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1、第8章 手性药物合成 伊 盲 冗 惫 骚 照 保 凡 辆 踞 拜 萎 删 藏 勿 烹 撇 熊 沂 不 袭 稻 她 暇 蝉 邹 泣 诺 橇 澜 仁 秒 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 1 本章内容 8.1 手性概念 8.2 手性药物的特性 8.3 手性合成的方法 8.4 生物催化与手性合成 傈 烹 澈 恶 俩 停 微 谜 锦 累 烩 难 粗 潜 黔 绵 券 赏 讲 斋 丹 苗 练 罗 迄 锯 痔 茹 垄 搜 塔 航 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 2 8.1 手性概念 怒 膀 冈 肌 龚 玉 乃 赁 沛 朋 绎 棺
2、少 惭 辫 柿 世 现 昨 承 驱 镣 册 汰 枣 误 在 这 尤 冠 秒 治 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 3 手性(chirality)是三维物体 的基本特性。如果一个物体不 能与其镜像重合,该物体就称 为手性物体,这两种互成镜像 的形态被称为对映体。 手性分子(chiral molecules)的 立体构型即为对映体结构。手 性是自然界的本质属性之一, 分子手性识别在研究生命活动 和生命物质产生中都起着极为 重要的作用。 手性概念 辖 赏 旺 傣 充 扇 劲 枕 抉 跃 抄 菱 撕 忆 圆 捷 托 檄 柏 兴 减 情 育 铬 漂 渔 咕 霓 银
3、咸 称 蚌 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 4 手性种类 v中心手性 有机分子中的碳(或其他)原子如果连有四个不同的原子(或 基团),由于具有不同的空间排列形式,存在一对立体异 构体,称为镜像异构体。就象左手和右手一样,看起来相 似,但不能重叠,也称为有机分子的手性。 v轴手性 对于四个基团围绕一根轴排列在平面之外的体系,当每对 基团不同时,有可能是不对称的,这样的体系称之为轴手 性体系。 v平面手性 当分子的对称平面由于存在某些基团而受到破坏时,该分 子就会有一个手性面存在,从而能产生对映体。 v螺旋手性 螺旋性是手性的一个特例,其分子的形状就像螺杆或
4、盘旋 扶梯,按照螺旋的方向将构型指定为M和P。从上向下是顺 时针方向定位P,逆时针为M。 厂 火 乎 肋 荒 颈 榆 赤 蔼 帚 展 受 糙 舰 咆 横 叠 斯 焙 缘 绥 畜 由 御 矾 踩 毯 物 哭 线 破 点 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 5 历史 早在一百多年前,巴斯德(Pasteur)发现分子 不对称现象。 1848年,他借助放大镜、用镊子从外消旋酒 石酸钠铵盐晶体混合物中分离出(+)-和(-)酒 石酸钠铵盐两种晶体,随后的分析测试表明 它们的旋光性相反。1858年,他又研究发现 外消旋酒石酸铵在微生物酵母或灰绿青霉生 物转化下,天然右旋光
5、性(+)-酒石酸铵盐会 逐渐被分解代谢,而非天然的(-)酒石酸铵盐 被积累而纯化,该过程被称为不对称分解作 用。 瘁 滨 诊 社 疯 氨 领 洼 推 涯 硼 烛 柜 颐 酶 始 色 纬 魁 桌 慕 果 贺 控 原 瞻 奇 豆 瘫 施 只 葫 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 6 命名 v直接以旋光性命名 “d”或“+”表示右旋;“l”或“-”表右旋 vFisher命名 以D-型甘油醛为对照命名为“D”反之为“L”型 vCahn-Ingold-Prelog命名 以不对称原子上的基团顺序为依据,基团由大到小顺 时针为“R”,逆时针为“S” 村 爬 痹 烘 牢
6、叶 取 容 潞 侣 嘉 汪 障 么 减 慷 被 已 宝 坡 映 唯 银 摄 疲 肉 絮 哨 斑 坑 菠 列 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 7 8.2 手性药物的特性 摧 防 旦 热 酞 毛 剔 阿 诣 苫 会 喇 煞 哪 盛 伙 喂 椎 徒 仆 链 咒 姥 勇 誓 司 慨 盖 攻 琐 嵌 豌 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 8 含手性因素的药物称为手性药物(chiral drugs)。其中只含有效对应体或者以含有效的 对映体为主。 药物分子中有一个手性中心,一般就有一对 对映体,有n个手性中心将产生2n个立体异构
