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1、第十一章 抗生素类药物抗生素类药物 的分析的分析 阂 描 赂 箭 瘪 张 寡 聊 袒 荤 咕 肘 绑 乞 亡 岩 恢 社 反 按 亦 名 摘 卉 进 垃 转 胡 齐 呜 耸 巩 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第一节 概述 一、 抗生素药物的特点 抗生素的定义 在低微浓度下即可对某些生物的生命活动有 特异抑制作用的化学物质的总称. 抗生素的来源 1.生物合成(发酵) 2.化学合成或半合成 扒 尺 逾 沸 憨 诱 选 析 区 澎 勉 挪 秽 放 律 娜 晾 沼 佰 洼 王 姻 镐 凑 别 族 允 删 姻 敬 撵 诧 第 1
2、2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 与化药相比,其结构、组成更复杂 表现为: 化学纯度较低 (同系物多,异构体多,降解物多) 活性组分易发生变异 稳定性差 兵 嘶 眠 褐 娇 亲 咆 塘 亭 锚 比 粟 陪 碉 肘 掉 姜 居 染 千 啪 现 铀 甩 谰 龚 韦 内 害 侮 湃 容 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 抗生素药物的质量分析 分析项目:鉴别,检查,含量测定 分析方法:理化方法,生物学方法 (一)鉴别试验(主要为理化方法) 1.官能团的显色反应 2.光谱法
3、 (IR,UV) 3.色谱法 4.生物学法 关 尽 瞪 西 绢 槽 总 丘 陀 憾 暮 簿 境 股 鸿 魂 味 塌 板 谦 挠 讶 喝 直 芋 试 乌 蔓 摩 生 妨 守 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 (二) 检查 1.影响产品稳定性的指标 2.控制有机和无机杂质的指标 3.与临床安全性密切相关的指标 4.其他指标 纶 浇 嫉 拢 闹 瞄 焉 练 发 棋 钡 殖 衫 吹 峪 胖 吃 臻 棕 矢 堤 誓 录 千 挽 迎 油 胺 僧 庶 锤 抵 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素
4、类 药 物 的 分 析 (三)含量测定或效价测定 1. 微生物检定法 测定抗生素抑菌或杀菌的能力 优点 : (1)测定原理与临床应用一致,反映医疗价值。 (2)灵敏度高,检品甚微。 (3)适用范围广,精制品、纯度差制品、 新发现、已知的都适用。 (4)同一类抗生素不需分离,一次测定总效价。 缺点 1、操作繁琐 2、培养时间长(1624h) 2、测定误差大(10) 铺 迪 驳 狱 敷 操 役 肿 栖 节 伶 谬 僳 湿 涸 爹 癣 界 芹 庙 症 扦 郡 赂 贞 沈 率 款 之 兴 旗 誊 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 (
5、二)化学及物理化学方法 以理化方法测定主药含量 优点1. 准确度高 2. 简单、快速 1. 不一定代表生物效价缺点 2. 易受杂质干扰 同 物 淮 佐 队 嗜 短 绒 肚 段 院 们 刃 纤 肖 函 机 还 慧 宙 香 眺 宵 诵 女 划 煞 屯 陕 戈 涝 传 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 分类(按结构与性质): 内酰胺类、氨基糖苷类、 四环素类、大环内酯类、 多烯大环类、多肽类、苯烃胺类 蒽环类、其他抗生素类 藕 溢 宗 癣 之 厅 擂 产 恭 拍 崇 悲 五 龙 窜 瞻 腋 狱 拼 贩 鞭 勤 游 膨 班 太 霞
6、年 广 追 隔 岳 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第二节 内酰胺类抗生素 包括:青霉素族和头孢菌素族,分子结构均含有 内酰胺环 1、结构 青霉素类 头孢菌素类 青霉素族和头孢菌素族分子都有一个游离羧基 和酰胺侧链。氢化噻唑环或氢化噻嗪环与 内酰胺环并合的杂环,分别构成二者的母核. 6-APA 7-ACA 恍 闯 读 坑 氯 顺 普 容 鸦 脏 瞳 摩 疙 萨 辣 挤 琴 珊 椅 匠 午 硕 庞 冤 椭 之 墒 景 唉 致 退 岛 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物
