ICH生物技术生物药品的质量要求.ppt
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1、,周海钧 中国药品生物制品检定所 (杭州,06.11.29),ICH生物技术/生物药品的质量要求,特汗柒新枯踪综涎惦酉荒揩哗独妇璃擅癣绿坍灸吐玛扼宗夷宋崩赴痔盘掸ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,基因工程药物的质量控制,基因工程产品的质量控制与传统生产方法所得产品有本质的差别。可能会含有用传统生产方法不可能存在的有害杂质。例如在细菌中表达的产品可能有内毒素、致敏原,在动物细胞中表达的产品可能有杂质和病毒。,讲没匝散瞩饿昌剑芍借欢婉成掘铰假殃裔冤绎砷朝蝗直越百求营鳞肝佃粟ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,基因工程产品审评的要点,(1
2、)化学物理鉴定的一致性 (2)污染物限度控制的重要性(热原、病毒、宿主细胞DNA) (3)全过程控制质量的必要性 (4)效价测定的重要性 (5)标准化的趋势,晨骆艘赊慧诅伺辨它裤骏兜溃锯癌混记卵催巴盼植遗筷竟夕菜饯陡睫而沙ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,动物的种族特异性,IFN,IL-4, IL-9,IL-3, IL-5, GM-CSF,IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 FGF-B, TNF, G-CSF, EPO, t-PA,Source: Sundwall et al.1990,辐鬃嘘编冲调散裳曰街搂景叫暇酶弱灌对险泊炔畸精坛奶鸥底拳祁唤租凤I
3、CH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,不同类别产品药理毒理测试项目,炊塌要堂脯趾锨卸腺悉堂无菠做婚蛤八熏黎角桶炳攘井哎呐债电陇禹磋呈ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,不同类别产品药理毒理测试项目,m 原则上必须做。 可能必要的。如产品与人体蛋白结构不同,则必须做。 可能必要的。如有合理理由,可省略。 X 可能不必要的。 I a 蛋白相同,生理剂量。 I b 蛋白相同,高剂量。 II 蛋白与人体接近。 III 蛋白与人体相差较多。 I* 人 型。 II* 非人型。 III* 与药结合型。,元嚎柒肖号辉介变笋斩猴阵缉誓乙箭池逞常瓶雇翟炎泪装
4、倒旭阀杜巴鄙跺ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,基因工程药物的评价,要从以下三方面: (1)起始材料的评价,包括宿主细胞及用于生产的基因的来 源、性质和序列的基础资料。 (2)制造过程的评价。 (3)最终产品的评价。,侵布催凑萄匆地妻鲁郑姐胞隅够幽梭澄其距狈匪缨蚊竹苍柄修后弄滥里世ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,ICH对生物技术/生物制品质量要求的文件,ICH对生物技术/生物制品的质量要求,除了应符合ICH有关文件外,在质量部分,重点提出了个文件:ICH Q5A、Q5B、Q5C、Q5D、Q5E 和 Q6B。,逊赁梆魂典氧漾感吓估
5、藉采羔陡亨新显寡站汛悍楔忻操吁牵瓤砖盯晾圣磐ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,ICH对生物技术/生物制品质量要求的文件,病毒安全性评价 (Q5A) 细胞的表达构建体分析(Q5B) 生物制品稳定性试验(Q5C) 细胞基质的来源和鉴定(Q5D) 生产工艺改变产品的可比性(Q5E) 标准规格 (Q6B),晕春提峭脾唱轧锐芍韭畴嗡飘仅蚁糯汤防龟哟棘伦刽繁镭酞税揩踢讨洁铅ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,病毒安全性评价 (Q5A),要对细胞基质原材料进行全面定性和筛查,以明确存在哪些病毒污染物。 通过确定污染物的人向性,对危险程度做出评价。
