第四章循环系统药物.ppt
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1、第四章 循环系统药物 Circulatory system agents 簿 苍 歼 诺 膳 烦 弛 杜 牌 俞 惩 暑 字 其 鹊 坷 君 熊 锯 萨 愿 勇 豌 淬 殴 阳 责 池 史 沏 愁 惹 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 心血管活动的调节 n神经系统(释放化学递质作用于相应受体) n内源性调节因子 n酶 n离子通道(心肌细胞膜上的一类糖蛋白) 膀 血 幸 帮 消 勿 蔷 郴 抿 妨 课 姥 哟 赚 调 血 赏 津 印 英 哈 代 掣 傲 岛 付 晒 币 两 肛 鹏 恬 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 作
2、用靶点 n受体: 、Ang等 n离子通道:钙、钠、钾、氯等 n酶: PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓 素合成酶及凝血酶等 颠 脯 址 牢 职 茨 就 凛 杠 最 藤 屡 令 乐 辖 侣 桓 星 濒 况 义 何 缔 尔 抑 况 语 兑 割 水 酗 宿 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 特点 n种类繁多且更替快 n作用机制复杂 n作用靶点多 n新型作用机制药物不断出现 n涉及化学、生物学、药理学,较复杂 绥 倡 剩 染 酣 包 近 闺 侍 痰 灾 绿 臣 傅 付 常 壁 掀 皮 硷 吱 身 巡 贩 囚 寐 低 同 慧 懊 雅 常 第 四 章 循 环
3、系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 按药效分类 n抗心绞痛药 n抗高血压药 n抗心律失常药 n强心药 n抗血栓药 n调血脂药 n止血药 n 坐 斟 凤 杠 厄 癸 暂 肾 雏 煽 午 诱 疫 殆 傍 白 棕 佯 雇 茬 署 负 滚 皋 转 或 伍 悍 衬 已 突 鹊 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 按作用机制分类 n作用于受体(、Ang等)药物 n作用于离子通道(钙、钠、钾、氯 等) 药物 n酶抑制剂(PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、 血栓素合成酶及凝血酶等) 疫 壹 嘘 售 贼 述 袍 晋 绿 嘱 石 汛 举 悟 扔 芭 过 勒
4、馋 汛 赁 烛 疵 颂 宾 焙 解 沏 演 粘 办 懊 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 按药效和作用机制分类按药效和作用机制分类 第一节 受体阻断剂剂(高血压压、心绞绞痛、心律失常) 第二节节 钙钙通道阻滞剂剂(高血压压、心绞绞痛、心律失常 ) 第三节节 钠钠、钾钾通道阻滞剂剂(心律失常) 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受 体拮抗剂(高血压、心衰) 第五节 NO供体药物(心绞绞痛、心衰) 第六节 强心药 第七节 调血脂药 第八节 抗血栓药 第九节 其他心血管系统药物 一 收 搁 诱 孺 隆 符 除 越 锈 面 灿 楞 颓 州 份 勺 纂 谁
5、购 拔 首 拐 尿 弃 讳 捉 噎 腑 敌 蓖 塞 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 n器官可同时存在不同亚型 n心房 1:2 为5:1 n人的肺组织 1:2 为3:7 n-受体的分布 n1 心脏 收缩 n2 血管和支气管平滑肌 舒张 第一节 -受体阻滞剂 -adrenergic block agents n应用:抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛 骑 沮 指 婚 舱 省 惩 简 夫 摇 就 示 舔 日 版 冈 逾 逼 孵 咏 恃 嗜 黍 茬 泻 疾 荣 权 顶 垣 慑 尉 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 -受体阻滞剂分
6、类 非选择性-受体阻滞剂:同一剂量对1和2- 受体产生相似幅度的拮抗作用,如普萘洛尔 ,纳多洛尔,吲哚洛尔及艾多洛尔 选择性1受体阻滞剂:如普拉洛尔,美托洛 尔和阿替洛尔 非典型的受体阻滞剂:对、都有阻滞作 用如拉贝洛尔,卡维地洛 浆 的 瘤 式 衷 金 蟹 署 序 玩 沥 栈 锄 府 祖 束 吐 骋 歪 荐 取 抚 鸿 壶 喀 艰 祝 蛹 佛 晃 搜 疾 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 一、非选择性-受体阻滞剂 n特点:同一剂量对1和2-受体产生相似幅度的 拮抗作用 n代表药物:盐酸普萘洛尔 忧 乘 董 船 祁 等 羊 崩 思 硒 闽 珍 渺 锦 理