7、的 分 析 青霉素分子中含有三个手性碳原子 (C3,C5,C6),头孢菌素族分子两个手性碳原子 (C6,C7), 青霉素分子中的母核称为6-氨基青霉烷酸(6- APA),头孢菌素族分子中的母核称为7-氨基头 孢菌烷酸(7-ACA) 鬃 疾 宰 涨 疮 蚂 裸 输 鳖 慌 饲 识 吧 殃 斩 古 荧 宏 钝 捡 袱 庭 粳 庶 童 久 蓝 抑 蜘 断 桶 卖 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 (青霉素,青霉素G、苄青霉素) 通常以钾盐,钠盐形式存在 普鲁卡因青霉素 此 鳃 月 狭 浙 轧 篮 尼 右 革 贡 拳 刮 弘 狞 戮
8、 热 旦 渣 纺 腺 辐 拍 湾 呕 鲁 菇 兵 盐 倘 场 腰 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 氨苄西林(氨苄青霉素) 或以钠盐形式存在 封 故 贡 蜕 虑 棋 色 台 哀 擂 楼 唇 擎 徽 旗 努 坍 境 父 蟹 请 擅 秒 篆 洁 翁 苞 懂 蛆 蚁 颖 逸 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 阿莫西林 (羟氨苄青霉素) 疑 跋 脱 诣 拱 册 犁 嘘 萎 隔 报 磋 侄 裙 靠 厩 札 磨 挝 李 息 葛 酉 田 穿 顽 铸 入 脊 判 于 诀
9、第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 头孢氨苄 羞 问 归 昂 推 尝 液 油 碾 导 琴 柳 俱 脱 瞩 圆 杉 钡 秃 橇 蔡 爸 淤 榨 骏 转 篓 降 革 灿 毕 硷 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 头孢拉啶(注意取代基非苯环) 迈 局 惯 头 鸽 腑 求 辫 相 钓 灶 讨 猪 尊 弗 蛔 侗 楚 孤 秀 荤 余 页 闪 芯 蚊 酒 蛰 缝 壬 笋 悲 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的
10、分 析 头孢羟氨苄 幂 着 悉 派 疑 券 栅 惕 忿 初 圾 哥 故 猩 湍 笔 体 反 傅 崎 峡 明 祥 坍 绸 梗 萎 艺 蓝 独 釜 诵 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 头孢噻吩钠 辣 脸 蚁 劈 晨 待 两 滞 袜 紧 怠 酥 役 晓 钡 漆 绳 内 窖 回 己 丈 斌 船 横 扔 雾 酒 抿 挤 淘 阵 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 酸性 2、性质 与碱金属(Na+、K+)成盐易溶于水, 遇酸则析出游离基的白色沉淀 (1)羧基 Na 刚
11、 窗 唯 郡 泳 缴 肚 杭 氛 杖 皂 局 瞳 婉 郭 爱 透 坷 灸 戴 秽 雇 吱 蕊 箩 侈 障 榔 酚 垒 接 轩 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 与有机碱(普鲁卡因)成盐,难溶 于水,易溶于甲醇等有机溶剂 普鲁卡因青霉素 怀 琐 镑 造 立 捣 契 冗 悯 坑 衣 犯 瑶 讹 滞 畦 壹 疯 裤 杏 魏 给 颈 鸦 澡 邓 倒 躇 浊 并 惟 妖 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 (2)手性C 头孢菌素类 C6 C7 青霉素类 C3 C5 C
12、6 旋光性 根据此性质,可用于鉴别和含量测定 聊 竞 恬 弘 瞅 献 岛 舆 厄 圆 棘 融 阜 嘻 伸 相 炼 命 性 僻 穆 亢 孟 襄 徘 阳 掇 士 午 餐 臣 祷 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 (3)共轭体系 头孢菌素类 母核有共轭体系 O=C-N-C=C 青霉素类 母核无明显UV 多数有苯环取代基 UV 畅 恩 削 眼 伙 他 土 靛 沥 炼 拄 拈 漂 抚 锚 壮 釜 放 襟 折 贫 抢 肘 乔 衫 饱 吟 酱 悄 桔 岁 党 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素
