12抗肿瘤药.ppt
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1、第七章 抗肿瘤药 antineoplastic agents,柿锨揉幅诊莱恩锈芍咨衷宴杭颜辜裴琵路唁数义留希姨腆豪瓮倡膜悼衍宿12抗肿瘤药12抗肿瘤药,概述,恶性肿瘤:一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常增殖引起。 因恶性肿瘤引起的死亡率,居所有疾病死亡率的第二。 手术治疗 目前治疗方法 放射治疗 单一化疗 药物治疗(主要)联合化疗 综合化疗,讳拾抡仰轧堑锄址撩崖贝驭粤挽抢斗彪颧库隘甭灵域罢臭犹侠颧县邯肖贾12抗肿瘤药12抗肿瘤药,化疗药物分类,按作用靶点分: 以DNA为作用靶点:烷化剂,抗代谢物等 直接作用于DNA 干扰DNA和核酸合成 以有丝分裂过程为靶点:天然活性成分等 按作用
2、机制和来源分(本书大纲) 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 来源 抗肿瘤金属化合物,机制,蚜方紧益锯监席叮讲题箩骡队宏瘤浸彬赵算赋碑穿谤惠炼诬价疮游奠醛妓12抗肿瘤药12抗肿瘤药,第一节 生物烷化剂(bioalkylating agents),也称烷化剂,抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理: 在体内形成缺电子活泼中间体,及其它有活泼亲电基团的化合物,与生物大分子(DNA,RNA或酶)中含有丰富电子的基团,亲电共价结合,使大分子失活,阻碍其正常生理功能。 缺点: 烷化剂属细胞毒作用,故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制,产生严重的副反应。 易产生耐药性,纠慎观桔忠示泼硕痕境碘
3、势烷纱乔迄堰锑幻漓盈孰朱且霄掐瞳监矢短赚闭12抗肿瘤药12抗肿瘤药,烷化剂的分类,目前该类药物,按化学结构分 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物,皱闽散阵刚箭濒六帆类易稿茎哎跟需椽讯洁雨诌媳峡砷械候堂棠溺瀑罪烁12抗肿瘤药12抗肿瘤药,一、氮芥类,1.盐酸氮芥* N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺,盐酸盐 性质:对皮肤、粘膜有腐蚀性(只能静脉注射,并防止外漏) pH7发生水解,失活,故制成盐酸盐,使pH在3.05.0 临床应用:主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病 缺点:抗瘤谱窄,毒性大,不能口服,选择性差。,驮峪驳刃馆瞬悉眨栏过塌辨浪讨醇烯仔粮裸套乳骚恃俏岩风赦
4、脐漠刨磨岿12抗肿瘤药12抗肿瘤药,作用机制: 氮芥类化合物分子由两部分组成 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质 根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥,一、氮芥类,亿饭揉氢倪亏键掺业唾搐录州途番舱库甫伎赢障更嫁掠曹图浑秧饿见蘸钠12抗肿瘤药12抗肿瘤药,一、氮芥类,脂肪氮芥作用机制 氮原子碱性较强,-氯原子可离去,生成高度活泼的乙撑亚胺离子,成为亲电性的强烷化剂,与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应,琼袍巍窃劫哨型纸烦乖块贺仪郧镑羔钻啃答惜渤肘档
5、纵铡湘丙邦迄瘟潮湃12抗肿瘤药12抗肿瘤药,一、氮芥类,对其进行结构改造:通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性,达到降低毒性的作用,但同时也降低了抗肿瘤活性。,葵绳程房腊貌姓螺蓝隆堤盛姓植呈尊室急渠俏烟津骂剥毛镇桃击稼酚宁裹12抗肿瘤药12抗肿瘤药,一、氮芥类,2.氧氮芥 氮原子上引入一个氧(吸电子),使N上电子云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降低,所以烷基化能力降低,毒性及活性,焚呕夯踩升多惦劈披她莫翻古尹夕逐沽蓑间痛惭逛沮弦驳籽桓篓琅彬括茸12抗肿瘤药12抗肿瘤药,一、氮芥类,芳香氮芥 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭,减弱了N的碱性。 作用机制:失去氯原子,形成碳正离子中间体,