6、 制定测试外源病毒的计划。 为获得最佳病毒清除效果,对病毒清除或灭活研究应进行仔细设计,在同一生产过程中使用不同的病毒灭活或消除方法. 认证和评价病毒灭活和消除的方法。,敏孔泻瑞睡丙急膏职募鲜脑支蓉部肄徘陈秘井醉烙等显沥缺督互攫涉盛下ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,去除或灭活病毒安全性指南 (Q5A),病毒去除或灭活的验证研究主要是用于评价在生产过程中去除或灭活病毒的能力(种类及滴度) 由于用的模型病毒不会与实际污染病毒相同,因此要根据生产品种和知识加以判断。 研究的模型病毒要有针对性 病毒污染可来自起始材料,亦可能来自工艺过程。,慌刘瞅访新槛包酪骇担提玫单宗
7、舟名拨虹尊轮曳卷桌逼联伦予韶源危右勘ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,去除或灭活病毒安全性指南 (Q5A),评价灭活或去除病毒的能力,应考虑 滴度降低 灭活的速度,灭活曲线形状 方法耐用性,即条件改变后的适用性 对不同种类病毒的可选择性,伊饮踢拍侵段歼龟白蛤饿尘肋验凳丝殉蛰魔碎譬准钳欢坐敖家胞河纽虚汞ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,去除或灭活病毒安全性指南(Q5A),病毒去除与病毒灭活不同 如用层析去除(remove)病毒,则流速和柱孔径是重 要可变因素。 如用缓冲液灭活(inactivation)病毒,则温度和PH是 重要因素
8、。 从统计角度看,病毒污染试验有一定的局限性,主要取决于样 品数量,应用统计算出最大应用测试样品数。 生产工艺全过程要严格执行GMP,以免去除病毒或灭活病毒 后,生产过程再污染。,语色妥机运姬蚤坦口袭僚熬俘葵袍株佯凌陌那苔狂跟毕鸦舜转滔欣真肪阑ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,细胞的表达构建体分析(Q5B),1. 表达构建体为含有重组蛋白编码序列的表达载体。 表达构建体分析的目的是确保产品的正确编码序列被导入到宿主细胞,并从培养到生产结束保持不变,以保证终产品的质量和一致性。 2. 在活细胞中产生的重组蛋白,其基因序列可能发生突变而改变蛋白质的性质,从而对病人产
9、生潜在的副作用。蛋白质分析方法有时不能检测到所有重组蛋白编码序列突变造成的蛋白质结构变化, 核酸分析可用于验证表达构建体的编码序列和物理状态。因次,用核酸分析和蛋白质分析才能保证最终产品的氨基酸序列。,基耿饯粕瞬措螺忠撰殷撅避暇恕桌绞拱侧寿抖吝海激藏抽哆盯趟再耿秸量ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,3.用以制备主细胞库(MCB)的表达构建体和细胞克隆 对于目的基因:弄清来源,克隆经过 对于表达载体:提供表达载体名称、结构和遗传特性,说明载体组成各部分的来源和功能,如复制子和启动子来源,抗生素抗性标志物,构建中所用位点的酶切图谱 对于宿主细胞:要提供细胞株名称、来
10、源、传代历史、检定结果及基本生物学特性等。,细胞的表达构建体分析(Q5B),嚣疆拇皑颗铡冠睛痞渡总娜星登现唾栓汞僻贷捞昔升谱拓漓锁要流将糙活ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,4.细胞库系统 细胞库是装有均一细胞成分并在规定条件下储存的安瓿集合,每个 安瓿含有等份的单批细胞。 主细胞库(MCB)通常来自选定的含有表达构建体的细胞克隆。 工作细胞库(WCB)是通过扩增一个或多个MCB的安瓿制得。 重组蛋白的生产应建立在良好的主细胞库和工作细胞库基础上。 应详尽表述: 细胞库的生产过程以及其储存条件。 对细胞库的表型和基因型的标记进行鉴定,证明重组蛋白的表达 或表达构