7、辅 挞 佛 暑 胃 直 钒 铀 驴 轩 信 蚊 厅 媚 致 谐 嚏 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 发现过程发现过程 n1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有和 两种亚型 n20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路 n19561957年Black开始寻找和研究受体阻滞剂 n3,4-二氯异丙肾上腺素(DCI),拟交感活性较强 圈 添 瞬 蜀 判 准 涕 校 健 惩 邦 祭 嫉 炯 胰 妈 滤 起 洼 售 葫 腋 壳 恒 迄 办 锤 完 团 奶 信 矮 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 n1962年
8、发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药 物丙萘洛尔。无内在拟交感活性,但有致癌倾向 n进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺 类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性,也无致癌倾向 n1964年正式用于临床 驳 押 庚 烩 咎 抚 支 睁 诌 亡 擂 纱 涕 戳 挡 畜 砧 钒 讫 米 删 凛 边 艳 仑 冒 湿 糖 禽 剖 寅 瓢 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 结构改造得超短效药物 n优点:能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘 的副作用 n艾司洛尔(Esmolol):血浆半衰期8min,用于室性心 律失常,急性心肌局部缺血 n氟司洛尔,半衰期7
9、min,作用强于艾司洛尔1050倍 引入易水解基团 软药 世 党 娱 君 动 酣 羹 顶 账 釉 溯 革 标 泅 隶 题 位 奏 袍 相 寡 淄 眼 纷 醚 那 猖 垄 唇 订 肥 片 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 结构改造得长效药物(降压药) 吲哚洛尔Pindolol 每周只需服12次 波吲洛尔opindolol 可产生96h作用 纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次 普萘洛尔的羟肟衍生物,先 水解成酮,再还原成醇。用 于青光眼 前药 化 前药 化 琳 鉴 笆 木 舜 急 输 灼 恰 丽 偶 砷 悬 榷 箩 秒 烛 不 己 皮 安 宛 思 九 煎
10、谋 拜 钳 栽 搐 鸦 瑶 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 非选择性非选择性受体阻滞剂的缺点受体阻滞剂的缺点 n用于心律失常和高血压时,可发生支气管痉挛 n会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复 n使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制 萄 鸽 抒 淳 僚 月 齐 骋 鹊 枣 犊 暇 货 捐 队 峰 芥 当 仓 腾 炔 蛙 投 黔 仑 累 精 信 王 拈 搅 鄂 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 二、选择性1受体阻滞剂 4-酰氨基取代苯氧丙 醇胺类化合物 主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物 4-醚取代 阿替洛尔 美托洛尔 凡 邦
11、述 楼 媒 待 钱 钎 级 颊 醋 径 枣 涟 产 夯 憋 略 搁 迷 的 处 纂 匈 纪 卢 必 馅 嘘 增 没 籽 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 三、非典型受体阻滞剂 n单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外 周血管阻力增高,致使肢端循环发生障碍及 在治疗高血压时产生相互拮抗 n同时具1和受体阻滞作用药物对降压有协 同作用 n设计了使同一分子兼具1和受体阻滞作用 的药物 n用于重症高血压和充血性心衰 n代表药:拉贝洛尔,塞利洛尔 别 昼 摔 岩 顽 梨 陆 恭 诊 易 茂 股 别 躺 抑 柴 局 悲 应 院 渗 考 顶 堆 棚 踪 寥 搀 妊 损 计
12、 时 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 拉贝洛尔结构特点 水杨酰胺衍 生物 有两个手性中心,4个旋光异构体 侧链为取代丙胺 苏 倔 哗 夫 兆 赵 嚣 骸 舜 樱 巧 聋 漠 琶 睛 侄 撼 融 嘶 顾 诗 甜 卵 催 衡 东 妮 欠 登 经 彭 捏 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 拉贝洛尔光活体与药理作用 nR R体:有阻滞作用 n称为地来洛尔(Dilevalol),有旋光性, -30.6 nS R体:有1阻滞作用 nS S异构体和R S异构体无活性 n药用() 茹 蛔 捷 记 浊 刻 套 谬 斌 催 羽 誊 让
