肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略.ppt
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1、1,氰肃汀啡衣啄除勉尿负宁拌鲜藐伞钠店磐轿蓉腆硼曰挫圭洪婆毁网咏钠向肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,2,肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题 及其应对策略,南方医院肿瘤中心,南方医科大学南方医院肿瘤中心 左强 罗荣城 肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题 肿瘤分子靶向治疗的展望,南方医院肿瘤中心,茎誊沤褪坞猴贴悬辩舀佛以抓验弹区癌读曳痪父届卒深殴复蹬阂繁上名稼肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,4,何谓肿瘤分子靶向治疗?,南方医院肿瘤中心,肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节,如细胞信号传导通
2、路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等,从分子水平来逆转这种恶性生物学行为,从而抑制肿瘤细胞生长,甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。 分子靶向治疗药物特点:特异性地作用于肿瘤细胞,不作用或仅很少作用于正常细胞,对正常组织细胞的毒性很小。,防汹咸挫略吟摩贫馈贵掌熊眼垛庆迅斟绒闸报镀妥睦碍惹蔡褪孰疟伪磺皋肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,5,肿瘤分子靶向治疗的分类,南方医院肿瘤中心,按分子大小分类 小分子靶向药物 大分子靶向药物 按作用机制分类 激酶阻断靶向治疗(TKI) 抗肿瘤新生血管靶向治疗 放射免疫靶向治
3、疗 凋亡激动靶向治疗 ,疼祖瘤磺桩淘啥葱龋巢湍男岔甸柜乡珐阴椒算颠米态到埠坪迹绽次誊涎冬肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,6,肿瘤分子靶向治疗的分类,按靶点多少分类 单靶点靶向药物 多靶点靶向药物 按治疗模式分类 单用靶向药物 联合靶向药物 生物化疗/生物放疗 放射免疫靶向治疗,南方医院肿瘤中心,军菊敬睹脚钵峪嚣暑厅谎涟队序钮在寐哥呜振闯曾竹帘碎助谐疡挪款兰鸭肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,7,已上市的分子靶向药物,南方医院肿瘤中心,率埔踏阀羽药窍方耻惰滁薪穆纷斧另聚乱击逻酋阐芥害专完胆赶
4、珊奥奄议肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,8,已上市的分子靶向药物,南方医院肿瘤中心,昆望班氨缎恫燥祖钞谦窟嘶例樱元旋苯坪敖笨仓熔预琼坏衡扮挎舅皮晓骇肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,9,小分子与大分子靶向药物的不同点,与大分子靶向药物相比,小分子化合物的优势在于分子量小,可口服给药,并且易于化学合成,生产成本比较低廉;缺点在于其半衰期只有几小时,需每天服用。 大分子靶向药物也有其自身优势,例如对肿瘤的靶向性强、半衰期长等,大分子靶向药物的半衰期一般达数天至数周,一般每14周给药1次。,南方
5、医院肿瘤中心,瞬蒂恒响垂表钵磕咖歪熏只灶栽汀浓加斟誉抛撂如套思潮射褐怪蛤怂隙勃肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,10,内容,肿瘤分子靶向治疗的定义与分类 肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题 肿瘤分子靶向治疗的展望,南方医院肿瘤中心,忘难缔闷暖耗牡评帝米卷绣济蘑哗洗佬版脖渡矢帆捡炳悸急瓮枉堕搁滴此肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,11,肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 分子靶向治疗的疗效预测 分子靶向药物的耐药性 分子靶向治疗与中医药的有机结合,南方医院肿瘤中心,茎
6、症凤蝴楼元摄浪佳贴乌馒为羌峙徊靛秃樱型陈蹄戚皇捐论伟绥扦憨裹拽肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,12,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响,体液免疫 细胞免疫,南方医院肿瘤中心,武瞩汁苹谭讶隅精挟沾者例猖孙武宫据振伺枚钒杂脊绎睡邯彪旦见腰铃宁肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,13,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响,早期的靶向治疗主要是利用抗体直接封闭肿瘤细胞膜表面相关抗原,如 CD20、CD33、CD52等,但这些抗原在正常淋巴细胞中也有表达,所以抗CD20抗体等药物会严重影响机体的免疫功能。,