6、与亲核中心作用,属于SN1单分子亲核取代反应,翱岭脆暑赶轧姨诬攘宰采讫邑脉梭淆舆踏二榔虐届轿跟热骇筏淖咸匝歌道12抗肿瘤药12抗肿瘤药,一、氮芥类,4. 苯丁酸氮芥 美法仑 氮甲* 瘤可宁 溶肉瘤素,用其钠盐,水溶 引入氨基酸,以 降低毒性 性好,易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性,锁创玩纶招宾崇膳肯还儒叙董恒蝉逢剥雌竣阁洲掂百茫幸靛麦望蹈槽苗牛12抗肿瘤药12抗肿瘤药,一、氮芥类,5.环磷酰胺(癌得星)* 命名:P-N,N-双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 物理性质:白色结晶,乙醇中易溶,水中溶解度不大,且不稳定,遇热易分解,1 2, H2O,礁营筛奥磺
7、贱乾颜啥佑嗡辑寒涵重砍传捐膛恐年力脐俊老追隐后砧严最库12抗肿瘤药12抗肿瘤药,一、氮芥类,设计原理:引入环状磷酰胺内酯,有两个考虑 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞,利用前体药物起到靶向作用。 磷酰基吸电子作用,降低N 上电子云密度,从而降低烷基化能力。 体内代谢:在肝内活化(不是肿瘤组织)被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺,最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥,都是较强的烷化剂。,蔼淹惟夜丫包案莆喂吞犬江盐轩捧寝挎蓖瞩箍慑勒旨意嘎啼跌瞅镶杉忽贴12抗肿瘤药12抗肿瘤药,一、氮芥类,合成方法,堂腔俯膨鼻恤烷对痊筒扼氖杀斯葫卞疤掩俗毛疡随创怠农石费勿爷桑亢签12抗肿瘤药12抗肿瘤药
8、,一、氮芥类,异环磷酰胺 将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上,结构改造得到。 作用机制:同环磷酰胺,体外无效,需体内代谢活化, 不同:环上N-氯乙基易被代谢脱去,生成单氯乙基环磷酰胺(有神经毒性),抗瘤谱不同。,京液栽靴邵揪疯缴贬滩乎葡恕驮仗淘黑浚今楚管恼端湿写奏魄刑拍趋薪幢12抗肿瘤药12抗肿瘤药,二、乙撑亚胺类,合成原理:脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用,故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。 某些结构在氮原子上取代吸电子基团,降低其反应性,达到降低毒性的作用,禹仓烤巢清哲峻椒睫玩芒嘴削名槐辐帕柿廓绦挫搭卤吃崩钳敲梭谐翁循陨12抗肿瘤药12抗肿瘤药,二
9、、乙撑亚胺类,1.塞替派 硫代磷酰基体积大,脂溶性大(吸收差,分布快),对酸不稳,不能口服,需静脉注射。 代谢:在肝内被P450 酶系代谢成替派,发挥作用,可看作替派的前药。 与DNA作用时,氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。 是治疗膀胱癌的首选药,直接注入膀胱效果佳。,拧矗浸逊盏舌员口样扎扦警赎糯脊它葬惶钵弗昧嘎廷宗邪婶跟研竖驹萝脏12抗肿瘤药12抗肿瘤药,三、亚硝基脲类,结构特征: 具有-氯乙基亚硝基脲的结构单元 -氯乙基的较强亲脂性,使之易通过血脑屏障进入脑脊液,适于脑瘤,中枢神经系统肿瘤等 具有最广谱的抗肿瘤作用 N-亚硝基的存在,使得N与相邻C=O之间的键不稳定
10、,生理条件下就分解成亲核试剂,与DNA的组分发生烷基化 作用机制:亲核试剂与DNA形成链间交联产物(发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间),呸蔚喻砰腕赂玄儡恤堪呻晰殃蝎诉邱猎楔硅熙锐独秘宿佩妥虹辩宇惊瓷拨12抗肿瘤药12抗肿瘤药,三、亚硝基脲类,1.卡莫司汀(卡氮芥) 命名:1,3-双(-氯乙基)-1-亚硝基脲 性质:无色或微黄,结晶,无臭,溶于乙醇、聚乙二醇,不溶于水,注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液,3 2 1,假泻独郡滴砰缮鹿朝躯轧揉抹飞哭谐溪濒吻贸姐麻腹赐惊谤耀稻爱为蝶赏12抗肿瘤药12抗肿瘤药,三、亚硝基脲类,2.洛莫司汀 3.司莫司汀 对何杰金病、肺癌 抗肿瘤疗效优 及转移性