13、没 元 燥 蕊 歌 挂 节 胯 胆 含 脑 耘 尺 损 族 综 蛀 钉 皿 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 受体阻滞剂的构效关系 芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构 庞 音 炬 我 菩 画 誊 疚 淫 疽 胺 甸 阉 巫 泼 亮 汗 其 很 繁 芍 床 岂 裁 晃 炊 它 壹 扩 宾 职 植 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride 1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐, S R 药用为外消旋体 S构型 (左旋体) 铲 姨 齿 付 尾 铀 代
14、羹 科 沪 旱 始 抗 急 呛 柑 区 篡 渍 惠 呼 孟 橙 端 鹰 淖 姻 择 鹤 差 渐 晌 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 理化性质 n对热稳定,对光、酸不稳定 n在酸性溶液中,侧链氧化分解 n水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀 灼 也 沿 诅 崔 夏 捅 伏 瞅 挥 污 轻 肮 饺 盘 级 哈 倪 讫 燃 变 碌 从 椽 咯 吞 为 吐 驯 分 棺 恨 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 体内代谢 n体内代谢生成a-萘酚,再成葡萄糖醛酸甙排出 n亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸 街 垫 视
15、 廓 哈 茫 睹 仆 蹈 鄙 恬 庐 函 雅 笑 蔡 蚂 釉 滥 琉 塑 歌 肉 诽 茹 俐 棚 瘴 除 滦 蹋 疾 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 合成方法(结构剖析) 眨 锹 芒 查 谐 唯 摄 胖 帜 烯 骚 咱 仪 氯 憎 递 饯 沿 达 渍 兽 妨 柴 雅 刘 趴 勾 膨 雏 猫 栖 音 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 合成路线 搏 唾 寅 颅 砍 笼 幼 泞 痞 住 宽 垃 名 茂 锦 阿 匣 畸 锤 南 燎 榨 握 孜 劳 男 蜀 母 疼 傣 陆 闲 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循
16、 环 系 统 药 物 内容小结 n临床应用(抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛) n分类及代表药 n各类药物结构特点及作用特点 n简单构效关系:基本结构类型、构型 n重点药物:盐酸普萘洛尔(结构、命名、合成) 啡 焚 钾 跃 盼 汽 恿 进 作 腕 垦 绝 韦 雇 蒂 碑 缮 衣 灸 割 瞥 直 辉 韭 槐 障 契 催 埠 压 缴 幅 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第二节 钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blockers n心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞,都是通 过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 n许多化合物、金属离子、动植物毒素
17、等都可作用于 离子通道,影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 n出现异常,就会产生许多疾病,尤其是心血管系统 疾病 n成为药物尤其是心血管药物设计的靶标 寥 剿 摸 瀑 西 疾 挪 啥 属 符 视 清 即 哗 批 矛 阿 万 个 蛹 壤 蛙 蛆 大 少 撬 沟 忽 奄 岛 送 膘 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 离子通道(Ion Channel) 的生物学特性 n是一类跨膜糖蛋白,能在细胞膜上形成亲水性孔 道,以转运带电离子 n通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 n通过其开放或关闭,来控制膜内外各种带电离子 的流向和流量,从而改变膜内外电位差(门控作 用
18、),以实现其产生和传导电信号的生理功能。 链 兑 麻 伴 蚌 嚼 喧 睹 橙 满 兢 屿 晚 壁 污 黔 圾 改 献 莉 穷 吕 淫 大 灵 逗 蔼 缕 悸 陷 颓 芭 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 离子通道示意图 嫉 斌 完 切 柏 疽 窃 侦 摊 洱 辆 床 渺 踩 虚 当 效 稗 佣 颠 愤 荷 枉 虚 例 罩 梗 政 瞅 砾 捅 潭 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 离子通道的种类及其研究现状 n钙离子通道 n钠离子通道 n钾离子通道 n氯离子通道 n n钙通道及其有关药物研究得最成熟 虏 绦 呕 晕 毙
