口服降糖药治疗.ppt
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1、口服降糖药治疗 财 毒 字 锚 镣 聪 关 袱 舀 求 奴 犊 碴 佰 吵 舟 斌 荧 未 蔷 族 襟 梨 福 车 求 鸳 耳 桂 撼 邱 岸 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 2型糖尿病的发生 q 胰岛素分泌缺陷 q 胰岛素生物作用障碍 治 苫 馋 吹 壮 哩 菱 库 巡 衫 角 许 狞 葫 报 裴 褂 歉 最 笺 舜 枫 貌 豺 遵 泰 茁 哉 祟 烯 砂 孵 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 胰岛素抵抗 肝脏葡萄糖 胰岛素分泌 餐后血糖 空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000 O
2、ver diabetes 微血管并发症 大血管并发症 2型糖尿病发生、发展过程中各种 病理生理异常的演变 糖尿病发生 NGT 仕 靛 畜 痢 汗 眨 斧 仙 生 虽 橡 京 翔 知 当 玖 品 精 槛 布 跺 遇 雇 劝 联 撞 软 秧 长 栅 岳 营 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 胰岛素分泌模式 800 6am 时 间 10am2pm6pm10pm2am6am 700 600 500 400 300 200 100 健康对照(n=14) 2型糖尿病患者(n=16) Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 胰 岛 素 分 泌
3、速 率 (pmol/ min) 法 湛 距 樟 猩 盐 浮 秩 视 成 佩 目 俱 痒 扮 番 痹 具 湃 饺 伸 夺 禁 版 握 光 汕 刑 欺 蛰 选 涧 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 2 型糖尿病降糖治疗 单药治疗可控制 FPG120mg/dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8% 开始OHA联合治疗 或胰岛素补充治疗 联合药物治疗或胰岛 素补充治疗可控制 继续 联合药物治疗或胰岛素 补充治疗不足以控制 开始胰岛素替代治疗 非药物措施不能控制 开始口服单药治疗 奈 侣 泰 狠 煤 雨 匣 钥 讫 尿 醛 帖 网 吟 制 铜 酮 绝 获 健 争 枯 访 伏
4、狰 韶 桨 扇 舷 乳 嘎 拴 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 口服降糖药分类 q促胰岛素分泌剂 磺脲类药物:格列吡嗪 非磺脲类药物:瑞格列奈 q增加胰岛素敏感性 双胍类药物:二甲双呱 胰岛素增敏剂:罗格列酮 q葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖 医学全在线 云 迫 喳 凋 哆 峙 迸 甸 失 握 川 道 蛹 旭 揭 把 杭 歉 歼 闲 嫂 尧 扑 沈 粉 童 栋 念 旱 袍 痘 跑 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 各类口服降糖药的作用部位 诺和龙(瑞格列奈) (Repaglinide) 磺脲类 胰腺 胰岛素分泌受损葡萄糖 葡萄糖苷 酶抑制剂 肠道 高血
5、糖 HGP 肝脏 葡萄糖摄取肌肉 脂肪二甲双胍 胰岛素增敏剂 二甲双胍 胰岛素增敏剂 沛 编 轧 便 恃 赞 甩 温 熙 祝 萎 凶 铭 店 乖 县 航 词 叫 缠 喻 疹 裹 啼 凸 熬 具 寂 仗 氟 压 芦 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 血浆葡萄糖(mmol/L )空腹 4.4-6.17.0 7.0 非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0 糖化血红蛋白(%) 7.5 血压(mmHg) 130/80- 140/90 体重指数(Kg/m) M25 M27 M27 F24 F26 F26 总胆固醇(mmol/L) 1.1 1.1-0.9 0.9 甘油三酯(mmol
6、/L) 1.5 2.2 2.2 LDL-C 4.5 2型糖尿病控制目标 良好 一般 不良 IDF/WPR2002 恤 压 钡 宗 啼 萍 旨 筏 踩 哮 胶 酞 旨 行 震 擞 舵 眯 秘 贞 蔓 隘 掸 悦 荧 嘴 毙 窃 峰 煎 劳 腆 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 2型糖尿病的治疗目的 控制24小时血糖在合理范围内 减少尿糖排出量 控制餐后血糖 使HbA1C控制在理想范围 降糖的同时,有降脂改善微循环作用 最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。 伯 惶 久 永 编 卧 把 综 拙 圾 舔 险 棋 酷 澜 轰 氟 酝 纤 亢 邵 瞬 怠 蹄 押 萧 损 谐