13、类 药 物 的 分 析 (四)内酰胺环的不稳定性 干燥纯净 稳定 室温密封可以保存3年以上 水溶液 不稳定 随PH和温度有很大变化。 青霉素水溶液在PH6-6.8时较稳定 本类药物在酸,碱,青霉素酶,羟胺,及某 些金属离子(铜,铅,汞,银)或氧化剂等 作用下,易发生水解和分子重排 原因: 四元环张力大 酰胺键易水解 含水量和纯度 椅 屋 舵 恐 稠 叔 槐 畜 琼 怜 铲 郊 锡 宣 啪 躁 称 梦 争 刽 痔 咋 官 匀 翘 濒 近 钓 邓 也 杖 标 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 青霉素的降解反应 1.青霉素在pH2
14、 酸性条件下生成青霉酸,青霉酸在酸 性条件下,100降解成青霉醛,青霉胺和CO2 2.青霉素在pH4 酸性条件下生成青霉烯酸 3.青霉素在碱性条件下或青霉素酶作用生成青霉噻唑 酸( 内酰胺环的酰胺键发生断裂),青霉噻唑酸 在氯化汞作用生成青霉醛,青霉胺和CO2 4.青霉素与NH2OH生成青霉噻唑酰基羟胺酸 紊 舅 厦 洞 跨 岂 哺 毗 眠 吐 娶 枕 全 此 伐 予 溅 守 培 紧 徘 怠 寡 礁 祭 亭 兄 鸿 挠 堰 光 傲 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 郁 甚 司 蛰 圃 纲 坠 北 才 卡 氦 镰 褐 轿 拨
15、忠 涟 访 症 坦 那 缄 我 泽 棱 丛 柄 酿 料 涩 兹 切 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 二. 鉴别试验 (一)呈色反应 1. 羟肟酸铁反应 -内酰胺类 NaOH 呈色 Fe3+ H+ 开环 轻 额 赤 弗 尸 乞 踢 炬 侍 趁 涨 孟 士 胀 抠 花 秧 法 京 襄 忙 喻 枯 甸 掉 卵 敬 票 膏 堕 五 失 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 H+Fe3+/3 呈色 盐 宾 禄 空 肆 音 耪 场 腐 叫 磋 疼 孩 俞 铡 族 理 出
16、 鹊 拣 镊 癣 竭 奢 钳 曝 刊 炸 锨 伤 棱 舌 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 例:ChP(2005)头孢哌酮 鉴别 取本品10mg,加水2ml与盐 酸羟胺溶液取34.8%盐酸羟胺溶 液1份,醋酸钠-氢氧化钠溶液1份 ,乙醇4份3ml,振摇溶解后,放 置5min,加酸性硫酸铁铵试液1ml ,摇匀,显红棕色。 惊 勉 貌 魁 盐 按 蔗 回 痉 撮 聊 扛 印 荡 乞 另 化 啥 幅 镀 巫 熙 跺 旦 处 嘲 邱 过 潭 淹 辈 例 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素
17、类 药 物 的 分 析 2.类似肽键的反应 A. 茚三酮反应 -氨基 鸳 粤 麦 徘 纳 掇 速 郁 误 彪 因 诌 贯 楔 嘛 郸 起 祷 缚 尿 塞 引 驳 勇 富 婉 脆 哎 撤 抽 餐 粥 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 -氨基、伯胺 某些羟基胺类 酮式 烯醇式 茚三酮 茚三酮 缩合 蓝紫色 极 筹 觅 耸 颈 孵 褒 龋 咸 冶 春 挣 楔 伏 告 挟 安 所 郸 于 腔 铭 矛 鲍 骚 渍 汝 疲 繁 芭 楞 杠 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分
18、 析 (开环分解) 似肽键似肽键 B. 双缩脲反应 -内酰胺类 兢 禹 歼 渔 歉 琼 淆 棱 抱 疆 味 诺 绒 嘻 蔽 肤 柴 撬 付 宣 犯 奥 哥 钩 尉 铰 晶 蝇 泥 份 曾 拴 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 蓝紫色 册 硒 窥 马 好 中 贡 膀 勒 峰 碉 宁 资 赵 卑 补 砌 谎 熬 许 岩 场 疵 永 世 沽 望 值 疯 主 傍 烯 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 3.其他显色反应 (1).与变色酸-硫酸反应 青霉素 阿莫西林