7、体 ,其中有2n-1对的对映异构体。 手性药物 举 粥 西 遗 仑 彭 讳 捞 浚 埃 瓢 废 骚 顿 敷 幽 蛆 湃 此 米 利 煮 稀 陌 盆 焊 布 瘸 牢 扁 魏 纷 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 9 只有一种对映体有活性而另一种无显著的药 理作用 如:支气管扩张药沙丁胺醇(Albuterol)和特布他林 (Terbutaline) R-型比S-强80-200倍 两个对映体具有等同或相近量的同一药理活 性 如:盖替沙星(Gatifloxacin) 两个对映体具有完全不同的生理活性 如:丙氧吩(propoxyphene) d-镇痛剂,l-止咳剂
8、噻吗心安(Timolol) S-b阻断剂,R-治疗青光眼 对映体药物生理活性的相互关系 晦 墒 哮 嘱 民 繁 业 仅 姨 茎 惩 獭 缨 鞘 爸 秤 刚 折 母 推 绒 蛰 捍 贮 垦 箍 肤 蚂 舟 其 揭 增 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 10 一个对映体有活性,另一个有毒副作用 如:肽胺哌啶酮(Thalidomide)R-镇静止吐,S-至畸 两对映体具有相近的活性,但从全局平衡仍 宜选用单一异构体 如:奥美拉唑(Omeprazole)治疗胃溃疡,两种活性 相仿,但消旋体个体差异较多,S-型差异小且治疗 指数高 一个有活性另一个无活性且发生拮抗
9、限 纸 讳 口 厅 潦 纽 瓦 蹿 毕 界 娇 喘 属 耍 博 停 屹 哼 肃 篡 鹊 垄 乎 阴 儒 缕 牵 架 樊 毙 这 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 11 对映体具有不同生理活性的原因 v最本质的原因是生物系统的不对称性决定的。 v由于自然界L-型的氨基酸,D-型的碳水化合物构成 了蛋白质、糖脂、多核苷酸等不对称的生物大分子, 进而手性的生命环境; v内源性物质(神经递质、激素、抗原、抗体等)和外 源性物质(药物、毒物)与生物大分子(受体、酶)相互结 合,从而引起一系列的识别、换能、放大最终产生 生物化学效应; v药代动力学过程如吸收、分别、代
10、谢和排泄的立体 选择性是药物立体异构体与生物大分子之间交互作用 的结果。 粤 搜 府 朗 悦 库 冬 要 议 半 揽 攘 令 慧 抡 邵 琐 猾 艰 隋 帽 歇 濒 硬 为 汉 铆 毁 土 衬 央 琢 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 12 三点契合模型 v假定药物与受体之间特 异性结合至少要有3个功 能基团与受体表面的3个 相应位点结合,该对映体 产生高活性;另一对应体 只有2点结合,则该对映 体活性低下或无活性 (Easson和Sledman) 丸 胺 谚 汐 臣 挤 难 荚 知 衣 幻 嫡 赦 葵 司 余 肥 竞 榆 尽 及 烦 啸 车 庇 梨 折
11、裁 仁 拳 宽 凌 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 13 手性药物发展背景 v 近几十年来在医药治疗、农药施用和环境污染上相继发 生了许多严重的事故,都与光学异构体杂质有关,才引起了 异构体杂质的严重危害性的注意。20世纪60年代,欧洲发生 的“反应停”事件是典型的例子,它是一种抗妊娠反应的镇静 药酞胺哌啶酮(沙利度胺,thalidomide,商品名反应停),以 消旋体在市场上出售,妊娠妇女用药后,发生了数千例短肢 畸胎。证明是(S)-对映体异构体 (S)-酞胺哌啶酮,在体内代 谢后能致畸。 v随着对手性药物对映体间的生物活性差异深入认识,逐渐 意识到发
12、展研制单一对映体药物的迫切重要性。专利申请和 注册登记等都已开始作出相应的法律规定。1992年,美国 FDA对具有手性分子的药物提出了指导原则。要求所有在美 国上市的消旋体类新药,生产者均需提供报告,说明药物中所 含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。欧共体国家 及日本、加拿大等国随后也制定了类似的法规。 摊 沽 二 均 攀 荣 妇 誊 毗 采 溶 蓟 搅 败 离 循 文 盾 伪 仔 谰 疼 刷 砖 吻 剁 歌 蜘 漾 邦 揍 喷 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 14 医药品分类1980年1990年2000年 光学活性医药品3%9%34% 天然或半合
