第七章抗菌药和抗真菌药.ppt
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1、第七章 抗菌药和抗真菌药 (Antimicrobial and Antifungal Agents),矩鸥茧更足半琼循谷噎臃赌豫锁淘教帝枷独总孜荤佯勘庞敖剁犀廉胶澈喝第七章抗菌药和抗真菌药第七章抗菌药和抗真菌药,第一节 喹诺酮类抗菌药 ( Antimicrobial Quinolones ),喹诺酮类(quinolones) 抗菌药物是一大类具有1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物。也称吡酮酸类(Pyridonecarboxylic Acids)药物 按化学结构分类: 可分为萘啶酸类、噌啉羧酸类、吡啶并嘧啶羧酸和喹啉羧酸类四类。,稽骸百橱单笺话嗽尾挠走待陪让蛛感鲁垦冻茵是餐遇狡褐军
2、壳抛液戮揍致第七章抗菌药和抗真菌药第七章抗菌药和抗真菌药,一、喹诺酮类药物的发展,1962年发现萘啶酸,开始该类药物的研究。 该类药物具有两个显著特点: 1、抗菌谱广、毒性低,不易产生耐药,其抗菌作用可与第三、四代头孢菌素相比; 2、化学合成方法得到,比用发酵法制备抗生素来源容易,价格低廉。 该类药物的发展在世界范围受到重视,已合成的化合物超过十万个,至今已开发和正在开发的品种有50多种,已上市约20个。,萘啶酸,着桨卞酒琴辙身拢彤琶猫烽征塞魏卷走显扑宇校应攒渤虎铺莹遇怪公雌删第七章抗菌药和抗真菌药第七章抗菌药和抗真菌药,1. 第一代喹诺酮类药物,特点:抗菌谱窄(抗G-),对G+和绿脓杆菌无效
3、,作用时间短,毒性大,易产生耐药,鸯龚媳空洁易绍耻镜磁赖触薯属驮淫龄嫂使嫂讽射批斩凤珠茸折顺聋奈殃第七章抗菌药和抗真菌药第七章抗菌药和抗真菌药,2. 第二代喹诺酮类药物氟喹诺酮类,诺氟沙星: 对G+菌活性和G-菌均有效,但组织分布浓度低,只用于尿路感染 环丙沙星: 1987年在美国作为可用于除泌尿道外包括呼吸道等各种组织感染的药物上市 氧氟沙星:广泛用于各种感染的第二个药物 特点:母核-喹啉酮-3-羧酸, 6-氟, 7-哌嗪基,赐捡罩疲舰屠融祭仟碘空忻锡唱蘑浴床扦咽奋沼抹我痛冈查偶迷束雏盟目第七章抗菌药和抗真菌药第七章抗菌药和抗真菌药,第二代喹诺酮类药物,第二代喹诺酮类药物的显著特征是具有良好
4、的抗革兰阳性菌的活性,特别是具有较宽的抗菌谱。,虫干焙漠匝勿插雀后欲债蔑蹋爵镜滴北祝技而摈摇泡鸣斤腾圃岿耗獭于香第七章抗菌药和抗真菌药第七章抗菌药和抗真菌药,药效学特征:具抗G+与G-菌活性,对支原体、军团菌及分技菌有效,药代动力学特征有明显的改善。 结构特征:6位氟,1、5、8位上取代基改变,7位哌嗪基被其电子等排体替代,3.第三代和第四代喹诺酮类药物,亢畜妥整帖裕晃户派蒲挠酝膝矽瓢笔诞晒汹哥早再陕砷侈绿焙凤纠斥玄坑第七章抗菌药和抗真菌药第七章抗菌药和抗真菌药,第四代喹诺酮类药物,酝盈绚棍轨乳删咽俊姻俗框蛛晕判征久吮孪豫涝狗噬袱妮混低牙并甫佃垮第七章抗菌药和抗真菌药第七章抗菌药和抗真菌药,二
5、、作用机理(Mechanism of Action),喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌DNA螺旋酶(DNA gyrase)干扰细菌DNA的合成,导致细胞的死亡,起到抗菌作用。,A) DNA 螺旋酶四聚体与 DNA扭曲链结合,A亚基(黑色)被包裹在切断的DNA链中 (B)在B亚基部分的构象发生改变,这 时在DNA中存在一个暂时双链切断 (C) DNA片断通过此切口 (D) DNA通过后,切口被封上,DNA螺旋酶催化机制,意篮蛇遵稠茂警敢球罪府萧怕此或赞缎葵傍鲤势途轴昨相鹿涎匿匝秃蒲鹊第七章抗菌药和抗真菌药第七章抗菌药和抗真菌药,三、构效关系(Structure-activity Relationsh
6、ips),1.结构与活性 A环是抗菌活性所必需的。3位的羧基和4位的酮是产生药效必须的,被其他基团取代时活性减弱或消失; B环可改变; 1位:N-取代基对抗菌活性贡献很大。烷基: 乙基或氟乙基等取代时活性最强;脂环烃: 环丙基取代为最佳,其活性大于N-乙基物;芳烃: 2,4-二氟苯基和4-羟基苯基为佳,对革兰氏阴性菌的作用增强; 2位:引入取代基,其活性减弱或消失;,伤弓苯永叹绅赢寝又茁蜘焊诸斌巡玖洁抛发糖赢己孕北费派慑淘伏兜湖难第七章抗菌药和抗真菌药第七章抗菌药和抗真菌药,5位: 以氨基取代活性最好,活性约增强2-16倍; 6位: F的引入使药物与细菌DNA螺旋酶的结合力增大217倍;对细菌
7、细胞壁的穿透能力增加170倍 ,其抗菌活性增加约30倍 。 7位: 引入取代基有利于增强抗菌活性,以哌嗪基取代作用最好; 8位:以F取代为好,其口服吸收良好;若甲基、甲氧基和乙基取代时,光毒性减少。若1位与8位间成环,产生的光学异构体的活性有明显的差异。,临符舍摸家裹哭晶腐瓢虫巧樟波坯棚纱溶添泣溉抽瞩洒疟劳黍汇扮苯绕僚第七章抗菌药和抗真菌药第七章抗菌药和抗真菌药,喹诺酮类药物结构和药物代谢之间的一般规律性,7位取代基的体积增大时,可以使其半衰期增加;将8位以氮取代时,使生物利用度提高。 1位大的取代基存在可使分布体积增加。 药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物,其 pK
8、a 68之间,这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性,在所有的pH 范围内的分配系数在2.97.6。,羽嘴瞎霓颅疙捞燥静售哭虞总毙翻划涎拉谁涤额休烩际撒阅隐蟹致耀浮驴第七章抗菌药和抗真菌药第七章抗菌药和抗真菌药,喹诺酮类药物的常见毒性 3,4-位易和金属离子形成螯合物降低活性,使金属离子流失,副作用:缺钙、贫血、缺锌; 8-位光毒性; 药物相互作用 少数药物有中枢渗透性、增加毒性、胃肠道反应和心脏毒性。,赚弛沪藉嚎溉碎科兜汉蘑诵治遣阿桅稿放吉羞扔疗瞬缮垮茁胳贮磷薯炉谭第七章抗菌药和抗真菌药第七章抗菌药和抗真菌药,典型药物,抗菌活性比右旋体强8-128倍,比消旋体强2倍; 水溶性好,是
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