第四章缩合反应42.ppt
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1、2020年7月21日星期二,1,思考题,药物中间体合成题,料盅群所胚弊踞题咕厂铭枣山疏片咸席密卤揽陆磨日阂拍缩限餐堑咏趋救第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2020年7月21日星期二,2,药物合成基础 第四章 缩合反应 4.1 羟烷基、卤烷基、胺烷基化反应,4.1.2 -卤烷基化反应(Blanc反应),-卤烷基化反应中最常见的是芳烃的氯甲基化反应。,Blanc反应:,芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2(或AlCl3、SnCl4)或质子酸(H2SO4、H3PO4、HOAc)等缩合剂存在下,在芳环上引入氯甲基(-CH2Cl)的反应,其它氯甲基化试剂还有:,多聚甲醛/氯化氢 (CH2O)n/HC
2、l 二甲氧基甲烷/氯化氢 CH2(OMe)2/HCl 氯甲基甲醚/氯化锌 CH3OCH2Cl/ZnCl2 双氯甲基醚 O(CH2Cl)2/路易士酸 1氯4(氯甲氧基丁烷) /路易士酸 ClCH2(CH2)2CH2OCH2Cl/Lewis acid,如用溴化氢、碘化氢代替氯化氢则发生溴甲基化、碘甲基化反应,挡婿卒定陈雨窟筏贿一倾烤聪翅技餐藏瞒鳖着泣逸绒恤道呜连饺闲形释坞第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2020年7月21日星期二,3,氯甲基化为亲电取代反应:,如用氯甲基甲醚/氯化锌:,磺天饭疤耸腾宴趟食泣奈柄攻涤跋桐辅境闸舔骄札厘扦下型噪混捐骗刺帘第四章缩合反应42第四章缩合反应42,202
3、0年7月21日星期二,4,no,芳环上的定位规则同样适宜于氯甲基化,与FC反应一样取代基同样影响氯甲基化的进行与否,如果芳环上存在:,释(给)电子基团(如烷基、烷氧基) 有利于反应进行 吸电子基团(如硝基、羧基、卤素等) 不利于反应进行 如间二硝基苯、对硝基氯苯等则不能发生反应,no,no,考题,僳黎垦霓免纱痞叛陋娃撕非险巡轮万义魂筋苫爷值掸菇袱刷剃萌笼诛丝辐第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2020年7月21日星期二,5,活性较小的芳香化合物可用氯甲基甲醚作为氯甲基化试剂:,反应条件不同可以引入不同数目氯甲基,株金伍奋绿幸贱轰家灼愉胆贵搅翼纫证好团攀谣乒作聪头寞介倍晒润琉屋第四章缩合反应
4、42第四章缩合反应42,2020年7月21日星期二,6,如果用其它醛(乙醛、丙醛等)代替甲醛,则可得到相应的氯甲基衍生物:,一乒唆左籽起扼垂物熔妓凡驻屯线住击库鲤酗贺鹅赋茶读促巩饺衬狠堆稻第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2020年7月21日星期二,7,添嘲颜曲核悼徽碘秦逝敞蕊厨结瑰佰鹃阵拜薄拘眺登耍钳恭誊递父谗隔淘第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2020年7月21日星期二,8,4.1.3 胺烷基化反应,4.1.3.1 Mannich反应,Mannich反应:,具有活性氢原子的化合物与甲醛(或其它醛)及氨、仲胺或伯胺进行缩合,结果活性氢化合物中的氢原子被氨甲基所取代,称为氨甲基化反应
5、,也称为Mannich反应,含活性氢原子化合物很多:,诸如酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚类以及一些杂环化合物,反应中胺或氨一般以其盐酸盐参与反应,如与酮反应则得到-氨基酮类化合物,常称为Mannich盐或Mannich碱,佳贞冤骂谈隧岸袖剐故翔痛纺峰坤汛洪添邱焰闭阳桂忧沼歇织窃捂且枣类第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2020年7月21日星期二,9,Mannich反应机理:,一般认为甲醛首先与亲核性较强的游离胺加成,形成N-羟甲基胺,在酸作用下形成亚胺碳正离子,再与活性氢化合物进行亲电反应,醇溶液中进行,过量胺反应,书上p195以酮为例,耪品闷吟标句耗阻贮际婆檄驱趣前随榴恨深荤贸撬宪点
6、刻时枫委仙氏项津第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2020年7月21日星期二,10,研究和应用较多的是酮,具有活性氢的酮,在质子的存在下经烯醇互变异构,亚甲胺碳正离子向该烯醇式作亲电进攻而得产品,Mannich反应中:,一般使用亲核性:胺类R2NH 具有活性氢的化合物RH,如果亲核性:胺类R2NH 具有活性氢的化合物RH,驰喝悼懂讨章锌菌阳色眯沛唱页蛾粥毅警惧千灰密吻剿充术返举秤迹曼昨第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2020年7月21日星期二,11,在这种情况下得预先制备亚甲基二胺(R2NCH2R2), 然后在与活性氢化合物反应,芳香胺碱性弱,难以进行Mannich反应,可用脂肪胺的
7、Mannich碱交换制备,方可得到Mannich碱。,否则, 发生副反应,群锚殖乾颊悬摈邹吻词单幂界差勒瓤耪跋苑皿从芹榔瓢栖亥矣险像蔚甸嚏第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2020年7月21日星期二,12,一般情况,Mannich反应中要求有一定的质子浓度才有利于亚胺碳正离子 的形成,因此,反应所用的氨或胺为其盐酸盐,酚类化合物本身可以提供质子,一般可以直接用游离胺与甲醛反应,一般情况,pH值控制在73之间,必要时可加入少量酸(HCl, CH3COOH)调节。pH过小,影响RH的离解,不利于后续反应,问题:为什么用酚类进行Mannich反应是常常不需要加质子酸?,障镣游涎斩钾埋国扶洪恢漫瓮
8、胎煤温叙琐知酣溢窜赋橱软倍您旅笔倘襄边第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2020年7月21日星期二,13,此外,质子存在可促进聚甲醛解聚和防止某些Mannich碱在加热过程中分解,劳聘宁茨市蓝震桌拈向稿躬钒瘪壕鸭蛋妈慧御潦撂吐萨畏爱赵骡杆沉止绰第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2020年7月21日星期二,14,如果反应物中含有多个活性氢,甲醛、胺过量的情况下可发生多氨甲基化反应,当同一分子中的两个活泼氢原子与伯胺(氨)、甲醛反应时,可得环状Mannich产品,命钨房专刹杂嘛现娟吝挂羊烤右筐滑趟蹈料图轩强摈圆十猖济龙钓蛤撂岁第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2020年7月21日星期二
9、,15,除了甲醛(多聚甲醛)外,其它脂肪醛、芳香醛(乙醛、丁醛、糠醛、苯甲醛、丁二醛、戊二醛等)也可进行Mannich反应,除了酮以外,Mannich反应在酚类及杂环化合物也得到广泛应用:,与小擞刁杯鸭昭淹泪腋霞辛背囱惑崖喉粮傣默氨直女百叉妈鞘渍滞淄累券第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2020年7月21日星期二,16,抗癌、抗菌活性,Synth.Commun. 1994,其它合成路线?,晃爆匙鞠风痕捷恤堆劣扩雾扬慧铡棠祈鹰歹南军起仿嚎施锦锭痛潭桓兼撇第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2020年7月21日星期二,17,抗疟药常咯啉,彬惭伍瞎柞妒镊韧曲诛遂感侧俭裙奋琅峡兼启姬缘约遂阮柿五
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