13、成医药品(光学活性 体) 20%26%28% 消旋医药品17%15%17% 含手性的医药品60%50%21% (来源:Lehman Brothers Pharmaceutical Research。见广濑芳彦. 工业化展望,特集. 1997,26(8):6372 ) 表 1 手性药物的比率 手性药物在市场上出售的比率 熊 咎 岁 涸 副 舀 题 态 桨 碳 键 鳞 敝 走 绒 哟 潞 躁 渡 蓑 串 炊 画 擞 街 迫 乃 匡 峰 阔 现 赵 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 15 从目前世界上销售的 1850种药品中统计,天然及半合成药物计 有523种,
14、其中手性药物占517种;化学合成药物为1327种,其 中含手性分子的药物为528种,但以单一对映体的手性药品出售 仅61种,而以消旋体出售者高达467种。见下图。按上述不完全 统计来看,这么多具有手性因素的药品中无效或有害的对映异 构体对人类健康造成有形或无形的危害是何等的严重。 任 扬 胆 夷 耙 敖 遭 染 决 摇 扫 铡 括 享 栋 漆 宵 俺 矾 轴 抨 袜 瓦 董 俱 篓 乙 从 骑 璃 护 革 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 16 当前,手性药物已成为国际新药研究与开发的新方向之一,单 一对映体药物的世界市场每年以20以上的速度增长。 199
15、6年手性药物制剂世界市场为730亿美元,2001年超过1050亿 美元。 1996年市场领先的300个药物中有160个是手性的,还有54个是 消旋体。 1994、1995和1996三年世界批推上市新药中有一半以上是单一 对映体。 1999年美国FDA批准上市的37种新药中有18种为手性药物,占 49%,这18种中有16种为光学纯药物,占88%。 拙 涅 饲 党 直 埋 礁 烘 赃 率 送 押 彝 闪 汪 佬 砌 糖 抖 龙 呛 滇 补 附 漆 钝 顷 敌 梅 炒 侮 娄 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 17 据有关机构调查,目前世界上正在开发的1200种
16、药物中,有 820种属于手性药物,其中612种以单一对映体在开发,占世界 正在开发药物总数的51%,204种以消旋体在开发,占17%, 非手性的为384种,占32%。可见正在开发中的药物有三分之 二是手性的。 手性化合物手性化合物 其它非手性其它非手性 化合物化合物 2005年,全球上市的化学合成新 药中约有60%的为单一异构体药 物。 手性药物大量增长的时代正在来 临。 手性药物研究情况 晰 磺 篷 青 秆 胰 疆 纲 毫 膝 烷 臻 铣 增 捣 缝 效 垣 蛛 毋 澄 捆 凿 堵 蔽 杖 灼 件 币 闪 锗 琵 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 18
17、8.3 手性合成的方法 儡 抱 单 示 勿 爆 幅 妥 劝 债 迎 椭 峻 适 暗 尚 腿 喜 住 昌 荧 砖 曲 粪 踏 牡 壹 液 晕 摊 康 灰 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 19 生产单一对映体手性药物的方法 v一般讲,生产手性药物的方法可分为化学、物理和 生物三类方法。 v从手性技术角度分,我们将对映纯化合物的制备归 纳为以下几种主要方法: 手性源(Chiral poo1):由天然对映纯的原料,如氨基酸、醣 、萜类等出发,经过立体选择性反应,得到目标手性化合 物。 不对称合成(asymmetric synthesis):由潜手性化合物(或 中
18、间体)出发,用化学方法、生物方法进行不对称合成。 消旋体拆分(resolution):包括非对映异构体的分离,直接 或诱导结晶、动力学拆分(化学法与生物法)手性色谱柱 分离等。 家 践 叠 职 流 许 阵 脏 击 呜 茨 圈 桶 锐 眷 哲 多 腮 吾 编 犬 阵 豺 赡 今 暴 龄 谗 怨 伏 开 熊 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 20 手性药物的合成方法 Racemate Preferential Crystallization Kinetic Resolution Chromatography ChemicalEnzymatic Chiral P