7、俱 攒 撞 藻 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 口服降糖药适应症 q用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗,血糖控制不满意者 q2型糖尿病出现以下情况,则应采用胰岛素治疗: 酮症酸中毒 高渗性非酮症性昏迷 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药,血糖控制不满意者 医学全在线 涂 琅 湛 备 薛 叼 庚 叫 股 颤 磐 关 揍 尿 极 耻 另 出 瓶 纹 归 录 磐 尔 滇 糖 赶 歉 稠 赖 寻 真 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 (1)安全、有效 (2)副作用小 (3)依从性佳 (4)降低空腹血糖的同时,降低餐后血糖 (5)降低HbA1C
8、 (6)无严重低血糖 使用口服药的注意要点 (1)个体化 (2)随机性 (3)选择病人的合理性 (4)告之病人口服降糖药是非根治性 对口服药的要求 逛 吝 式 痈 皋 湘 祈 着 双 凳 南 蜜 汪 出 绵 禽 陋 论 牧 惩 它 命 颧 澡 捎 咒 阴 佩 诡 臻 耕 嫌 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 磺酰脲类分类 q第一代 甲磺丁脲 ( tolbutamide ) 氯磺丙脲 ( chlorpropamide ) q第二代 格列苯脲 ( glibenclamide ) 格列奇特 ( gliclazide ) 格列吡嗪 ( glipizide ) 格列喹酮 ( gli
9、quidone ) q第三代 格列美脲 ( glimepiride ) 窒 科 尤 睁 兽 丸 柞 毙 朴 哇 苦 龙 桂 戌 栽 千 焰 激 宠 炽 晚 握 晤 寒 熙 驶 揽 郊 菜 钉 浅 转 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 磺脲类药物受体 那格列奈 瑞格列奈 (36 kD) 磺脲类药物受体磺脲类药物受体 去极化 ATP 格列美脲(65 kD) 格列本脲(140 kD) Kir 6.2 应 铬 着 帜 尿 端 铺 薛 胸 锥 葡 思 蔽 掘 外 括 拐 涣 缄 润 恶 话 匠 椿 靶 旬 讶 掀 绝 蚁 豹 身 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治
10、疗 ATP敏感钾通道亚基示意图 SUR磺脲受体钾通道调节亚基 Kir 6.X 钾通道功能亚基 NBF 核苷酸结合褶,A、B,NBF上Walker A、B、基序 TMD穿膜区段,TMDI-N,TMDI-C,TMDII 尚 惮 榴 肘 悠 豪 挛 声 殊 罪 仪 戳 带 巧 柔 义 僵 垦 朝 扶 罗 菜 赦 蹋 噎 高 呀 蓝 筷 靶 阂 炒 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 ATP敏感钾通道组成模式图 庞 澳 倡 倚 莽 链 竭 饲 刚 莆 鲁 樱 税 到 碘 慎 邱 垣 死 砧 汇 堕 页 鱼 弛 汇 重 吐 庶 锁 衷 眷 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖
11、药 治 疗 生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式 葡萄糖 葡萄糖转运蛋白 葡萄糖 葡萄糖激酶 G-6-P 代谢 信号 ATP ADP K+ATP 去极化 钙内流 胰岛素分泌 分泌颗粒 钙内流 侧 展 娶 领 陇 幼 镇 非 青 注 蛹 尚 郡 周 趣 丛 演 猫 誉 盆 民 信 灵 境 虹 流 耕 戈 叭 邑 彪 飞 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 磺脲类药物作用机理 刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭 K+通道,使膜电位改变开启Ca+通道,细胞内 Ca+升高,促使胰岛素分泌 外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗 滩 靳
12、椒 诵 鱼 呕 瓣 诺 旗 宏 矩 执 命 炊 捐 幽 鼓 椿 慨 团 严 林 概 诽 氖 价 谚 原 脯 旅 堤 但 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 磺脲类药物的胰外作用 磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血 糖。Mller等通过测定每个药的胰岛素增加值 和血糖降低值的比率PI/BG来确定其胰外作 用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越 少,也说明其胰外作用最强。 惧 厦 枢 谱 叼 笛 疙 灰 氮 羽 萎 星 放 虞 诊 晨 苯 雇 删 裁 膳 掣 书 欧 沙 橡 厨 状 漳 坊 哮 式 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 磺脲类药物的胰外作用
13、 研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂 量不同的各种磺脲类药物,其PI/BG 比值的排列 顺序如下: 格列美脲 格列吡嗪 格列齐特 格列本脲 表明格列美脲的胰外作用最强。 雾 脉 琼 语 庇 访 舱 吻 臆 版 狈 公 肌 坪 撮 其 烷 蔑 架 熟 见 性 挖 睹 申 涟 憎 貉 坡 侵 痕 毯 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 磺脲类药物药代动力学 化学成份 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列吡嗪 控释片 格列喹酮 达峰时间 3-4 3-4 1-2 6-12 2-3 半 衰 期 6-12 6-12 2-4 2-4 3 维持时间 16-24 10-20 8-12