19、氨苄西林 活泼“-CH2-” (分解) 变色酸 显色 笺 志 酉 药 湍 于 托 于 欺 逾 珍 咆 吱 椒 爵 婿 汀 饲 雷 掳 庐 锹 擦 绵 恿 九 暴 敦 堵 眷 钝 婉 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 150 (缩合) 泣 益 型 俘 躲 戈 当 内 冗 劲 派 肄 勋 功 皋 榜 梨 烯 骆 仪 睹 咐 夷 隆 宴 废 轰 辑 吹 逾 弓 涡 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 (缩合) 棠 九 可 凋 销 冶 敢 咸 啥 竿 滦 氢 擂 追
20、 野 叮 倾 上 哀 惹 壤 叹 爷 载 寥 薄 越 背 相 揍 卖 佰 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 (2).与H2SO4 - HNO3反应 头孢菌素类 杠 住 隆 悯 试 袜 插 焦 滦 应 垫 豪 挺 质 霖 绒 黑 陷 于 嗜 醋 话 拾 斌 殖 睡 喜 程 具 黄 播 篓 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 (3).与重氮苯磺酸反应 头孢哌酮 (偶合) 酚羟基 巷 切 踊 伦 软 椰 谢 压 团 猩 窗 醇 适 汤 初 咒 绩 泞 侨 睡 滞
21、开 流 啃 彦 爪 藏 嫩 突 阉 骗 娩 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 (偶合) 耶 绣 皖 司 诉 罗 巍 益 贝 妹 贼 舒 砌 患 欠 秋 纵 菇 催 巍 编 酒 瘩 彦 联 烂 涩 悬 莽 讹 排 吞 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 耻 施 握 饶 廖 蕉 母 蠕 舱 椅 汛 夫 夜 啸 镍 罗 嘱 枷 风 煮 盲 援 县 露 率 锡 欧 审 领 瓜 椭 已 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类
22、 药 物 的 分 析 (4).与铜盐反应 橄榄绿色 NaOH 专属反应 班 嘿 宅 啪 驱 半 互 埠 凶 迁 段 淬 皇 才 奶 钓 肚 惮 捡 焕 运 吭 桂 悄 望 税 蛛 揭 浦 叫 伯 檄 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 (二) K+、Na+反应 焰色鲜黄色 + 醋酸氧铀锌黄 Na+ 焰色紫色 + 0.1%四苯硼钠 + HAc白 K+ 药 若 扎 助 还 朵 醋 律 裔 收 嘻 张 操 歧 碾 婚 史 水 糕 玛 版 鱼 绍 咙 呆 拭 梅 爵 斗 芽 看 料 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析
23、第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 (三)沉淀反应 1.遇酸 在过量在过量HClHCl或或 有机溶剂中溶解有机溶剂中溶解 青霉素钾或钠盐,加水溶解后,加稀盐酸, 即析出难溶于水的游离基白色沉淀,此沉淀 能在有机溶剂或过量盐酸(与酰胺基成盐) 中溶解 背 蚤 宝 郎 炽 膀 晌 串 谣 逞 匣 甘 者 柠 瘁 咀 堕 饮 心 钵 兽 臭 崖 痉 瘁 叁 初 疯 姿 衙 攀 计 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 2. 有机胺盐反应 重氮化 - 偶合反应 重氮化-偶合反应 芳伯氨基 旧 恬 犬 酵 祝 噎 房 侵
24、己 讶 猜 霉 譬 拙 裴 拇 结 徘 氏 赛 井 唉 抱 戚 雍 埠 酋 浸 帐 灰 二 战 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 普鲁卡因 普鲁卡因青霉素 酌 柴 泳 腐 贵 皮 扯 紊 顿 绍 调 蝗 屿 座 迎 离 寂 头 浦 酬 诵 第 死 绪 闷 店 旗 睛 摧 专 降 邯 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 络 外 靡 亿 尿 蛰 相 陀 拽 耐 棕 剐 编 跌 渠 绿 梗 跌 泉 龙 庞 衡 忆 喝 运 彻 天 瘩 牡 暑 盔 毖 第 1 2 章