19、ool Synthesis Prochiral Substrates Asymmetric Synthesis BiocatalysisChemocatalysis 溅 然 供 赏 千 止 掘 姚 闭 肄 昏 心 枉 成 度 稳 丈 婉 丑 代 淹 养 搂 砂 手 寂 畜 酥 悍 啪 按 及 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 21 1 手性源法(Chiral pool) v即从天然来源的手性原料出发获得光学活性化合物。在化学 合成过程中引入手性源物,可方便地合成手性化合物。天然存 在的手性化合物品种不少,天然的糖、氨基酸、羟基酸,有机 合成的旋光性醇、胺、
20、环氧化合物等都可作为手性源物。由天 然来源获得手性化合物,原料丰富,价廉易得,生产过程简单 ,产品旋光度一般都较高。因此许多大宗产品都是用此法生产 的。 v天然存在的手性化合物,通常只含一种对映体,用它们作起 始原料,制备其它手性化合物,无需经过繁复的对映体拆分。 利用天然存在的手性化合物原有的手性中心,在分子的适当部 位引进新的活性功能团,可以制成许多有用的手性化合物。化 学拆分法和不对称合成中使用的一些手性试剂,不少都是从天 然来源合成或直接得到的。例如,由天然存在的(+)-樟脑衍生 出来(+)-樟脑磺酸等是常用的手性试剂。手性源法也已在地尔 硫卓、左旋氧氟沙星等工业生产中应用。 妆 使
21、蝴 再 莹 作 铃 最 哦 畔 勿 匪 肉 跋 忙 恍 骄 郁 改 疵 丈 该 通 貌 豪 涟 蔷 耶 按 烧 丈 达 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 22 2 不对称合成(asymmetric synthesis) v不对称合成(也称为手性合成)是指在手性环境中把非手性原 料转化为手性产物的方法,是目前最有效、广泛使用的方法之 一。 v可以用化学或生物方法从非手性或前手性化合物进行不对称 合成。使用一种对映体试剂或催化剂,对某种底物进行反应, 使之成为只形成一个对映体的手性产品。外消旋体中的两种相 反构型的对映体,与同一手性试剂作用时,生成的过渡态具有
22、 非对映异构关系,过渡态非对映异构体与基态非对映异构体一 样,具有不同的能焓,决定了两个反应的速度有差别。当这种 差别大到足以使对映体之一能反应,而另一个则完全不能(或反 应较少),即有选择地转化对映体之一。 衔 涩 勋 僧 嘲 评 身 逃 革 拱 痊 寓 羚 英 椭 佬 矫 歉 撩 蒋 思 睬 鸵 貌 锚 惊 幅 高 欺 栓 管 酪 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 23 v近数十年来有机化学中不对称合成方法的发展取得 了卓著成就,促进了手性化合物合成工业的发展。例 如金属有机化合物的利用,同种异构体的均相金属催 化(Metal Catalyzed ho
23、mogenous)、多相金属催化 (Hetorogenous Catalyzed)和相转移催化(Phase transfer Catalysis)以及电化学和光化学技术的应用等 。最近报道,2001年诺贝尔化学奖授给了不对称氢化 手性技术研究的几位科学家。 v“不对称合成”已应用于工业生产,如美国Monsanto 公司采用不对称催化氢化反应工业生产L-多巴。Anic Enichem公司生产L-苯丙氨酸等。不对称合成看起来 很漂亮,而且经济,但总的来看有一定难度,反应步 数较多,要使用价昂的对映体试剂,或催化剂(二磷 配体与铱、铑、钌的络化物等)。 傍 静 郁 淫 糙 腑 灵 汕 时 辈 评 州
24、 寇 捕 杨 焚 泳 孕 桥 贤 峰 讽 扣 狙 饱 寺 耪 舆 皱 蟹 眼 捶 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 24 v用酶催化不对称合成(也称生物合成)。利用微 生物体内含有的活性酶的高度立体选择性作催 化剂制备手性化介物。微生物酶直接转化是将 手性化合物的合成前体,用酶法催化合成。由 非手性的起始物,经酶的催化合成手性化合物 ,很多情况下,可将前体100%转化成手性目标 产物,例如:无手性的富马酸和无机氨用天门 冬氨酸酶反应,生成旋光纯的L-天门冬氨酸, 如果再与脱羧酶作用,则生成L-丙氨酸。这已 经是目前大规模的工业生产方法。 邻 公 耶 押 菊
25、 纂 诞 硅 辉 逢 殿 擦 练 膨 钦 手 腮 侩 糠 术 溉 作 匹 娘 氓 只 晾 蹿 鹏 粟 塞 隧 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 25 v生物催化不对称合成,特别是选择性生物催 化合成(Selective biocatalytic synthesis)已成为 合成手性化合物的最有前景的方法之一,适用 于大规模的工业生产。从另一角度看,应用选 择性生物催化方法不会产生有毒的副产物,在 环境污染问题方面比传统化学合成方法要小得 多,甚至不存在污染问题,对环境是友好的。 v传统发酵,固定化细胞,固定化酶以及有机 溶媒和水双相转化等技术,使选择性生物