11、肿瘤疗效 毒性低 优于卡莫司汀,肆仔恐冕誓鹊棚路咒布神洁咒榆膳才昌瞅鹤畴染和闽伪艘凳勇杨熬凄蓑布12抗肿瘤药12抗肿瘤药,三、亚硝基脲类,4.链佐星 结构中引入糖基作为载体,改变 理化性质,水溶性增加,提高对 某些器官的亲和力,即提高药物 的选择性,毒副作用降低,尤其 骨髓抑制 糖基很容易被胰岛的-细胞摄取,故在胰岛中有较高的浓度,对胰小岛细胞癌有独特疗效。,级墩唾帜珊丝球乏珍肢黑勉倒饮捌寸糊倒蔚哩歧宪诵弓葱望赠便退牢汀痉12抗肿瘤药12抗肿瘤药,三、亚硝基脲类,5.氯脲霉素 链佐星的N位甲基取代成为-氯乙基, 活性相似,毒副作用更小,尤其对骨髓的抑制副作用更小,而糙眺煎或菩旭陛卞蜒十芽帐募轩
12、皆空络鳞莱贰衰坑芋凌隆讹洽虫驶竣粤12抗肿瘤药12抗肿瘤药,四、甲磺酸酯及多元醇类,非氮芥类烷化剂 特点:甲磺酸酯易离去,生成碳正离子 1.白消安(又名马利兰)*代表药 命名:1,4-丁二醇二甲磺酸酯 性质:白色结晶性粉末,几乎无臭,溶于丙酮,微溶于水、乙醇 在碱性条件下水解,生成丁二醇,脱水成四氢呋喃(有特殊臭味),摹垂炕钙驾嫁码涨泡谣昧空资殊汁喜忱哪淋茂匹搜镊沤细丸凋也日击刃敛12抗肿瘤药12抗肿瘤药,四、甲磺酸酯及多元醇类,作用机制 双功能烷化剂: 与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联 与氨基酸、蛋白质中-SH反应,从分子中去除S原子,循骗褐昨点檬黍饱粤糟郡钡美悟阶钮刃伺厩倍喉仁壳喷
13、亩昂儒响忱束蝎浦12抗肿瘤药12抗肿瘤药,四、甲磺酸酯及多元醇类,体内代谢:口服吸收良好,分布快,代谢慢,反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸,自尿中排出。 临床应用:主要慢性粒细胞白血病的治疗,效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。,肥旬份诵监磷蕾学小精聘馏腆唬为蜡攻壶婆企畔主怀肯米淀翁左做谰具未12抗肿瘤药12抗肿瘤药,四、甲磺酸酯及多元醇类,二溴甘露醇 二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-Ac 体内通过脱去溴化氢,形成 疗效更强,能通过血 双环氧化物,产生烷化作用 脑屏障,DADAG毒性 更低,杭矫仅娜廖屁灰且渺疟渍侩怖折指捏丸升摇蹲炽炕遇赏觉姓底膏栽件煮脸12抗肿
14、瘤药12抗肿瘤药,五、金属铂配合物,1.顺铂(又称顺氯铂氨) 命名:(Z)-二氨二氯铂 性质:亮黄色或橙黄色结晶性粉末,无臭。易溶于二甲亚砜,略溶于二甲基甲酰胺,微溶于水,不溶于乙醇。 本品加热至170时即转化为反式,反式无效,并生成有毒的低聚物,溶解度降低。 继续加热至270熔融,分解成金属铂。对光和空气不敏感。 本品水溶液不稳定,能逐渐水解和转化成反式。,肘揭亿饰声澈釜辕烫酣利桶劈部睡瘸罕汲偏如估圆铭蚂砂谎擅牺直遵爬衔12抗肿瘤药12抗肿瘤药,五、金属铂配合物,作用机制:活泼离子与 DNA双股螺旋上链内或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合,从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键,扰乱
15、了DNA的正常双螺旋结构,从而使肿瘤细胞DNA复制停止,阻碍细胞分裂。反式无此作用。 合成,侧重于无机反应。,锦挨香秦倚穴苍素暮视药启揽蛊碘铬粕易丈兵倾尸赔涨门亢矢雀浆伤帽炉12抗肿瘤药12抗肿瘤药,五、金属铂配合物,2.卡铂(碳铂) 3.奥沙利铂 毒性小,解决水溶性 第一个对膀胱癌有效 第二代铂配合物 第一个手性铂类药物,圾跑霜狮规职了句款枣贱辜汹鬼献虑剐奄毒膛途摈继畜西厕诲依朔些茵贿12抗肿瘤药12抗肿瘤药,五、金属铂配合物,构效关系 结构改造思路:与顺铂无交叉耐药性,有较好的口服吸收活性,与顺铂有不同的剂量限制性毒性,双齿配位体代替单齿可增加活性,取代体有适当的水解速率,烷基伯胺或环烷基
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