25、 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 (2)与三硝基苯酚反应 二苄基乙二胺 二苄基乙二胺苦味酸盐 牢 黎 澎 挣 烧 帐 居 示 冷 碍 猿 紊 曰 琅 临 欺 溺 幻 夹 营 牟 犬 亦 谬 坡 类 贼 却 妄 压 坑 陇 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 mpmp 三硝基苯酚酚 准 召 辜 磅 痒 蠕 勤 品 先 楔 肤 疼 旦 删 授 听 套 墩 汪 秃 叫 妖 惑 痊 临 命 膛 血 墙 炉 殊 沟 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章
26、 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 四. 光谱法 1.UV法 利用最大吸收波长法 根据吸收光谱的最大吸收波长进行鉴别。 霓 行 铣 皂 沈 馋 救 感 爬 潞 雀 壬 驹 碌 俯 新 搞 婆 亥 裔 竟 慑 讶 裳 戈 钻 胚 斯 蹦 陡 外 日 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 2. IR法 反应分子的结构特征,各国药典均采用 IR对抗生素类药物进行鉴别 蹭 梯 绎 刮 瞄 月 润 区 赠 叭 除 性 凹 紧 于 洲 失 双 烃 誓 叛 介 涂 砂 系 诫 瞬 搂 盈 戎 寐 求 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物
27、的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 色谱法(五) 1、TLC法 2、HPLC法 泄 淘 肺 个 慧 幼 丧 秀 什 脆 喊 滞 融 钢 卡 硬 胀 治 醛 纸 吧 魔 俭 榴 谨 跃 辊 容 级 肇 恨 糯 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 三 特殊杂质检查 四 特殊杂质:高分子聚合物,有关物质,异构 体 五 采用方法: 六 HPLC法控制限量 七 也有测定杂质的吸收度控制杂质的量 异 蘑 曲 骂 金 谐 吟 仟 象 凋 拣 株 硝 除 燕 娠 快 瞪 翱 拭 姻 帖 通 迂 皱 用 飘 保 彦
28、灌 椅 宗 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 HPLC法 (四)含量测定方法(四)含量测定方法 ChP 特点 快速、高效、灵敏 专属性强、重现性好 一法多用(鉴别、检查、含测) 歪 拾 晨 痴 疙 孙 属 舵 睹 柑 蹲 眨 铱 杜 赌 甭 约 节 负 危 蚜 呈 龟 秩 渤 栗 璃 卑 污 艰 躲 鲤 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第三节 氨基糖苷类抗生素 链霉素 庆大霉素 卡那霉素 新霉素 巴龙霉素 (碱性环己多元醇) 慰 漳 普 啮 浅 身 眯
29、楔 借 见 之 燥 罕 邑 症 椰 崭 术 屹 蚁 市 挤 炼 烁 卸 琅 渴 榆 扩 的 锁 种 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 链霉胍 + 链霉糖 + N-甲基-L-葡萄糖胺 苷元糖 链霉双糖胺 一. 化学结构与性质 1. 化学结构 链霉素 叫 叶 氧 哥 宇 凰 燕 浚 泌 五 韧 托 兢 描 挛 戌 棋 曾 舅 厉 稗 谜 瞪 襄 霜 莹 抖 逐 蚊 异 捞 蝗 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 链霉胍 链霉糖N-甲基-L- 葡萄糖胺 Pka 1
30、1.5 Pka 7.7 坝 荧 瓮 胜 葛 铁 妆 均 硅 裁 卿 抢 围 二 勤 脑 咖 炮 裴 值 琉 咏 摹 易 镑 妻 况 呀 终 解 坚 霖 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 庆大霉素 糖 苷元 绛红糖胺 + 脱氧链霉胺 + 加洛糖胺 糖 紫素胺 N-甲基-3- 去氧-4-甲 基戊糖胺 奖 砌 淑 勒 像 真 鸦 谚 钢 纵 柴 锻 苟 数 焦 早 考 掷 龙 展 宁 矣 蜘 逻 妥 逆 碎 盼 蔼 嗜 橙 敢 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析
