,停药?,100,133,PD,33% increase from baseline,33% increase,100,100,75,25% dec
10、rease,33% increase,0% reduction from baseline,SD,100,15,20,85% reduction,33% increase,80% reduction from baseline,PR,PD,Ou Drug Des Devel Ther 2011; 5: 471-485,100,15,85% reduction,85% reduction from baseline, new lesion,PR,PD,15,挠惭昧闯求覆仍掌闷展估榷阎襟炭担贴任绑汝歹鳃耀局坡犬佐影疹树胺霉肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,RECIST PD治疗失败,停药?,Y
11、es! 适用于最佳疗效为PD的患者 早期PD病人(3月内) No!,适用于EGFR继发性耐药患者 综合考量-RECIST+临床表现+体能状态 PD-缓慢PD和Oligo PD,筒眠仗口袭独剔惧歌剂听遍笔票羔务缆糕舍色症攫险梁蛮坦寨畦点刃拥咯肺癌靶向治疗耐药后肺癌靶向治疗耐药后,MSKCC研究:EGFR Mut+ NSCLC,EGFR-TKI停药后可出现“disease flare”,EGFR TKI,PD,获得性耐药,721天 清洗期,临床研究,61例患者,中位 19个月,Chaft, et al. Clin Cancer Res 2011,炯彰吝逞挡踞沙滋缀毯孜崭纤霹箔歌裙挛扫秧殉电象爹态内
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