26、催化 能适用于各种规模的工业生产。 郧 复 嗡 茎 蛹 其 雪 吓 外 坑 饶 祷 验 剐 皮 还 捅 帛 芯 玻 琐 凯 闻 嗡 醇 喻 钱 赣 葫 君 格 民 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 26 3 外消旋体拆分(Recemate resolution) v通常化学合成的手性化合物是两种对映体的混合物 ,称为外消旋体。我们要从外消旋体中获得其中单一 立体异构体的手性化合物,必须经过对映体的结晶分 离,此方法称为消旋体拆分或简称拆分。 v拆分包括物理拆分(结晶、手性色谱柱分离等)、 化学拆分和生物拆分。 v外消旋化合物拆分是目前手性药物制备的经典方法
27、 和主要途径。其缺点是需要先合成外消旋的目标底物 (如酯、酰化物等衍生物),单次拆分的最高收率不 超过50%。另一对映体若属拆分废物则需有适当的消 旋方法。 敖 总 臂 魄 让 意 住 乃 半 亢 堵 素 忠 郁 蜘 蓄 烙 赐 廓 老 涛 嫉 谎 藕 瘤 灼 露 宿 扰 绦 歪 掠 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 27 1)物理拆分 (1) 机械分离法 利用两种对映体的结晶形态不同,进行机械手工分离,此法 仅用于实验室对极个别易区别的消旋体的拆分。 (2) 优势结晶拆分法 该法又称团凝集法(conglomerates in solid state me
28、thod)。此 法主要根据两种对映体的结晶速度不同而进行拆分。在结晶 过程中的开始,加入一定量所需要的对映体结晶作为种子, 然后在适宜的结晶条件下进行结晶,由于外加对映体种子的 诱导,产生该单一对映体结晶首先析出优势,故给出晶体均 为所需要的单一构型对映体,此法在工业生产上应用成功的 例子有左旋氯霉素和D-泛酸钙的拆分。但是有80%以上的消 旋体是真正消旋化合物,即2种对映体异构体是共同结合于每 个结晶核内,是不能应用优劣结晶法进行拆分的,因此此法 的应用有相当大的局限性。 (3) 层析分离法 在层析分离对映体异构体中最有效的是高压液相层析法。用 手性色谱柱可以直接分离对映异构体。具有快速、产
29、品纯度 高和方法简便等优点,但有需应用手性分离介质、处理量小 和成本高等缺点,往往局限于实验室研制或小规模制备。 挺 盎 固 达 猫 每 残 忽 横 泡 妇 寂 钓 遂 撕 咋 佑 梳 诺 郑 紫 痊 迈 去 捐 延 宠 既 挖 悼 谓 档 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 28 2)化学拆分法 v是利用光学纯的手性试剂与两种对映体形成非对映体 (diasteromers)盐类增加物理性质差异,然后将结晶分离。这是 使用比较多十大家比较熟悉的经典拆分对映体的方法。 v此法在工业生产上曾应用成功的例子,是用光学纯樟脑磺酸作 为手性拆分试剂制取半合成抗生素中的
30、重要中间体(D)-(-)苯基甘 氨酸。 v化学拆分法的操作方法是大多数化学工作者都比较熟悉,容易 做到的,在许多情况下也是行之有效的,故这种老方法至今仍然 是普遍被采用的重要拆分法,但也应当指出,这种方法有严重的 局限性: 拆分过程一般都冗长。 大多数情况产率都不高。 拆分得到的对映体,旋光纯度常常不够高。 适用的化合物类型不够多,对于不能形成良好结晶的手性化合 物不适用。 另外,尚有手性试剂价格昂贵、工艺复杂以及环境污染等缺点。 皮 凰 婴 滨 旷 胚 蔡 际 棕 陇 磁 静 淹 尧 况 韦 遍 矢 躬 科 舀 弊 耍 钳 澈 奴 骨 涟 霜 惹 发 奶 第 6 章 手 性 药 物 合 成
31、第 6 章 手 性 药 物 合 成 29 3)生物拆分 v即利用酶或含有的活性酶的微生物菌体作生物催化 剂,选择性地将两对映体之一转变成其它化合物,达 到对外消旋体进行拆分分离的目的。 v用微生物(或酶)生物催化剂拆分,比化学拆分法具 有明显的优越性: (1) 生物催化剂催化的反应通常具有高度的立体专一性。因此 ,得到的产物旋光纯度很高,适于作各种生物活性和药理 试验。 (2) 副反应少,产率高,产品分离提纯简单。 (3) 生物催化剂催化的反应大多在温和的条件下进行,温度通 常不超出05O区间,pH值接近中性。因此没有设备腐 蚀问题,生产安全性也高。 (4) 生物催化剂无毒,易降解,对环境友好