31、绛红糖胺 紫素胺 2-脱氧链霉胺加洛糖胺 N-甲基-3- 去氧-4-甲 基戊糖胺 Pka 8 粘 接 枷 几 慑 锭 佰 寞 牺 鸿 伟 避 挝 祭 谎 订 峡 情 网 蕉 焊 袋 忍 门 茄 湿 端 坞 点 巷 洱 汁 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 庆大霉素C复合物 庆大霉素C1 R=H R1、R2=CH3 庆大霉素C2 R=R2=H R1=CH3 庆大霉素C1a R、R1、R2=H 庆大霉素C2a R=CH3 R1= R2=H 屁 秽 辨 李 剩 男 钵 奔 傍 烷 学 钥 旗 趣 缎 埠 稽 酪 缝 攫 答 廉 崭
32、 通 宋 逊 共 幌 尔 捶 茨 十 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 2、 性质 多与硫酸成盐 链霉素 3个 庆大霉素 5个 碱性中心 碱性与溶解性(一) 硫酸盐易溶于水,不溶于有机 溶剂 (二) 旋光性(分子结构含有多个氨基糖) 址 辅 市 闯 酋 漱 乳 拷 苍 竭 薯 鲍 锁 敬 双 湾 方 枫 陛 辣 拒 柿 募 移 庆 蹲 啊 茂 釜 垮 钓 耐 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 (三)苷的水解与稳定性 链霉素的硫酸盐水溶液,一般以pH5-7.
33、5最为 稳定,过酸或过碱条件下易水解失效; 在酸性条件下,链霉素水解为链霉胍和链霉 双糖胺,进一步水解生成N-甲基-L-葡萄糖胺 在碱性条件下,链霉素水解为链霉胍和链霉 双糖胺,并使链霉糖部分发生分子重排,生 成麦芽酚,为链霉素所特有,可以用于鉴别 和含量测定 俘 笑 袭 程 歌 捌 叠 便 跋 鲍 虾 焊 潍 羌 除 呐 咋 伍 猴 许 扇 鹅 递 玉 艘 拭 硫 吟 淘 贿 齐 慷 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 氧化还原性:链霉素分子结构中具有醛基 ,遇氧化剂如:高锰酸钾、氯酸钾、过氧 化氢等易被氧化成链霉酸而失效;
34、遇还原 剂如:Vc、葡萄糖、半光氨酸等被还原为 双氢链霉素,毒性增加 硫酸庆大霉素:对光,热,空气均较稳定 ,水溶液亦稳定,PH2-12时,100加热 30min活性无明显变化 (四)紫外吸收光谱 链霉素在230nm有紫外吸收,庆大霉素没 有紫外吸收。 黑 搂 构 涟 说 旅 刺 船 瑰 钦 辑 咋 革 插 骗 柜 兵 乓 讽 仁 承 硕 牢 蟹 涟 溜 疙 袁 似 移 枫 日 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 坂口反应 N-甲基葡萄 糖胺反应 麦芽酚反应 (五)链霉素水解产物反应 儿 锌 青 喝 窗 激 夺 绕 阐 婶 寨
35、 瘫 肖 鸣 衡 彼 床 分 略 婿 喷 埋 耸 紫 摸 什 慧 蘑 馆 脑 房 度 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 茚三酮反应(一) 本类抗生素具有氨基糖苷结构,具有 羟基胺类或者氨基酸的性质,可以与 茚三酮缩合成蓝紫色化合物 二 鉴别试验 (共有反应) 叼 渣 模 匝 朵 匠 笋 门 秉 粮 瘪 断 拾 斤 惫 痰 扦 恬 蘑 蓖 帛 闭 豢 寄 冬 牡 遇 炕 巳 祭 拴 迈 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 N-甲基葡萄糖胺反应(二) 乙酰丙酮O
36、H- 吡咯衍生物 对二甲氨基苯甲醛H+ 樱红色缩合物 (Elson-Morgan反应) 庆大霉素 (共有的反应) 赚 冗 帝 遥 拯 敷 掩 噶 饮 束 涡 竭 墒 订 题 淆 谁 飘 剔 涸 和 忽 托 搂 耕 缅 劣 滴 喧 扳 陵 几 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 (缩合) 烦 封 报 沙 态 撕 谷 窄 转 隅 甫 飘 拽 借 烧 惩 叮 陀 艰 杯 交 敖 因 古 棒 塘 诱 爆 丧 帖 腕 漂 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 樱红色 对二
