药物化中枢神经系统药物.ppt
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1、第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物 沁 驴 练 颈 畴 败 绵 型 疏 认 梢 昭 溺 批 象 钨 拳 凄 官 像 懦 堵 离 忍 辫 涡 人 谣 铁 嗅 饲 看 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 目 录 第一节 镇静催眠药 1 第二节 抗癫痫药 2 第三节 抗精神病药 3 第四节 中枢兴奋药 4 第五节 镇痛药 5 利 萄 蚁 键 筐 矣 小 牡 惮 铜 晰 嘲 毫 毫 柱 我 拜 瞳 一 彩 逐 顿 斤 琵 钮 粕 贞 型 釉 剐 跟 兹 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物
2、 世界卫生组织年世界卫生报告说,全世界共约 有4.5亿各类精神和脑部疾病患者,每个人中就有 人在其一生中的某个时段产生某种精神障碍,精神心理 卫生已经成为一个突出的社会问题报告指出,随着社 会经济的发展以及竞争压力,失业生活节奏变化等因 素的影响,精神心理障碍对健康的危害日益突出和严重 失眠抑郁症神经症,酗酒药物依赖自杀发生率 在世界均呈上升趋势,老年精神障碍如老年性痴呆,老 年期抑郁症的比例也在增高 在我国以1534岁为主要自杀群体,每年不低于30万人 死于自杀,200多万人未遂。 狭 折 谨 仗 图 摸 似 警 簿 厦 副 麓 忆 姥 着 棘 喂 屑 漾 壳 纱 僵 郸 惺 澜 哟 属 眼
3、 渔 污 纳 戮 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 第一节 镇静催眠药 催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物; 镇静药:使服用者处于安静或思睡的状态。 按结构分类 巴比妥类 苯并二氮卓类 咪唑并嘧啶类 酒石酸唑吡坦# 其它类 如水合氯醛# 沉 谋 呵 今 布 扶 贤 焉 屑 绪 究 欠 泻 缚 闭 羹 唁 凝 济 汰 蹄 枯 泅 糖 添 跳 胆 崇 魏 峻 罚 严 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 常见的巴比妥类镇静催眠药物 (结构见教材P12) 类类 型药物名称显显效时间时间 (小时时)
4、 作用维维持时间时间 (小时时) 主要用途 长长 效巴比妥、苯巴比妥(1)0.5-16-8抗惊厥 镇镇静催眠 中 效异戊巴比妥、环己烯巴比妥0.250.53-6抗惊厥 镇镇静催眠 短 效司可巴比妥、戊巴比妥0.252-3抗惊厥 镇镇静催眠 超短效己锁巴比妥、硫喷妥钠立即0.25静脉麻醉 本品为环状丙二酰脲类药物 比 傲 喘 功 卒 炙 控 翠 旦 裕 锤 桩 恍 旨 溪 东 喧 件 喂 锦 拟 硼 闷 水 雪 刨 妹 畴 莉 操 氟 惑 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 常见苯二氮卓类镇静催眠药 其它还有奥沙西泮、替马西泮、三唑仑等 邱 缮
5、 邯 拄 廷 娜 坍 属 秧 菱 浦 仁 已 契 锋 陶 擂 痕 胃 益 递 椅 疫 郴 繁 蚊 呢 迹 勾 畦 纽 刷 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 异戊巴比妥Amobarbital 化学名:5-乙基-(3-甲基丁基)-2,4,6-(1H,3H,5H) 嘧啶三酮 一、物理性质:P13 二、化学性质: 1、弱酸性* 2、水解性* 3、双缩脲反应* 4、与硝酸汞、硝酸银试液反应* 5、硝化反应* 巴比妥类药物 机 哀 鹰 地 这 器 汰 浅 良 蹋 至 鳖 蕉 吭 双 抚 诛 孵 省 刊 辈 另 逼 极 饶 挤 具 柄 员 瓦 守 燥 药
6、 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 1、弱酸性 丙二酰脲结构发生内酰亚胺-内酰胺互变异构 形成烯醇式,呈酸性,pKa=7.8,可溶解于氢氧 化钠或碳酸钠溶液中; 梦 煮 蔗 派 栽 祖 远 嚣 院 越 宵 碳 戏 姿 哄 盟 回 荚 潦 儿 洋 巾 撕 编 侩 纹 寿 毖 相 斥 衰 侗 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 2、水解性 异戊巴比妥钠水溶液放置后易水解,分解成2- 异戊基丁酰脲沉淀而失去疗效。 水解速度与温度、pH有关,温度越高、pH越 高,水解越快(pH=6最稳定)。故只能制成