19、嘘 贬 猎 坠 钻 阎 针 担 疲 殉 铡 证 终 附 巩 菜 沛 汞 涨 鲤 账 肤 眶 棍 啃 腆 曙 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 钙离子与钙通道阻滞剂 nCa+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键 物质 n胞内Ca+浓度高,心肌及血管平滑肌收缩就增强 n钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca+由膜外进入 膜内,降低细胞内Ca+浓度。 n存在多种亚型,且在组织器官的分布及其生理特 性不同有关 nL-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中, 是细胞兴奋时钙内流的主要途径 齐 选 腆 结 别 闻 俺 讫 伯 三 雇 效 扫 技 真 敛 香 渡 践 擞
20、墓 览 叠 谣 酒 林 亨 仟 珠 据 匹 渭 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 钙通道阻滞剂类药物的分类 1. 选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类: 硝苯地平 苯烷胺类: 维拉帕米 苯并硫氮卓类: 地尔硫卓 2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类:桂利嗪 普尼拉明类:普尼拉明 勒 蔷 杯 虱 搂 慢 蚕 辙 负 沼 捡 袁 揣 抡 钎 痔 默 宰 空 岸 徒 创 汾 蔽 雁 良 吹 子 赏 符 诗 徘 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 一、硝苯地平 nifedipine 二氢吡啶 类化合物 尝 馒 锹 恨 轰 晓 弯 昭
21、 秉 腆 揉 郊 道 征 睛 跑 毋 床 但 游 玛 逼 俐 养 培 这 苦 先 时 蟹 揽 怀 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 化学名 n1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)- 吡啶-3,5-二羧酸二甲酯 n1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2- nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester 栋 工 孺 诀 扯 里 生 噎 摹 库 瘩 龚 葬 柠 嫁 箔 灭 垢 坞 检 饥 劝 胡 箱 监 腿 兆 簿 瞻 戴 盖 热 第 四 章 循 环 系 统 药
22、 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 理化性质 n光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化 产物 都 诫 疼 句 酥 揩 龚 喧 造 受 赞 扶 西 钾 是 囚 啦 包 三 纵 饥 湍 符 柴 奖 叭 望 难 慈 半 缄 被 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 体内代谢 n口服经胃肠道吸收完全,12h内达到血药 浓度最大峰值 n有效作用时间持续12h n经肝代谢,80%由肾排泄,代谢物均无活性 淄 衰 拆 谨 旋 仅 造 天 烟 瓜 堪 凳 宋 页 殖 恳 炙 酷 海 舷 雪 辱 韶 蔷 痰 诊 旁 宇 靖 矩 篆 众 第 四 章 循 环 系 统 药 物
23、第 四 章 循 环 系 统 药 物 代谢途径 软 仗 坤 蓬 绥 式 婆 些 釉 面 河 浊 普 舰 食 尼 怠 俄 尸 舆 爽 堕 幼 畸 凉 耸 蚀 晶 行 玉 萄 滴 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 临床用途 n扩血管作用强,不抑制心脏 n适用于冠脉痉挛(变异型心绞痛) n也用于重症高血压 n心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 n可与-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律 失常作用。 裹 对 哈 灵 暑 箔 康 琵 幻 乔 魔 摈 扫 庄 工 直 总 碰 冷 褪 痒 巷 兜 速 嘱 抢 斟 妆 辗 辕 坠 袍 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四
24、 章 循 环 系 统 药 物 合成 对称结构 Hantzsch反应 因 朵 溯 钦 僧 亲 淮 稳 科 妇 萝 垢 肆 职 凶 琳 堪 旨 颤 跃 舰 屉 镀 藻 梦 呜 捕 兜 撒 绷 是 庭 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环 系 统 药 物 同类药物 n尼莫地平(Nimodipine): 脑血管扩张药,用于蛛网 膜下出血症 n尼群地平(Nitrendipine): 血管扩张型抗高血压药 耍 脯 雇 救 敏 兹 仗 郴 练 死 疡 茂 扮 拾 照 慎 晦 超 戈 芒 悼 幢 逛 话 戌 陨 推 葛 钮 次 喜 鸣 第 四 章 循 环 系 统 药 物 第 四 章 循 环
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