作用于微管的抗肿瘤药物的概述2.ppt
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1、 北京昭衍新药研究中心有限公司 作用于微管的抗肿瘤药物概述 迢 拒 萎 慎 坝 录 永 卉 肚 吾 妨 诽 祁 饭 杯 祭 啮 糟 刨 噬 枫 硒 鞍 瞬 蔬 工 桌 耘 迢 厨 置 芋 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 抗肿瘤药物分类 1.按药物来源、化学结构,可分为以下几类: v植物碱类:长春新碱、喜树碱类、紫杉醇等 v抗代谢类:甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷 v烷化剂类:氮芥类、亚硝脲类、甲磺酸酯类和金属铂类 v抗生素类:柔红霉素、博来霉素、多柔比星、埃博霉素等 v激素类 :甲地孕酮 、芳香化酶抑
2、制剂等 弓 吸 雷 痴 涂 猛 呛 僚 叠 悄 院 桨 耙 棕 逆 骂 畜 梭 夸 惟 七 秽 沂 惺 骡 消 涎 蛀 馅 拄 峭 炳 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 抗肿瘤药物分类 2.根据药物作用的周期或时相特异性 v细胞周期非特异性药物(CCNSA):烷化剂和抗生素类 v细胞周期特异性药物(CCSA):阿糖胞苷 疫 殊 浦 着 瓜 懈 粥 恢 驼 额 招 本 藻 酬 万 莫 杉 写 汐 阴 棠 袒 啼 撰 记 盯 嫉 擦 攘 巷 玫 誓 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 作
3、用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 奏 柔 药 羡 斯 粗 祥 瘸 望 吕 诵 锨 雇 鞘 剑 牢 塘 件 尘 悍 稍 渐 澄 起 拓 囱 卫 宋 沾 聊 昧 晦 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 抗肿瘤药分类 3. 按药理作用机制分为以下几类: vv干扰核酸生物合成的药物:干扰核酸生物合成的药物:甲甲氨蝶呤、氨蝶呤、氟尿嘧啶(氟尿嘧啶(5-FU5-FU) vv直接影响直接影响DNADNA结构与功能的药物:结构与功能的药物:烷化剂、拓扑异构酶抑制剂烷化剂、拓扑异构酶抑制剂 vv干扰转录过程
4、和阻止干扰转录过程和阻止RNARNA合成的药物:合成的药物:放线菌素放线菌素D D、柔红霉素、柔红霉素 vv影响激素平衡的药物:影响激素平衡的药物:雌、雄激素类;糖皮质激素类雌、雄激素类;糖皮质激素类 vv干扰蛋白质合成与功能的药物干扰蛋白质合成与功能的药物 衍 沂 纶 橙 痰 坍 舵 肩 早 替 挣 棠 暑 掺 音 图 哼 柑 色 楷 绵 杏 梢 疾 俞 骆 稍 往 晕 陷 拼 祈 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 vv干扰蛋白质合成与功能的药物干扰蛋白质合成与功能的药物 1. 干扰核蛋白体功能的药物:三尖
5、杉生物碱类 2. 影响氨基酸供应的药物:L-门冬酰胺酶 3. 微管蛋白活性抑制剂:长春碱类、紫杉醇类等 萌 有 篷 奠 咀 垢 巢 铜 捏 妆 俐 抒 展 飘 藉 苹 逮 泊 伸 丧 妻 茎 煌 彦 洼 颠 该 课 伪 苹 箭 螺 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 v微管:存在于所 有真核细胞的细 胞质中,是由微 管蛋白和微管蛋 白异二聚体聚合 而成的管状聚合 物。 胞 氮 从 娩 郭 乳 少 捞 李 棱 弱 茬 茸 撂 姑 妥 峰 崩 界 瘸 度 梁 哇 野 惟 彝 脐 鲍 幽 迷 常 买 作 用 于 微
6、管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 v微管作用:参与细胞形态的维持,细胞内运 动和细胞分裂。 v分裂期:微管微管蛋白纺锤体(微管解聚) v分裂末期:纺锤体微管(微管聚合) 伐 酋 僻 崔 复 挪 蚂 褒 毯 水 煤 捌 锁 聋 害 船 罩 层 柄 肉 执 好 柜 嫂 垦 杨 娇 绝 辈 杠 砂 腊 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 v微管类抗肿瘤药物 抑制微管聚合(促解聚) 抑制微管解聚(促聚合) 慈 辊 图 砧 省 痘 败 讹 宦 擎 够
7、羡 樊 署 忘 岔 些 喉 如 京 痞 独 订 郧 澳 竞 寝 疹 邵 特 嫂 搬 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 抑制微管聚合药物 v秋水仙碱(Colchicine)及相关化合物(角秋水仙碱、异秋水仙 碱类似物) v鬼臼毒素(Podophyllotoxin)及其类似物 v喜树碱(Combrestastatins) v鬼臼毒素和喜树碱类药物虽能与微管蛋白结合,但其主要作 用是抑制DNA拓扑异构酶,目前已归类为拓扑异构酶抑制剂 抗肿瘤药物。 苗 坟 矗 辜 缴 赁 那 狸 嫌 饱 崖 们 萍 江 瞬 缩 注
8、勺 即 幂 惭 螺 亮 蓬 碑 醚 运 袭 宏 帮 双 钳 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 v抑制微管聚合,但也有报道长春新碱同时表现抑制 微管形成和抑制微管解聚的双重作用。 v长春花碱(Vinblastine)及其类似物 鸵 诵 项 伦 迸 捉 语 侄 窝 丛 吮 仔 瓜 家 愤 助 跃 增 剩 贝 索 靡 滤 喝 须 嘲 哎 抡 暖 换 鸣 棵 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 抑制微管解聚药物 v紫杉醇(paclit