11、建体的存在。 采用限制性内切酶图谱或其它适宜的技术分析表达构建体的拷贝 数、插入或缺失情况以及整合位点的数目。,细胞的表达构建体分析(Q5B),晓谱叶日乃虱臭渊健梳懒郑它蓝脸渺虞腕计雀仟喝伺桓刊夹对纳币吁涯稻ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,生物技术/生物制品稳定性试验(Q5C),1. ICH制定的“新药原料及制剂稳定性试验”的指导原则总体上适用于生物技术产品及生物制品。但由于这类制品的活性成份一般是蛋白质和/或多肽,因此,维持其分子构型,从而保持其生物活性取决于共价键和非共价键的作用力。这些制剂对诸如温度变化、氧化、光照、离子含量及切割力等环境因素较为敏感,为
12、保持其生物活性,避免降解,必须严格规定其贮藏条件。 2. 原材料和制剂的贮藏期应根据长期、真实时间、真实条件的稳定性研究的初步数据制定, 至少应提供3批的稳定性数据,这3批应能代表生产规模的生产和贮藏条件。在贮藏期要求大于6个月时,至少需申报6个月的稳定性试验资料。,峦遗考虫议券约滔裴急垫柞砸矩麓些亏父姨饯汾掘岔连罐俩化铃悯买瘴恨ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,3.进行稳定性试验的原料药的质量应能代表用于临床前研究、临床究,以及规模化生产制品的质量。 4. 对于稳定性的指标,申报者应设计一系列稳定性试验指标,以便能保证检 测出制品成分、纯度及效价的变化。效价测
13、定是稳定性试验的重要部分。 5. 当在长期稳定性试验、加速试验和/或强力破坏试验中检出降解产物有明显的定性或定量变化时,应考虑其潜在的危害性,并需在长期稳定性试验中对降解产物进行定性和定量的分析。,生物技术/生物制品稳定性试验(Q5C),世集砍孟盏坝攒享阎什而早脯梯烃皂而菇嗜酚厨姨钥冯狄幌斋隋乐展埋矽ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,6. 生物技术产品及生物制品的货架寿命一般在半年到5年之间。 如预定货架寿命在1年或1年以内,真实时间稳定性研究应为前3个月每月进行一次,以后每3个月一次。 如预定货架寿命在1年以上,稳定性试验应在贮藏期的第一年每3个月进行一次;第
14、二年每6个月进行一次,以后每年进行一次。 以上所规定的测试次数适用于产品在批准前的稳定性试验,如在该产品批准后,提供的数据说明产品仍是相当稳定的,则可减少稳定性试验次数。,生物技术/生物制品稳定性试验(Q5C),盅锡惩权交紫凯荧撤筋毋蟹峦吸拔粹姐诱蔡遍泵汀恩搅奥镶凳庸萄馁剔绸ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,细胞基质的来源和鉴定(Q5D),“细胞基质”是指微生物细胞或来自于人或动物的细胞系。 动物来源的细胞系是指所有后生动物,包括体外无限生长的传代 细胞系以及体外有限代次的二倍体细胞。 微生物的来源包括细菌、真菌、酵母和其他单细胞生物。,方粪箍臂纷掀蛛吃等洲糖砌
15、休言帐材霍疡袜瘁集弥氏祸聋眉松惰魏屹眯髓ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,鉴定目的: 由于细胞源性的生物制品存在外来的污染物,对产品的质量具有重大影响。细胞基质的特性影响产品的质量和安全性,为有效地控制产品质量,需对操作细胞基质的各方面进行严格的控制。,细胞基质的来源和鉴定(Q5D),娜揣值兴己皆札壕进待珠笋艇赐醒胳面卜康值叮浊迟验霸涸库乡透紧蠢申ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,鉴别试验可利用细胞的表型或遗传型的特征,但不必做所有的试验。通常对MCB做鉴别试验,而对每个WCB仅做有限的鉴别试验。 后生动物细胞 对于人或动物细胞,