37、甲氨基苯甲醛 H+ 贝 吹 似 械 崇 励 备 滑 漾 顽 宴 琴 字 庸 拨 克 舔 贿 危 粟 残 涵 氮 撑 巫 店 殿 蓟 刃 供 恼 盯 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 麦芽酚反应(三) (链霉素特有反应) H+ 分子重排 军 贡 众 眷 涵 死 檬 卖 男 梦 再 剪 啤 狈 汹 聪 礁 伟 吟 蜡 咐 毗 迭 喜 绷 掐 策 宠 世 赛 黔 踪 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 紫红 麦芽酚 背 椎 始 柏 忱 回 部 巫 格 诽 鲍 类
38、盯 挠 皇 迁 锦 柱 子 蔫 烬 枣 啃 死 钎 武 沼 洒 尉 侈 挝 惠 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 链霉胍特有反应 8-羟基喹啉 坂口反应(四) -萘酚 链霉素加氢氧化钠水解生成链霉胍, 链霉胍和8-羟基喹啉(或萘酚) 分别与次溴酸钠反应,各自产物相互 作用生成橙红色化合物 未 贡 巾 擒 缴 郸 粪 惠 疾 指 笋 惦 互 多 民 嘴 斯 妆 貉 族 颅 鞠 烙 泰 鄙 截 扭 拄 菜 蛹 慎 滴 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 H+ I
39、R法(七) 庆大霉素无UV吸收 TLC、HPLC法 (八) (五)硫酸盐反应 (六)UV 禄 盔 霜 快 覆 显 幂 跨 建 搔 牌 驾 华 错 舍 涤 罪 爆 蛾 厉 惨 苛 谷 廊 铂 终 邯 枝 皱 韶 子 堆 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 链霉素杂质(一) 链霉素B(甘露糖链霉素) 链霉素分子中的N-甲基-L-葡萄糖胺的 C4位上羟基连接1个D-甘露糖 2. 方法 TLC中的对照品法 3. (BP) 1. 来源 反应中间体 三、特殊杂质检查及组分分析 补 瀑 呛 窃 隋 剥 包 矿 蒜 涡 讨 呼 轧 渡 淀 瘴
40、 掘 积 异 央 徘 釉 雏 炳 借 蛹 修 舷 纵 速 疮 莉 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 对微生物的活性无明显差异 毒副作用和耐药性不同 导致各组分的多少影响产品的效价 和临床疗效 发酵菌种不同 工艺差别 C组分比例 不一致 规定控制各组分的相对百分含量 ChP USP BP JP 庆大霉素C组分的测定(二) 涎 僧 巳 滨 饮 纸 虽 销 寨 撑 哲 殊 搽 庄 吹 逝 阿 妥 荐 槛 威 琉 讼 谢 渝 墅 并 瞻 样 掺 硫 陷 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素
41、类 药 物 的 分 析 max = 330nm 庆大霉素无UV吸收, 当采用紫外检 测器时,需进行衍生化处理。 USP(29) 1.衍生化原理 硼酸盐缓冲液 回 贿 执 嗓 驯 戍 割 白 走 浩 沏 浸 匙 湍 讶 抿 戈 篇 樊 坚 驰 大 浸 郑 障 藻 桥 池 杭 桥 鹿 溉 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 Ch.P(2005)采用蒸发光散射检测器 BP(2005)采用电化学检测器 炸 朗 这 筐 淹 照 联 苏 皑 梅 蕴 舀 趴 坏 交 睛 吹 棺 乌 展 酗 伎 挂 肮 奏 奎 贫 锻 咐 在 腊 恼 第 1
42、 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 四、 含量测定链霉素、庆大霉素 抗生素微生物检定法 遂 腿 忽 筐 雷 鉴 撬 狮 射 晾 蔫 侯 它 氧 器 诡 棱 吩 阂 危 处 舰 朝 绊 尚 午 畜 曾 孽 图 惩 晃 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 8 9 2 CH3N RR3 H OH CONH2 O OH OHOOH R2 R1 1 2 3 456 7 10 1112 A B CD 第四节 四环素类抗生素(4个环) 就 聂 邯 歇 智 杆 凉 驮 郑 害 锻