7、粉针 使用。 灿 目 愿 奶 除 瞒 甚 纫 缚 澄 蜘 相 旗 舞 就 红 摊 彤 吴 苇 患 监 惮 芋 舱 寐 蔗 庚 皖 潍 苗 蹿 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 3、双缩脲反应 本品分子中-CONHCONHCO-结构,与吡啶和 硫酸铜溶液作用,产生紫蓝色络合物。 此法可用于含量测定。 含硫巴比妥,如硫 喷妥钠显绿色! S S 瓦 竿 锻 窝 汽 膏 汐 攀 贼 天 遵 遥 骤 砾 辙 梢 丰 滞 郧 特 消 淆 靡 奋 焕 焚 布 阮 斜 排 岔 泅 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系
8、统 药 物 4、与硝酸汞试液反应 本品与硝酸汞试液作用生成白色胶状沉淀, 可溶解于过量的试剂和氨试液中。 监 锚 鼎 男 东 挨 打 湃 崎 寿 楼 卖 箔 舒 永 凝 倔 熟 暴 碌 锈 六 蛔 贴 瑟 屑 二 潞 纲 保 筷 蕊 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 与硝酸银试液反应 与硝酸银试液生成一银盐沉淀,瞬间与本品 钠盐作用,转化为可溶性络合物,再被硝酸银分 解为一银盐沉淀,该沉淀溶解于碳酸钠液形成可 溶性银钠盐,最后与过量的硝酸银形成不溶性的 二银盐。 牵 识 告 客 皇 翔 纫 窍 厘 搓 牡 涯 僚 巧 彩 孝 迟 胶 韵 王
9、 塘 走 羔 枢 坝 冗 祟 寄 坊 享 碟 礼 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 5、硝化反应(含苯环巴比妥类药物有此反应) 苯环在硝酸钾和浓硫酸作用下,发生硝化反应, 生成黄色的二硝基衍生物,溶解于氢氧化铵溶液中 ,加热分解为二硝基苯基丁酰脲,再经硫化铵处理 显红棕色。 不含苯基的巴比妥类药物无此反应。 乳 刷 房 趋 壮 脖 脯 风 枉 烈 寻 礁 畸 驰 索 舞 债 成 拜 绵 肘 释 委 锭 触 车 鹏 彼 辽 投 国 龚 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 三、巴比妥类药物的代
10、谢 主要在肝脏进行代谢。 包括5-取代基的氧化、水解开环等; 苯巴比妥代谢产物为对羟基苯乙基巴比妥,占原药的11-25%。 此类药物需用至镇静剂量时才显示抗焦虑作用 。由于本类药物的安全性远不及苯二氮卓类, 且较易发生依赖性,因此,目前已很少用于镇 静和催眠。其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用 于控制癫痫持续状态;硫喷妥偶而用于小手术 或内窥镜检查时作静脉麻醉。 巴比妥类连续久服可引起习惯性。突然停药易发生“反跳”现象。此时,快 动眼睡眠时间延长,梦魇增多,迫使病人继续用药,终至成瘾。成瘾后停药 ,戒断症状明显,表现为激动、失眠、焦虑,甚至惊厥。 戮 龚 辨 酮 羚 骗 尿 矛 孝 妮 延 工 窜
11、 爸 怨 痢 伦 笆 渊 泵 键 详 锦 种 遮 婪 磷 棍 炒 智 捅 繁 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 四、巴比妥类药物解离度与药效的关系四、巴比妥类药物解离度与药效的关系 1、本类药物需要通过血脑屏障作用于中枢神 经系统,需要适当的脂水分配系数; 2、药物通常是以分子形式通过细胞膜,以离 子形式发生作用; 3、在生理PH下,解离度越小的药物越易通过 血脑屏障,作用越快。但太小,作用过强,易 产生惊厥作用。 4、5-位取代基的不同构成作用强弱,起效时间 快慢和持续时间长短的不同药物。 膊 拨 逐 词 七 高 争 肾 祈 鹊 一 谚
12、设 弗 颁 粥 郁 魄 演 买 坦 疚 胰 蓄 墒 聊 邻 呻 浇 莱 搔 礼 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 五、巴比妥类药物的构效关系 R2以甲基取代起效快 以硫取代起效快 若R(R1)=H则无 活性,应有碳数 为2-5碳链取代 ,或有一为苯环 取代,R、R1的总 碳数为4-8最好 。 颊 树 靴 告 桩 津 嗡 痰 噬 苫 殉 启 将 锯 篡 痊 馅 妈 袱 腕 苦 够 姑 盾 苗 徒 碰 棘 祖 棋 搜 擅 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 五、巴比妥类药物合成路线: 哦 抄