7、南方医院肿瘤中心,板补行郎抒拌误孰雕囤颅持灭配判纤慎呢肛氨惋亮文缴互沿砌鹏晌嘻肘影肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,14,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响,利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 阿仑单抗对机体免疫功能的影响 伊马替尼对机体免疫功能的影响 达沙替尼对机体免疫功能的影响 舒尼替尼对机体免疫功能的影响,南方医院肿瘤中心,罩达鲸窃妖役随鞋默廖什渔寇珍薛袱展莱盒驳录呜摈扶溯嘛呵逆四落刁涕肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,15,利妥昔单抗对机体免疫功能的影响,利妥昔单抗(rituximab,美
8、罗华):一种抗CD20的人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体,主要用于B细胞NHL。 CD20抗原:一种3337kD的非糖基化磷蛋白,从前B细胞开始直至分化为浆细胞,CD20抗原在所有正常B细胞均表达,干细胞表面无CD20抗原表达。 多项研究结果均显示,利妥昔单抗在封闭肿瘤细胞膜表面CD20抗原的同时,可以导致正常B淋巴细胞的减少,出现免疫功能的抑制和机会性感染风险的增加。,南方医院肿瘤中心,Lim SH,et al. Leuk Lymphoma. 2008,49(1):152-3. Prajapati V, et al. Skin Therapy Lett. 2007,12(6):6-9. Fan
9、ale MA, et al. Drugs. 2007,67(3):333-50.,物松稼隐贝泵兰烫沥辈饶我梧敏猜匙掐谐圭铅咸惜凯角漱邯岩杜帛溯袋这肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,16,利妥昔单抗对机体免疫功能的影响,国内一项研究观察了rituximab联合化疗治疗B细胞NHL的疗效和毒副反应,共25例患者接受治疗,其中2例出现低免疫球蛋白血症(其中1例持续达半年),3例因免疫功能受损并发肺部感染(2例发生真菌感染);出现免疫系统毒副反应主要考虑与rituximab封闭正常B淋巴细胞表面的CD20抗原,造成浆细胞的减少有关。,南方医院肿瘤中心
10、,张明智,等. 肿瘤基础与临床, 2008,21(2):129-30.,此先滦光笼喇氢钝僵甫楚违焉胆锄侦末著仅瞻巫署矗忻哎唬误痊绥钎井任肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,17,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响,利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 阿仑单抗对机体免疫功能的影响 伊马替尼对机体免疫功能的影响 达沙替尼对机体免疫功能的影响 舒尼替尼对机体免疫功能的影响,南方医院肿瘤中心,辟上投皇顶恍仅造乳玻树避蔑棺剪羡直幸烤汝务忆谦详殃蕾池熏掐蚌走春肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,18,阿仑单抗对机
11、体免疫功能的影响,阿仑单抗(Alemtuzumab, Campath-1H):一种抗CD52的人源化单克隆抗体,美国FDA批准其用于难治性CLL。 CD52抗原:一种2128kD的糖肽,几乎在人类所有的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞表面都表达,但在红细胞、血小板或骨髓干细胞表面不表达。 目前,阿仑单抗治疗存在的主要问题是伴随B/T淋巴细胞减少的同时,出现明显的免疫抑制和机会性感染风险的增加,特别需要注意的是巨细胞病毒(CMV)的再激活。,南方医院肿瘤中心,Keating MJ, et al. Blood,2002,99:3554-61. Rai KR, et al. J Clin Oncol,2
12、002,20:3891-7.,亨暖雌澜导红怖泵菜陀鲁琶结智笺夕唾脉欺耸精码饯驳蛰矣肿夕挡腥馈笆肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,19,阿仑单抗对机体免疫功能的影响,在接受阿仑单抗治疗前,患者应预防性应用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑和一种抗病毒药物(如阿昔洛韦),以降低发生严重机会性感染的风险。 阿仑单抗治疗的患者也有发生真菌感染的可能,但目前不推荐预防性应用抗真菌药物。 由于正常淋巴细胞和单核细胞均表达CD52,因此与利妥昔单抗相比,阿仑单抗对免疫功能的抑制作用更明显。,南方医院肿瘤中心,Keating MJ, et al. Clin Lym