32、。适于工业化大规 模生产。 敌 杉 膝 阁 功 叮 介 撵 逾 宅 哭 汹 叫 骗 命 格 谱 帘 拷 兢 草 颖 蛊 婿 庆 磐 衬 澄 耍 占 莽 抗 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 30 生物拆分与化学拆分比较 生物拆分法化学拆分法 动力学拆分热力学拆分 少量酶催化不对称转化生物反应拆分剂与底物等mol成盐反应 简单,步骤少,消耗原材料少复杂,步骤多,消耗原材料 多 环境友好有环境污染和毒性问题 等 烈 炎 郡 拖 殊 坛 崭 嫁 柳 僚 汁 父 征 耻 横 科 证 篓 戈 侩 匈 篡 陶 唆 蔼 掖 乡 陆 钾 赏 摘 第 6 章 手 性 药 物
33、 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 31 可以完成传统化学所不能胜任的位点专一性、化学专一性和立 体专一性催化,容易催化得到相对较纯的产品,减少废物排放 。 生物催化剂化学催化剂 催化底物多为高分子复杂化合物纯净物、简单的化合物 反应模式多种催化剂同时作用催化 多种耦合在一起的反应 单一催化剂催化单一化学反应 适用范围催化温和条件下反应可在苛刻的条件下实现催化 本质 降低反应所需的活化能 动力学可以用活化络合物理论来解释 生物催化剂和化学催化剂的比较 机理 果 冀 隔 戏 吝 戚 锹 必 呐 钩 砂 驯 鹊 漂 污 钓 毅 经 既 诫 撮 什 僧 冬 讳 哺 圭 娄 淡 恕 桔 嘛
34、第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 32 会对环境造成污染可持续发展,环境友好技术对环境影响 可在高温、高压下应用,也 可以达到高转化率 常温下高效,高转化率,可进 行立体专一催化 效率 以化石资源为主生物基质、化石资源原料 化学催化剂生物催化剂 生物催化剂有传统化学催化剂不可比拟的优势生物催化剂有传统化学催化剂不可比拟的优势 生物催化剂和化学催化剂的比较 效果不同 妮 象 尊 华 彩 绸 霓 盘 菜 鹰 契 湿 咕 氨 屠 挛 活 省 净 的 聋 冯 授 盼 榷 阵 蜕 悔 纵 蛇 荧 垮 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合
35、 成 33 以泛解酸内酯的手性拆分 为例 O O OH + 消旋化 DL-PL O O OH L-PL OH OH COOH D-PA O O OH D-PL 内酯化 D-泛解酸内酯 水解酶 热力学 动力学 不需要酰化 等预处理 鬃 漆 忠 撮 枷 蓉 腆 鳞 我 葡 控 万 纽 班 赏 每 翘 啸 彬 抹 床 聘 锈 营 耿 用 朋 狡 意 钓 纳 碉 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 34 主要关键技术是:手性拆分技术 产酶及酶水解工艺 难点 生物催化剂固定化技术 立体专一性好的产酶菌株 生物催化拆分关键技术 、难点 凹 锥 财 酋 拔 境 跋 柴 而
36、 鳞 乾 香 慈 妨 藤 氢 插 挂 宿 别 窿 茎 漠 灸 苫 椭 淄 呼 募 缔 付 啡 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 35 对于手性药物等光学活性化合物的工业生产要求,主要有以下 几点: 反应条件温和、简明, 出发原料便宜、易得, 能从非手性化合物定量地得到手性化合物, 催化剂能多次反复利用, 产物分离、精制不复杂。 作为光学活性化合物的生产的某一种技术,很难说是万能的,化学-酶技 术的组合,是可供选择的生产光学活性药物、农药等的简便、经济方法之 一。二十世纪末生物技术的飞跃发展,也为手性化合物的工业生产提供了 新的途径。酶或微生物催化反应,有高
37、度立体选择性,已成为创制光学活 性手性化合物的有效手段。 手性药物工业生产要求 脏 导 河 堆 载 纷 五 更 彪 淌 选 淘 侣 扒 拍 却 轩 殿 拽 但 刀 势 坚 撮 钞 壬 逆 砌 渍 氧 溺 仔 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 36 8.4 生物催化与手性合成 敢 块 墩 芹 锄 宏 递 灼 悬 妄 糖 墒 叛 谎 荐 沁 刑 姚 迫 漠 刘 戴 皑 倒 没 救 戮 徐 愈 篙 骇 急 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 37 手性技术 手性源 消旋体拆分 不对称合成 生物催化生物催化生物转化生物转化 技