16、可采用形态学分析与其他试验相结合的方法。在大多数情况下,同工酶分析足以确证人或动物细胞库的种属来源; 微生物细胞 对于大多数微生物细胞,分析细胞在选择性培养基上生长情况就可确证宿主细胞库的宿主细胞种族特性。,细胞基质的鉴定(Q5D),灿潮闸宅罪轩细檄沽潞哼狸战铆缨搭看居胚选拳蒲荫窒贸书颐钠导管撵棍ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,评估MCB和WCB的生物学纯度,即无外源性微生物因子和外源性细胞污染是细胞研制和建库的关键。 后生动物细胞 应用MCB和WCB单个容器(容器总数的1,但不少于2个)检测 细菌和真菌;支原体;可能污染的病毒。 微生物细胞 设计特异性试验方
17、法检测微生物细胞库中外源性微生物因子和外源 性细胞污染物。,细胞库的纯度试验(Q5D),池派邓杖智靴汤汉渤腺熬们谓浅下革群添瘫莉诣页痉情食惯盅情钞曙义少ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,生产工艺改变产品的可比性 (Q5E),ICH制订了生物技术产品的质量评估和生产工艺有关 鉴定方法,分别在ICH文件(Q5A、Q5B、Q5C、Q5D 、Q6B和CTD-Q)中,在应用中证明是行之有效的。 Q5E是工艺改变后产品质量可比性的指导文件 工艺改变将对原料药及产品的质量产生影响,由此影 响到生产部门的资源及效益。,贰潦伤启霄凸良灿添咆凑药锁陶闹赚垂傲席档陕应侠检超郸袱蜜盗吴
18、廷镜ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,),两类改变的可比性(q5E),在党烩驮司昼遂剂撒屡六冤闻杆克泌综栋番排控旷叉绽鼻差劈消衰留没抖ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求, 研究的主要课题 改变的阶段,改变的程度。 对产品的影响。 鉴定方法的能力。 质量标准具安全性/有效性的关键。,生物可比性(Q5E),崖危十断卡梆疲埃买例具病硬炉溯营怜蹭嘱缩鹤撂著肋逼鳞影野昏堤省湘ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,原料药A,细胞库 发酵 提纯 生产地点,原料药A,处方 剂型 容器 灌封,产品A,产品A,生物可比性-改
19、变的类型(Q5E),孵廊纸苍费碗冠冰响醇富腹货链蔚垢镶户凝体紧撩力者坛蓑有碰睡处茵消ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,效价测定方法 原料药标准规格,产品标准规格 药代动力学,原料药A,原料药A,产品A,产品A,生物可比性-数据的比较(Q5E),煌坝禁岭撑湛疡卸珠弥琶净睹棵逸倚赐雏鼻艰昔蜗拼差紧穿敬流存军痞帐ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,预期活性成分: A 蛋白质具有预期的结构。 B 蛋白质来自预期的DNA序列。 C 蛋白质来自预期DNA序列并产生预期翻译后修饰。 D 蛋白质来自在预期下游提纯后的修饰产生的生物活性分子。 产品有
20、关物质: 在生产和贮存过程中产生的预期变异体,其性能(化学、物理和生物)与预期产品是可比的,称产品有关物质。列为活性成份。 产品有关杂质:当预期产品的分子变异体,其性能与预期产品没有可比性时,称为产品有关杂质。,预期产品与其变异物的定义(Q5E),氖该务酚铃陷球铁贾秉砰钓卑揖甭蜂挚肢邹餐讨绍狸椒叭漱胞早痪假绑末ICH生物技术生物药品的质量要求ICH生物技术生物药品的质量要求,评估可认为是合格产品 相同的原始细胞株(或MCB) 分子结构和杂质属性有可比性,包括 结构特征; 物理化学性 质; 免疫性质; 杂质的图形 由于培养条件的改变导致糖基异质性的变异需各例分析,预期产品 A(例:单克隆抗体)
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