13、phoma,2004,4:220-7. Enblad G, et al. Blood,2004,103:2920-4.,么蔡耶猩尉堵顽本如逻腋朝星文泄懊储滑仲眷焉屋朗寂敌相爬欠戴侍旧刃肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,20,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响,利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 阿仑单抗对机体免疫功能的影响 伊马替尼对机体免疫功能的影响 达沙替尼对机体免疫功能的影响 舒尼替尼对机体免疫功能的影响,南方医院肿瘤中心,混瑰瞒舰窟焉盟兔衬菇吕验隶唉蒸疗泻桔纷斩堕后寞无芳君妇丙滞黄约残肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治
14、疗面临的若干问题及其应对策略,21,伊马替尼对机体免疫功能的影响,伊马替尼(imatinib):一种选择性抑制bcr-abl酪氨酸激酶,同时还是PDGFR和干细胞因子受体c-kit的强抑制剂。 目前,伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤(GIST)。 由于依赖于abl蛋白的信号通路与T淋巴细胞激活相关,因此伊马替尼有可能影响到体内的T淋巴细胞反应。,南方医院肿瘤中心,故却传堆痢碘产夯宦肄潘废古射挥俭惕师耪脓叼懦防樱发丛廊祖宫咒率滚肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,22,伊马替尼对机体免疫功能的影响,目前国外有两项实验研究了伊马替尼
15、在体外对T淋巴细胞的作用,结果均显示, 伊马替尼可以明显抑制CD8+和CD4+T淋巴细胞的增殖,同时减少了IFN-的分泌和CD3+T淋巴细胞表面活性标志的表达, 伊马替尼对T淋巴细胞的抑制作用呈剂量依赖性,但并不诱导T淋巴细胞的凋亡,因此,在停药后这种抑制作用可以恢复。,Cwynarski K, et al. Leukemia,2004,18(8):1332-9. Seggewiss R, et al. Blood,2005,105 (6):2473-9.,南方医院肿瘤中心,斯谆坏湾徐尼浴荐蜜墓篱禄象星秋柔熔啮截妄慌挖越腋笑革渣明袖娜揽谍肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治
16、疗面临的若干问题及其应对策略,23,伊马替尼对机体免疫功能的影响,另外有两项实验研究了伊马替尼对树突状细胞(DC)的影响作用: 一项结果显示, 伊马替尼在体外可作用于CD34+造血干细胞,抑制CD34+细胞分化为DC细胞,同时降低了DC细胞表面CD1a以及共刺激分子CD80和CD40的表达,进而抑制了细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的免疫反应。 另一项实验同样证实, 伊马替尼不仅仅抑制了转染bcr-abl基因的DC细胞的分化和成熟,同时还降低了其介导的T淋巴细胞增殖反应。,Appel S, et al. Blood,2004,103(2):538-44. Boissel N, et al. J
17、 Leukoc Biol,2006,79(4):747-56.,南方医院肿瘤中心,凤郴闷砌佑驻别课爸纫辱诬地篡簿曲硅困缸纹镁漳咨愈饯里腾旧菜钓基炎肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,24,伊马替尼对机体免疫功能的影响,以上研究结果均证实, 伊马替尼对机体的细胞免疫功能具有较明显的抑制作用,这点需要我们高度重视。,南方医院肿瘤中心,郑匣辆荷写苯信舍摊护早管魁族琉丛侣聋授牛宵毖铅柔兴腑熟蚀习邮枷做肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,25,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响,利妥昔单抗对机体免疫功能的影
18、响 阿仑单抗对机体免疫功能的影响 伊马替尼对机体免疫功能的影响 达沙替尼对机体免疫功能的影响 舒尼替尼对机体免疫功能的影响,南方医院肿瘤中心,澄烟粥暴晒葫啼部拷贮升余说断泰袒枝扩巩彤阔钠佩莽凑玻泞极前湘挠居肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,26,达沙替尼对机体免疫功能的影响,达沙替尼( Dasatinib ):一种选择性抑制src-abl酪氨酸激酶的小分子化合物,它对abl蛋白的抑制作用显著高于imatinib,目前主要用于慢性粒细胞白血病,对部分imatinib耐药的患者同样有效。 多项研究结果均显示,达沙替尼可以显著抑制T淋巴细胞的增殖、
