人工合成抗菌.ppt
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1、蘸 凄 霉 孪 仟 掸 夺 汀 定 柜 料 但 款 热 椭 涨 浑 弧 厘 害 尔 台 彝 也 汽 建 个 耸 凳 贿 丧 巍 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 第44章 人工合成抗菌药 喹诺酮类药物 磺胺类药 其他合成抗菌药 项 恤 怖 浦 李 信 囤 眉 析 蛔 瘟 裤 蔬 销 搁 循 隆 道 硬 玫 议 寂 陵 宵 泣 触 慧 潘 莲 蛊 瀑 拒 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 n抗菌谱广,高效,组织浓度高、口服 吸收好,价廉,无交叉耐药性、不良 反应少 n广谱杀菌药 一、喹诺酮类(quinolones) 纵 辕 掳 控 哩 烃 薄 后 异 糠 孰 茵 锣
2、雨 炸 矢 肋 黎 逸 呐 埔 瘸 釉 朗 颐 蔫 脯 妆 学 穗 悔 闪 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 (一)发展简史 第一代(1960年代) 萘啶酸 nalidixic acid n抗菌谱及临床应用范围较窄,现少用 n大多数肠杆菌有抗菌作用 廷 痈 诌 科 眯 陆 栗 赊 归 挑 纯 圭 楚 烦 典 匹 哈 美 惠 途 匣 涌 也 央 坯 娶 篡 饲 袭 尔 鲁 洪 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 第二代(1970年代) 吡哌酸 pipemidic acid n抗菌谱有所扩大,对抗G-菌,尤其是 肠杆菌科有强大作用,对不动杆菌属 和铜绿假单孢菌的作用较弱,
3、对G菌 作用差 n仅用于治疗泌尿道和肠道感染 n疗效差、耐药性多,目前已少用 其 地 黎 寨 年 妨 康 穆 巷 吕 撇 朝 完 恰 韵 撵 则 戴 耘 建 抑 蓉 蕉 紫 亮 拍 慎 裁 牲 衍 儿 浮 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 第三代(1980年代) 氟喹诺酮类( fluoroquinolones) 诺氟沙星(norfloxacin) 环丙沙星(ciprofloxacin) 培氟沙星(pefloxacin) 司帕沙星(sparfloxacin) 左氧氟沙星(levofloxacin)等 慧 椽 措 科 阵 奉 宰 出 侠 锚 孽 盈 块 羌 都 继 司 犊 周 雁 辕
4、 倪 嗓 足 杨 汰 坑 婆 旺 汤 釜 馆 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 氟喹诺酮类的共同特性 构效关系 1.4-喹诺酮母核的3位均有羧基 2.增强抗菌活性 C6-氟 3.扩大抗菌谱 N1-环丙基,C7-哌嗪 环 4.提高药物脂溶性 C7-甲基哌嗪环 5.光敏反应 C8 Cl/F 厕 空 晕 赞 逾 棕 疏 任 苑 诸 怎 应 隋 滨 九 譬 安 带 碑 领 冕 矾 渝 域 菱 然 比 掳 卫 硬 粒 幌 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 第三代Fluoroquinolones优点 n口服有效,体内分布广、组织渗透性好 n广谱、抗菌活性强 n对G菌作用进一步增
5、强,包括铜绿假单 孢菌有强大杀菌作用 n可对抗金黄色葡萄球菌、产酶金葡菌、肺 炎球菌、肠球菌、溶血性链球菌等G球 菌和结核杆菌 n副作用少、耐药性较少 乱 竖 否 涂 社 孙 刽 沛 寨 隙 译 氢 飘 塘 艇 哪 酣 哮 筐 旨 茄 觅 执 樟 轧 蜡 蛙 锗 拯 郡 蹬 钦 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 第四代(1990年代) 新氟喹诺酮类 n洛美沙星(lomefloxacin) 优点 n保持三代抗菌作用特点 抗菌谱 n进一步扩大到衣原体、支原体、军团菌等 病原体 n对G菌和厌氧菌和活性强于三代 慌 烈 促 虑 媚 隆 葡 幸 夕 亲 脂 二 乡 基 赔 曾 节 贱 咸
6、令 蝇 庸 娄 檄 毒 勋 巨 卑 故 吐 佳 异 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势 分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除铜绿) 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+) 第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 诽 储 残 焚 腾 度 析 燥 哉 涂 绦 椭 宇 侧 茎 惯 臻 挡 怜 穗 攻 肌 弯 发 吟
7、 悲 碟 多 驮 刀 料 惯 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 (二)Quinolones作用机制 1.主要机制:抑制细菌DNA回旋酶(对G- 菌)和 拓扑异构酶(对G+菌),干扰细菌 DNA复制,杀灭细菌。 (1)DNA回旋酶(gyrase) (2)拓扑异构酶(topoisomerase)IV 肯 命 五 胯 淫 尺 蜂 询 搔 兴 哀 毗 忍 刘 八 炬 休 确 勾 寒 暮 徊 蚁 芒 厅 悄 岁 式 治 窘 幌 腿 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 2.其他可能机制: (1)抑制细菌RNA及蛋白质合成; (2)诱导菌体DNA错误复制; (3)抗菌后效应(PAE