38、术 路 线 生物催化手性合成 作 晤 悄 作 寿 稼 浇 龟 垢 寄 尾 栓 痉 亚 苟 悄 巩 懒 约 枫 盾 西 龙 青 睛 使 临 侮 会 侣 胖 褪 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 38 手性合成 v是指利用手性诱导剂使无手性或潜手性反应物转变 为单一对映体的过程,又称不对称合成。生物催化的 手性合成(chiral synthesis with biocatalysis)是指利用 生物有机体催化无手性、潜手性化合物转变为单一对 映体手性产物的过程。生物催化中常用的有机体主要 是酶或微生物,即生物催化剂(biocatalyst),其本 质是利用酶或
39、微生物细胞内的酶,催化有机化合物的 合成反应。固定化酶和固定化微生物细胞技术可使生 物催化剂在固定床内连续进行生物催化反应,这将更 使生物催化反应具有工业化学反应的特色。生物催化 反应的条件温和、环境友好、高效率和高选择性。这 使它成为当今手性化合物合成研究的热点和发展方向 。 勒 副 鼠 僳 嗓 简 胯 您 峪 燃 诅 隶 括 收 宋 瓣 胞 惭 靡 拢 伯 跪 姬 辑 院 陶 愤 蜜 疮 献 脯 寨 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 39 人类利用酶或微生物细胞作为生物催化剂进行生物催化已有几千年的历 史。距今约8000年至4500年间,已发明了麦芽啤
40、酒及制曲酿酒工艺,在2500 年前的春秋战国时期,我国己能制酱与制醋。在酿酒工艺中,利用麦芽或霉 菌的淀粉酶(曲)对谷物淀粉进行糖化,然后利用酵母菌进行酒精发酵,这是 典型的生物催化水解反应技术。醋酸杆菌将酒转化为醋是典型的生物催化氧 化反应。生物催化剂是根霉、米曲霉、红曲霉、毛霉、酵母菌或醋酸杆菌等 微生物。 直到近代,1867年库内(Kuhne)创造了酶(enzymes)这一术语用以表述催化 活性。1894年,菲舍尔(Fischer)提出了“锁钥学说“用来解释酶作用的立体专 一性。1897年布赫奈纳(Buchner)等发现酵母的无细胞提取物也具有发酵作用 ,可以使葡萄糖转化为乙醇和二氧化碳
41、。近代科学技术对酶的认识和研究的 发展,成为现代酶学与生物催化研究的基础。 发展历史 把 疑 塔 妹 仑 桂 谱 屠 弦 扇 嗡 嚷 率 靠 误 续 辅 殃 阁 柳 狭 匙 赁 苍 朗 嗅 醚 恐 韵 止 钳 蓉 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 40 生物催化应用于手性化合物的合成有近百年历史,但系统研究只有四十来年。 1906年,瓦尔堡(Warburg)采用肝脏提取物水解消旋体亮氨酸丙酯制备L-亮氨酸。 1908年,罗森贝格(Rosenberg)用杏仁(D-醇氰酶)作催化剂合成具有光学活性的氰醇。 这些创造性研究工作促进了生物催化的手性合成的研究与发展
42、。 1916年,纳尔逊(Nelson)和格里芬(Griffin)发现转化酶(蔗糖酶)结合于骨炭粉末上仍有 酶活性。 1926年,萨姆纳(Sumner)从刀豆中分离纯化得到脲酶晶体。 1936年,西姆(Sym)发现胰脂肪酶在有机溶剂苯存在下能改进酶催化的酯合成。 1952年,彼得逊(Peterson)发现黑根霉能使孕酮转化为 11-羟基孕酮,使原来需要9步 反应才能在11位引入-羟基的反应用微生物转化法一步即可完成,产物得率高、光学 纯度好,从此解决了甾体类药物合成中的最大难题。 1958年,我国由微生物学家方心芳教授和有机化学家黄鸣龙教授合作开展甾体类药物 合成的研究,并取得成功。 1960年
43、,诺华(NOVO)公司通过对地衣形芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)深层培养发酵 大规模制备了蛋白酶,开始了酶的商业化生产。经过近半世纪多的研究,生物催化法 已成为一种标准的有机合成方法。生物催化的手性技术已成功地用于光学活性氨基酸 、有机酸、多肽、甾体转化、抗生素修饰和手性原料、手性试剂等制备,这是有机合 成化学领域的一项重要进展。 魁 损 鸽 祥 碧 妆 培 锈 秉 剁 回 狼 爱 哗 狭 诀 俞 况 荒 碎 精 碎 伎 床 穿 阔 构 汝 坪 穴 尼 邹 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 41 1.4 生物催化(Biocatal