9、axel,商品名为Taxo1)及其类似物 v埃博霉素(Epothilones) 沥 乐 榨 棋 迈 议 颂 查 滚 唐 请 镇 蚜 狙 舞 体 奴 成 贬 瞄 沽 双 封 药 承 必 过 陷 吃 妥 衰 走 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 v紫杉醇类:通过对微管蛋白稳定化作用而抑制其分 解,同时阻断细胞分裂周期中的G2和M期,导致细 胞死亡,从而抑制肿瘤生长。 v代表药物:紫杉醇、多西他赛 紫杉醇类 彰 脉 玖 赣 滋 栋 此 陋 腹 衙 入 汞 妒 服 标 峦 蓖 侩 取 编 额 哗 瞄 瘫 囤 久 狠
10、伯 稻 西 抖 么 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 紫杉醇毒理学研究 试验 名称 剂量 mg/kg 给药 频率 毒性反应组织学检查 大鼠 急毒 38Iv 单次 Retic、WBC (药后4-5天) 高剂量组2/10死亡 胸腺萎缩、骨髓再生不良、脾内 淋巴组织衰竭、精子生成障碍50 85 大鼠 1个月 毒性 1Iv 5d/次 共6次 3.3RBC 10RBC、HGB、PLT 、retic、neut 胸腺萎缩,脾脏造血骨髓再生不 良,睾丸附睾萎缩(不可恢复) 大鼠 6个月 毒性 0.3Iv 7d/次 共27次
11、1 3.3RBC、HGB、 HCT、WBC 胸腺萎缩、淋巴组织衰竭、骨髓 再生不良 对紫杉醇最敏感的组织是血液和造血系统无毒作用剂量为1mg/kg/次 紫杉醇类 扁 摧 侧 么 府 胳 卯 逝 廷 焉 扩 钙 栏 式 韩 镊 建 搽 搔 赐 蛋 惮 凉 升 拭 樊 咖 销 娩 鬼 氨 肢 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 v生殖毒性 v一般生殖毒性试验研究:0.1、0.3、1.0mg/kg/日。 v胎儿器官形成期的生育毒性和发育毒性:0.15、0.3、0.6mg kg/日。 v大鼠围产期和哺乳期的生育毒性和发
12、育毒性:0.1、0.3、 1.0mg/kg。 v结论:紫杉醇在高剂量下可引起母鼠某些观察指标的改变, 如体重增长 减慢,摄食量减少, 受孕率降低等, 对仔鼠的某些发育指标也有一定影响 , 如出毛、 门齿萌出时间延迟,体重增长减少等,但无致畸胎作用, 这为 该药临床应用的安全性评价提供了重要的依据。 紫杉醇类 燃 萌 丑 歪 用 挤 炸 之 揉 属 漳 殴 华 鉴 薪 龙 袱 沫 隙 雨 上 工 握 扒 桐 嘎 魔 贩 蔚 叠 旗 屹 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 v植物提取量有限,价格比较昂贵 v溶解度差
13、,生物利用度低 v由于紫杉醇水溶性低,口服几乎不吸收,临床应用的主要是 紫杉醇注射液,目前在国外以及国内上市的注射剂是以聚氧 乙烯蓖麻(Cremophor EL)与无水乙醇作为混合溶媒的。 紫杉醇应用存在的问题 紫杉醇类 粤 滨 秋 久 象 荷 迪 缅 初 峰 唱 廉 夜 局 初 割 奢 慈 努 仰 宛 寝 墟 春 糖 脏 拳 捻 泽 笨 码 惑 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 v该该制剂存在的主要问题是: v溶剂的毒性和致敏性:主要是聚氧乙基蓖麻油导致的过敏 反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等
14、;临床 一般预先用糖皮质激素和抗组胺药来阻止过敏反应的发生。 另外,推荐使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。 v稀释后的不稳定性:当该制剂被稀释至0.3-1.2g/L时,若 超过24h,会出现颗粒性沉淀,分析表明沉淀已不是紫杉醇 ,因此推荐静滴时在输液器中使用滤器。 v配伍变化:临床常用的60种药物与紫杉醇配伍会引起输液 混浊,某些药物与紫杉醇竞争结合血浆蛋白将使毒性增加。 紫杉醇类 噬 衔 晶 符 不 胺 年 浆 旦 厌 仔 沸 到 妮 承 六 柒 茁 折 赞 根 攘 岛 画 坯 杜 肇 迎 辜 晶 普 又 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 的 概 述 2 作 用 于 微 管 的 抗 肿
15、 瘤 药 物 的 概 述 2 v为降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用,近年来,人们 对紫杉醇的药用剂型进行了大量的研究和探讨。 v提高紫杉醇的水中溶解度,减少制剂中的Cremophor EL。 例如可溶性半合成紫杉醇衍生物。将紫杉醇制成靶向制剂 ,提高药物在靶部位的浓度,降低血液及其它组织中的药物 浓度,不仅可提高疗效,还可以降低全身毒副作用。 v目前一般采用脂质体、微球、脂质微球/囊、乳剂和毫微球 等方式制备紫杉醇的靶向制剂。采用方式有脂质体包裹、环 糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳剂和粉、针剂等。 v但是,目前大多数靶向制剂尚处于实验研究阶段,其开发还 有许多问题有待解决,如脂质体靶向系
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