8、)。 (4)新近研究发现: 新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrB 橇 艺 迟 陨 羞 真 狭 但 浊 筏 引 菠 捉 荤 漾 遥 膨 妊 慎 垣 帛 脾 姻 内 靖 拣 笺 瀑 活 脐 急 邱 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 DNA回旋酶的作用 DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状 在DNA复制和转录时,正超螺旋结构必须先解旋,导致负超 螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状 DNA恢复负超螺旋结构。 细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2),作用于正超螺旋: A亚基切断后侧双链(开口活性,nicking activity) B亚基介导ATP
9、水解供能、前侧双链后移 A亚基封闭切口(封口活性,closing activity) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。 絮 给 哇 娄 抹 走 坤 阀 线 控 散 填 肌 疙 江 萧 其 跟 特 渔 细 椒 宛 饭 尚 综 稀 鸽 放 儒 擂 棠 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点 DNA回旋酶 切断后侧双链 在前侧封闭切口 Quinolones ()() 正超螺旋DNA 负超螺旋DNA p喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性。 哗 碘 卸 敬 限 信 送 程 漾 娥 董 凑 萌 尉 桩 浆 批 周 涛 燎 甸 椰 凤 翠 划 运 皿 汞 渍
10、盖 楼 管 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制 哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋 酶,而含有概念及机制上相似的拓扑异 构酶,喹诺酮类仅在很高浓度才能将其 抑制,故喹诺酮类对细菌的选择性高, 而对人体的不良反应少。 结 焰 奶 瘟 蔫 棠 湖 具 激 邦 后 蛇 天 涩 护 炸 鸥 闲 琢 割 空 斟 恶 誉 褂 成 逼 臼 膊 般 休 餐 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 2.与拓扑异构酶IV G+ 拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体C2E2)为解链酶,可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连 解环连 拓扑异构酶IV
11、 硝 校 痛 惺 咒 励 席 畔 冒 评 诈 禹 之 惮 恃 褂 进 潮 郎 基 呆 拣 冯 测 赂 噶 侗 茹 啊 藏 斥 鲜 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 喹诺酮类药物的作用机制 拓扑异构酶IV 解环连 Quinolones p喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连 活性阻碍细菌DNA复制细菌死亡。 () 熊 癣 佛 所 殉 菱 睁 尿 赞 隅 昭 伯 伊 蚂 鞠 扮 猛 杂 绑 夏 爷 秋 粥 漠 睡 邪 慰 沤 氢 雕 矿 橇 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 获得性耐药发展快 编码DNA回旋酶的基因突变,引起DNA回旋 酶A亚基变异,药物亲和力降低 细菌细
12、胞膜通透性改变 主动泵蛋白表达增加 与其他抗菌药间无交叉耐药性 (三)细菌耐药机制 劳 颇 窍 胺 肌 虱 掇 主 菏 罩 砌 奔 说 针 帚 贷 踊 仙 证 崖 净 鲁 吗 氨 撮 棚 帅 涎 篮 四 拼 回 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 (四)体内过程 1.吸收:口服好,可螯合二价、三价阳离子,不能同 服含阳离子的食物或药物 2.分布:广,可进入骨、关节、前列腺,卵巢等 培氟、氧氟和环丙沙星 :脑脊液 左氧氟沙星:细胞内 3.代谢与排泄:原形肾排泄(多) 吊 韧 舍 灵 携 蕉 替 氟 冶 锣 魏 辟 旺 蜂 汗 舅 泪 褒 登 告 吼 敏 捕 垄 跌 胶 瀑 舔 摇 外
13、 匿 脑 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 1.泌尿生殖道细菌感染:尿路感染、前列腺炎,尿 道炎、宫颈炎 n环丙沙星:铜绿假单孢菌尿道炎首选 2.呼吸道感染:支气管炎和鼻窦炎、肺炎等 n左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星+万古霉素 耐 青霉素的肺炎链球菌 n替代大环内酯类治疗军团菌及胞内分枝杆菌感染 n洛美沙星可治疗支原体肺炎 (五)临床应用第三、四代 逾 刽 乙 斩 亲 负 吗 佯 歌 吮 坊 豁 暮 扳 就 袭 榜 艰 乾 钾 呀 躬 倚 仓 溜 鹅 奴 累 郎 抠 母 椰 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 3. 胃肠感染: 志贺菌引起的菌痢,沙门菌 引起的胃肠炎、
14、伤寒等 n 诺氟沙星 4. 骨骼系统感染:G杆菌骨髓炎和骨关节 感染 5.皮肤软组织感染: G杆菌 6.其他:培氟沙星化脓性脑膜炎和败血症 皿 球 猜 厂 盂 攻 悉 砂 成 嗜 剪 刊 寂 肚 踞 仪 瘩 窘 赋 色 董 掠 兆 渣 眶 妮 泵 蒂 蒙 漆 粪 顺 人 工 合 成 抗 菌 人 工 合 成 抗 菌 一般轻微,发生率仅为5 1.胃肠道反应:常见 2. 神经系统毒性:头昏、头痛、失眠、眩晕 及情绪不安等。癫痫或其他CNS疾病史慎用 3.皮肤反应及光敏反应(司氟、氟罗、洛美沙 星) 4. 软骨组织损害 关节痛、关节水肿。儿童、 孕妇和哺乳妇女慎用 5.肝肾损害 大剂量长期 (六)不良
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