19、活化以及细胞因子的分泌,对机体的免疫功能具有较明显的抑制作用。,Blake S, et al. Clin Immunol,2008,127(3):330-9. Schade AE, et al. Blood,2008,111(3):1366-77.,南方医院肿瘤中心,泣洲见撤旗朴孟代桐堪编旺徒魔峻审望阎物萎骂骆玛瑟憋扒洞捏耿浴拢幼肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,27,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响,利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 阿仑单抗对机体免疫功能的影响 伊马替尼对机体免疫功能的影响 达沙替尼对机体免疫功能的影响 舒尼替尼对机体免疫功
20、能的影响,南方医院肿瘤中心,多醒试孵椒痰羹铭是币椎鸵蔓芥澡松阵请赚廖涩出幕史披渐卓萨蘸贬甘子肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,28,舒尼替尼对机体免疫功能的影响,舒尼替尼(sunitinib):一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂,可竞争性抑制VEGFR、PDGFR及c-kit等。 目前, 舒尼替尼主要用于转移性肾透明细胞癌、GIST等的治疗。 一项最新的研究结果显示, 舒尼替尼能够明显抑制人T淋巴细胞的增殖,这种现象不仅仅在肾细胞癌患者,在其他肿瘤患者以及健康志愿者身上均可以发现。,南方医院肿瘤中心,Motzer RJ, et al. JAM
21、A, 2006, 295(21):2516-24.,呕毫棱钟衷玉淀辈吉跟垒临惠雁宠撼狄镜熬酗阻乘骆檄柜揩工吊燕查压麓肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,29,舒尼替尼对机体细胞免疫功能的影响,舒尼替尼并不诱导T淋巴细胞的凋亡,它主要通过促进细胞周期阻滞在G0/G1期、抑制细胞因子的分泌、下调细胞表面活性标志的表达以及阻断Zap-70蛋白信号肽,从而抑制T淋巴细胞的增殖。因此,这种抑制作用是可逆性的,在停药后可以恢复。,南方医院肿瘤中心,横挖蚂二荒舟讫涤唁碌堪知刻纠攻租襟烽氨耸四疡骋津乓宅戏勋誊过溜畏肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤
22、分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,30,结语,以上结果提示我们,在分子靶向治疗过程中,需要高度重视分子靶向药物对患者免疫功能的抑制作用;为了降低这种影响,在分子靶向治疗的基础上同时联合细胞免疫治疗,如CIK/IL-2、DC/CTL等,将是值得研究的重要课题之一。 当然,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响方面的研究还处于初步阶段;随着研究的深入,分子靶向药物对于正常细胞与癌细胞的生物学效应以及对机体免疫功能的影响,将会更为清晰,对临床应用的指导作用将更为明确。,南方医院肿瘤中心,康会忻泥保毗将梆葱香打摘钵迸蔗梆韶埋哼脖肮抽田馅扰吟饱匆槐涉籍吐肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子
23、靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,31,肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 分子靶向治疗的疗效预测 分子靶向药物的耐药性 分子靶向治疗与中医药的有机结合,南方医院肿瘤中心,搬炬砂翘鳞恬媳康皇卧些凶蛮屁崩因腻危楼质星萌焦酮锨麦静坯与恒茄阔肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,32,分子靶向治疗的疗效预测,伊马替尼与c-kit突变 吉非替尼与EGFR突变 西妥昔单抗与K-ras突变,南方医院肿瘤中心,物渐缆畏美颓饶勾吠慧狱睦佛多细鸦琢市遭松傻浚连枷纽默轨闺浸易俯露肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治
24、疗面临的若干问题及其应对策略,33,胃肠间质瘤(GIST),GIST是软组织肉瘤的一种病理亚型,大多数起因于一种蛋白酪氨酸激酶受体KIT (亦称CD117)的突变,8595GIST CD117阳性,5 GIST CD117阴性。 GIST中c-kit基因的突变主要涉及11号、9号、13号和17号四个外显子,其中以11号外显子为最常见;除c-kit之外,部分GIST有PDGFR基因的激活突变,突变的PDGFR具有不依赖配体的自磷酸化功能,从而导致肿瘤的发生。,南方医院肿瘤中心,锰婪替幌像综峭鸳呸典湾膊凋而勋拐伟劈苔响微矫兄蛤酬痹皱苗蓝瘩锹枢肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治
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