13、柞 踪 嚏 影 占 数 斟 嘎 泳 球 豢 问 漫 敷 掺 汀 唬 稍 为 入 隘 枫 地 消 己 碌 傻 堰 氛 躲 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 地西泮Diazepam 化学名:1-甲基-5-苯基-7-1,3 -二氢 -2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮,又名安定、 苯甲二氮卓。 物理性质:本品为白色或类白色结晶性粉末,无 臭,味微苦,mp.130-134 C。溶解度:水(1:400) 乙醇(1:17) 、氯仿、丙酮(1:2) 、乙醚(1:40) 。 化学性质: 1、水解; 2、沉淀。 苯并二氮卓类 脾 处 泡 迢 侈 入 屉 循 掸
14、 剪 付 脐 姥 睛 符 境 挣 埂 爆 段 芋 肄 梳 鸟 裤 墨 夯 每 量 桑 惠 汰 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 1、水解反应:本品的酰胺和烯胺结构,遇酸或碱液,受 热易水解开环。 按1,2位或4,5位开环,平行进行。4,5位开环为可逆性 水解,在体温和酸性条件下,4,5位开环水解,当pH提 高到中性时重新环合。(口服不影响疗效的原因) 7位和1,2位有强吸电子基团时,水解几乎都为4,5位水 解。(前药设计) 中性 可逆水解 磺 异 骑 常 皂 拙 决 村 把 送 凉 辙 栗 其 颅 阜 跺 抗 秀 挥 认 飞 话 钟 各 拌
15、 指 刷 麓 擂 耗 脐 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 2、沉淀反应:本品的稀盐酸溶液,加碘化铋 钾试液,产生橘红色沉淀(BHBiI4),放置颜 色渐深。 辱 份 篷 约 腑 寅 惭 痉 闸 恼 词 忽 泵 馅 架 悍 涨 醒 准 傲 板 棚 垮 争 寻 谈 隐 税 煤 劝 布 自 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 苯二氮卓类的合成 苯二氮卓类药物均以3-苯-5-氯恩呢为原料 ,进行一系列反应合成。 亿 稗 损 很 隘 拍 由 慕 礼 袭 闸 均 娃 颁 甜 诲 望 珠 碳 糊 渊
16、逛 陆 害 渭 未 娘 蜀 恭 栅 延 园 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 苯二氮卓类构效关系 1、苯二氮卓类分子中七元亚胺内酰胺环(A) 应为必需; 2、1,3,7和2的取代基较为有利,尤其是7 和2位引入吸电子取代基能显著增强活性; 3、B环7位引入吸电子取代基后,与受体亲和力和抗惊厥作用增 强,次序为NO2 Br CF3 Cl ; 4、A环内酰胺结构中羰基氧原子被硫原子取代或变为甲胺基,活 性下降; 5、B环N1-原子上引入甲基,受体亲和力和活性明显增强,若取 代基碳链增长,位阻增大,影响与受体结合,活性反而降低; 6、C环的2位上
17、引入卤素,受体亲和力和抗惊厥作用增强; 7、1,2-位用杂环稠合,提高化合物的稳定性;如三唑仑(14页) 8、苯环被其它杂环(如吡啶、噻吩等)取代,仍有较好的活性 。 翼 渗 骆 乾 入 桂 无 萌 葵 秩 敞 个 极 泡 镜 睹 订 艳 死 洽 疼 蠕 琼 匙 切 黍 菩 搽 卿 擅 根 闻 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 苯二氮卓类衍生物的体内代谢 该类药物口服吸收很好,在2-4小时内血药浓度达到高 峰,半衰期2-50小时不等; 代谢主要在肝脏进行。 代谢途径有N-去甲基化、C3为羟基化等; 羟基代谢物与葡萄糖醛酸形成结合物由尿排出。
18、 沈 肃 蓄 庭 均 掏 滦 枷 苞 柴 萍 限 唉 产 潭 需 业 冲 登 舞 钨 能 县 缉 拉 礁 喻 牙 玻 淑 坞 江 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 地西泮的代谢产物奥沙西泮具有很好的活性。 有旋光性。 奥沙西泮水解产物具 有芳伯胺基,可以进 行重氮化偶合反应, 生成橙色的偶氮化合 物,放置后颜色渐变 深。 * 碟 雀 雷 举 芳 锄 习 疑 望 胖 诱 御 挎 湿 危 作 好 蔑 枝 曙 捂 操 洋 捧 抖 办 归 棺 册 亦 怨 爷 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 水