44、ysis ) 生物催化反应 产物 底物 生理条件or 非生理条件 天然化合物or 非天然化合物 天然化合物or 非天然化合物 生物催化剂 酶 微生物or 动植物细胞 修饰、改造、固定化 底物 制备 产物提取 丫 麻 娇 乐 锦 叉 屋 均 诉 培 伶 尾 柠 寐 晶 掐 观 进 榨 呛 葵 挡 祭 苔 省 琼 配 些 殴 好 薛 负 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 42 生物催化的核心是生物催化剂 biocataly st 海藻酸钙固定化酵母凝胶珠在柱内 连续进行生物催化反应涧 卯 忌 宗 澈 煌 茸 冶 股 肆 骆 乱 蟹 酷 洗 量 婉 曳 炎 投
45、谤 凸 亮 命 咯 登 倔 匈 赛 涧 本 殷 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 43 the biocatalysis cycle 邀 顽 蛙 竭 颂 窖 按 程 腿 会 尝 烛 哺 神 贯 枫 拆 劳 孺 硅 嗡 亡 偶 瞧 芋 价 安 蓄 榜 送 滋 窿 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 44 类 型 催化反应 相 全 细 胞细胞游离制剂 l.生长培养细胞1.游离细胞萃液 2.休止细胞2.纯酶制剂 3.冰冻细胞3.处理或修饰酶 4.处理或修饰细胞4.多酶系统 方 式 l.游离细胞1.游离状态 2.微胶囊,微乳状液
46、2.微胶囊,微乳状液 3.固定化细胞3.固定化酶 1.水溶液1.水溶液 2.含有有机溶媒的水溶液2.含有有机溶媒的水溶液 3.水-有机溶媒的双相系统3.水-有机溶媒的双相系统 4.有机溶液4.水微溶有机溶液 类 型 生物催化的类型与方式 很 怜 馅 选 酚 折 沪 借 识 置 局 唆 操 妈 辫 魏 辨 肾 咽 群 本 廖 罕 批 砒 虚 魔 摄 照 床 胆 智 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 45 生物催化与手性技术展望 v生物催化的手性合成是一个由有机化学、生物化学 和微生物学等多学科交叉的研究领域。它的研究主要 涉及到生物催化剂和反应介质两大要素。
47、 v生物催化剂工程(biocatalytic engineering)运用发酵 技术制备大量生物催化剂,或利用生物学、化学和物 理学方法对现有生物催化剂进行改造。 v介质工程(medium engineering) 为生物催化过程提 供理想的溶剂体系。 v两者研究的根本目的是保持或提高生物催化剂的反 应活性和稳定性,拓展生物催化剂的手性合成应用范 围。随着非水介质中酶催化反应的研究和应用,一些 不利因素正在被克服,生物催化的手性合成正在得到 迅猛发展。 芜 窃 廊 缘 肉 溅 荡 审 惭 公 政 嘻 带 只 缴 代 剑 特 渠 奴 百 俄 椭 擎 斩 窜 佯 玛 攒 料 螺 颖 第 6 章 手
48、 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 46 v手性药物是当前国际新药研究的热点,特别是发达国家已做了大 量的研究工作,有些成果已成功地应用于工业界。2001年度的诺贝 尔化学奖3位得主的主要贡献就在于他们研究出了应用于氢化反应 和氧化反应的优异的手性催化剂。63岁的日本名古屋大学教授野依 良治和美国84岁的威廉诺尔斯因手性催化氢化反应研究而共享诺贝 尔化学奖1000万克郎(94.3万美元)的一半,美国60岁的巴里沙普尔 斯因手性催化氧化反应研究获得1000万克郎奖金的另一半。瑞典皇 家科学院的颁奖书指出,三位获奖者开辟了一个全新的研究领域。 他们的研究正在用于若干医药品的工
49、业合成,例如抗生素、消炎药 、心脏病用药等,他们的研究成果也可用于生产调味剂、甜味剂、 杀虫剂等许多领域。如治疗帕金森病的左旋多巴就是用其研究成果 制造出来的。 v经过40年的发展,特别是近两年, 世界医药领域研发手性药物 之势愈来愈烈,并已有大量新品种面世,成为世界各国制药公司追 求利润的新目标。在20世纪最后十余年内,手性药物临床用量日益 上升,市场份额逐年扩大。尤其是1999年,国际手性药物跨越了一 个新的里程碑,销售额比1998年的998亿美元增长了15.18%,达到 1150亿美元,约占当年全球医药市场总收入(3600亿美元)的1/3, 预计今后的两三年,手性药物市场仍将以年均8%的增幅扩充, 2003年可能超过1460亿美元。 叶 演 诵 析 玄 额 吭 杀 挡 喻 起 攻 苏 怯 唐 底 霍 志 瞅 鸵 粥 疽 鞭 靶 哎 嘴 旅 选 祖 汁 辗 盖 第 6 章 手 性 药 物 合 成 第 6 章 手 性 药 物 合 成 47 国内外广泛认为继医药和农业之后,工业生物催化将是生 物技术的 第三个浪潮 1980s - 1990s - 2000s- 生物医
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