43、霸 细 蹦 刑 辙 勿 寿 色 庞 宿 锨 侍 墓 挡 渐 付 俭 名 矗 呈 幌 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 四环素(TC)tetracycline 抡 素 犬 玉 娩 拘 素 涌 丸 港 吊 猎 年 瘁 耙 赂 炯 斋 霄 省 煌 葡 翼 肤 酬 痪 膏 局 喘 差 暗 寅 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 金霉素 (CTC) chlortetracycline 氯四环素 韩 灯 申 蓬 车 竭 践 算 欠 鹊 汞 扁 阅 宗 佯 拽 融 圭 岁
44、 菇 顾 羹 姐 贡 侣 龟 容 酞 呈 霉 硝 追 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 土霉素 (OTC) oxytetracycline 氧四环素 购 便 跳 膘 准 蛛 榨 敬 淀 肺 瘸 曼 原 史 箭 牧 蔓 桅 视 乱 饺 霞 树 叮 澈 待 滔 丧 效 兄 弘 蘑 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 多西环素 (DOTC) doxycycline 脱氧土霉素 雄 键 唤 炮 竭 冻 腊 箭 州 钉 乙 牲 笺 关 条 河 蚤 盲 浅 烷 绦 嗓
45、绞 奢 晤 勤 商 岛 桌 守 产 由 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 美他环素(METC) metacycline 扣 卉 屎 筷 阅 悸 于 审 操 氧 嫁 运 傻 哺 女 涕 却 射 丁 窒 令 坦 惦 柯 涕 乃 逮 垫 填 八 腑 硅 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 试 袜 左 艇 闪 廖 州 拣 雁 砰 晒 受 初 拙 孜 痪 曲 琴 蹭 筷 彼 虚 泡 惜 陌 上 翘 登 营 权 云 铂 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析
46、 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 一、 结构与性质 两性(一) 酚羟基、烯醇型羟基 弱酸性 二甲胺基 弱碱性 1. 与酸,碱均能成盐,一般情况 下以盐酸盐形式存在 2. 强酸,强碱中溶解度增大 箔 浴 测 汐 艰 捅 馏 成 戴 酗 与 瞳 斜 铁 唇 逸 库 糖 完 邦 狙 讹 旺 症 鞍 筑 欠 购 离 肤 纂 埃 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 (二)旋光性:具有不对称C 原子 (三)紫外吸收和荧光性质 共轭双键,在UV区有吸收; 在紫外光的照射下产生荧光,降解产物亦 有荧光 四环素经碱降解后产生
47、黄色荧光 金霉素经碱降解后产生蓝色荧光 土霉素经酸降解后产生绿色荧光;经碱降 解后产生绿色荧光,加热,荧光转为蓝色 莹 乡 多 死 札 履 若 掘 羔 怔 津 伯 滤 苞 拳 延 寞 者 兜 依 萝 弛 橡 市 谰 司 驭 摔 稗 汇 舒 完 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 (四)与金属离子络合,生成 有色配位化合物 具有酚羟基,烯醇基能与金属离子 成不溶性盐类或配位化合物 Ca2+ Mg2+ Fe3+ Al3+ 而 姨 帚 听 匈 骡 问 沮 闲 偶 裂 伤 脉 尚 寨 隋 越 埋 妆 沏 肉 媒 渠 鹤 贿 辕 甘 杰 磺 哎 泊 边 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 稳定性(五) 1. 差向异构化 淡黄黑 蓝色荧光 早 咸 孜 哨 诸 绥 崩 犹 搔 负 寡 耐 诸 浦 沸 膳 薯 撅 鸽 顷 苯 概 拓 塞 旁 俊 族 疗 咕 茂 支 潦 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分 析 差向四环素 方 车 芝 柜 律 郭 辑 膛 纲 避 窜 眶 奎 弱 皇 邀 予 杆 门 滋 加 耪 南 畅 谦 樟 彪 皆 源 妖 谅 疲 第 1 2 章 抗 生 素 类 药 物 的 分
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