19、合氯醛Chloral Hydrate 化学名:2,2,2-三氯-1,1-乙二醇 本品稳定的原因:电负性大的氯原子通过诱导效应,降 低碳氧键的极性,同时存在分子内氢键。 本品久置会氧化分解为三氯乙酸和盐酸; 本品与氢氧化钠共热时,分解为氯仿和甲酸钠两澄清的 二液层;分解后的溶液中加入苯胺,产生有恶臭的异氰 (C6H5NC),可供鉴别。 本品有特臭,味苦和胃肠道刺激性,经结构改造制得衍 生物: 猾 巳 耍 箩 汇 袭 没 囱 疯 找 安 臀 调 渭 俘 孕 遇 间 番 脯 慰 挠 砖 畴 屏 茂 伎 但 看 昏 罕 镁 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统
20、 药 物 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药,临床用其酒石酸盐,欧 美国家用药。 选择性与苯二氮卓1受体亚型结合,起效快,镇静催眠作用强 ,作用达6小时。但与2和3受体亚型结合力差,所以少抗焦虑 作用、肌肉松弛作用和抗惊厥作用。 剂量小、作用时间短,少成瘾性和耐受性。 衍生物阿吡坦(Alpidem)无镇静、肌松作用,作抗焦虑药。 唑吡坦Zolpidem 醛 溢 碰 树 晴 领 叛 翠 叔 佰 娃 炔 涎 鸡 慑 亢 低 有 久 签 缔 魔 璃 技 哉 郝 痴 竖 箩 症 勤 获 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 第二节 抗癫痫药 癫痫:由于
21、大脑局部病灶神经兴奋性过高,产生 阵发性放电,并向周围扩散而出现的大脑功能失 调综合症。癫痫癫痫 是一组组由已知或未知病因所引起 ,脑脑部神经经元高度同步化,且常具自限性的异常 放电电所导导致,以反复发发作性、短暂暂性、通常为为 刻板性的中枢神经经系统统功能失常为为特征的综综合征 。 分为:大发作、小发作、精神运动性发作、局限 性发作和癫痫持续状态。 抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作。 霞 鹤 啄 涧 蓬 吴 瞬 模 妖 恬 蔫 分 尾 烬 烟 易 殉 歪 严 斜 叭 认 剖 脸 撕 栈 萝 肖 瘁 须 猜 龚 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统
22、 药 物 据WHO统计,目前全球癫痫患者约有5000万人,其中80%在发展中 国家。每年还出现200万新癫痫患者。短短20年时间,我国癫痫 患者人数已升至900万之多,且每年有将近40万的新发病人。 目前国际市场上抗癫痫药物的发展热点主要集中在高效、低风险 和低副作用上。近几年,国外上市了不少新的抗癫痫药物,如非 氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪和氨己烯酸等,其中非氨酯因不良反 应较大已停止使用。这些新药和以前的传统药物相比,在提高疗 效、降低毒副作用的同时,价格也大幅上涨,通常是传统药物单 位价格的10-15倍。随着这些昂贵药物进入市场,2000年国际医 药市场上抗癫痫药物的销售额达到6.369亿美
23、元。 经过20多年的发展,在国内市场上,老产品苯巴比妥、卡马西平 、苯妥英钠、丙戊酸钠仍然占据了绝对的市场份额,其中卡马西 平与丙戊酸钠两个产品合计在数量和金额上都占据抗癫痫药物市 场的半壁江山。 逃 夕 痉 谗 惧 馁 悦 佣 峙 雷 蛔 购 宏 苍 构 罐 蜒 卫 社 屡 垦 扳 搐 尹 辣 狗 绅 骗 恍 凶 兑 拴 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 抗癫痫药分类 失2位氧 失6位羰基 失3,4位酰 胺基,加3位 亚甲基 失3,4位酰 胺基,加3 位氧 氢化嘧啶二酮类 乙内酰脲类 恶唑酮类 丁二酰亚胺类 扑米酮 R1= -C2H5 R
24、2= -C6H5 苯妥因 R1= -C6H5 R2= -C6H5 R3= -H 三甲双酮 R1= -CH3 R2= -CH3 R3= -CH3 苯琥胺 R1= -H R2= -C6H5 R3= -CH3 植 椅 令 防 队 药 滇 翱 苇 徽 抛 创 夸 钳 刷 摧 吩 琶 曲 悟 池 戴 箱 忧 讼 冰 侧 拍 厕 冲 工 石 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 药 物 化 中 枢 神 经 系 统 药 物 苯妥因钠Phenytoin Sodium 化学名:5,5-二苯基-2,4-咪唑烷 二酮钠盐 物理性质:白色粉末,无臭味苦,吸湿性强,碱性强 ,可吸收二氧化碳析出苯妥因。 化学性质:
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