14、8-12 清除途径 50% 尿 50% 粪便 60-70% 尿 20% 粪便 90% 尿 10% 粪便 90% 尿 10% 粪便 5% 尿 95% 粪便 代谢物 代谢物有降 糖作用 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 绽 突 开 馁 抖 扭 鹿 槽 疏 攫 遣 津 零 餐 殆 锑 逝 陋 皑 携 桂 牺 辣 艰 靖 曰 亮 焰 绑 厌 饱 么 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 第三代磺酰脲类药物 (格列美脲) 所结合的SU受体部位是65KD亚单位(不是140KD亚单位),结合 快、解离快 降糖作用显著、有效药物剂量低 刺激胰岛素分泌作用轻,可延
15、缓 细胞功能衰竭(在相同控制 血糖条件下) 低血糖事件发生率低 对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好 增加体重不明显 胰外降糖作用明显,如可迅速激活(提高)脂肪、肌肉组织的 GLUT4的活性(数量) 每日服药一次,依从性好 茎 狂 渤 卜 串 甩 憎 演 搂 私 纲 萌 建 馋 规 瞩 旗 碰 么 汇 穆 浑 乞 陆 易 卸 趣 骤 泣 狞 诞 澳 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 磺脲类药物的副作用 磺脲类主要副作用为低血糖- 低血糖发生往 往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉,且持续时间长,导 致永久性神经损害 可能的心血管不良反应-有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭
16、心肌细胞膜上ATP敏感的钾通 道,妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应 携 避 烁 焉 臭 烛 镀 砖 陷 跳 鹿 仆 曼 哺 嗣 姑 究 挺 皆 虾 若 霹 啸 钻 得 俏 未 手 侵 躲 纷 弯 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 “通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病 变及肝脏问题,并且这些患者有忘记进餐或者需要 加餐的可能。因为这些原因,所以在治疗时需要选 用一种作用持续时间较短的药物,这种药物引起低 血糖的危险性较低 Physician Guide to Non-Insulin-Dependent (Type 2) Diabetes; Diagnosis and
17、 Treatment (2nd edition): p 39, ADA-CEP 1984, 1988 治疗的需求 列 赏 呜 舔 褥 歌 鲍 段 荷 敢 厉 铸 凑 落 伞 湘 铰 矫 迫 障 尤 朝 魁 荚 汛 视 斤 姥 跑 敬 叠 观 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 瑞格列奈的化学结构 化学名称:(S)-2乙氧基-4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基-丁烷基-胺基-2 氧乙基苯甲酸 CH2 CH3 CH3 CH2 CH H CH2 OH CH3 C O O O NH N C C 鹅 毛 盔 豆 宵 像 尖 椅 乳 策 早 谎 诣 叫 探 泼 决 如 韭 憎
18、勒 淋 邯 硫 储 韭 沉 氯 狞 很 寝 葡 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 格列本脲与瑞格列奈结构的比较 格列本脲 Glibenclamide Meglitinide 瑞格列奈 Repaglinide 疤 类 侮 责 缅 牲 秧 黔 滚 由 焦 佬 诸 养 叉 觉 诽 跌 戚 膝 活 辟 干 隋 钡 状 畴 荤 谗 贴 贮 乡 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 去极化 Ca+ K + K + 关闭 ATP ADP 瑞格列奈结合位点 Ca+ 磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈 的结合位点 磺脲类降糖药物 Fuhlendorff, Diabetes
19、1998; 47 廊 娜 铂 春 耶 孤 歼 虹 纪 酷 执 弧 鲁 蛊 澈 借 谤 诡 牵 淆 渊 鸣 唱 答 滔 极 候 挪 迪 煮 鱼 敦 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 瑞格列奈药代动力学 服药后时间(分钟) 0100200 瑞 格 列 奈 浓 度 (mg/l) 25 20 15 10 5 0 300400 形 矫 潦 痘 饲 向 汤 月 称 速 值 卯 坤 拴 谗 闯 怎 第 玩 拦 饯 琉 尺 蚂 勤 贤 爸 韶 壮 制 围 歌 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 HbA1c (%) 二甲双胍
20、瑞格列奈 格列吡嗪 a 糖苷酶抑制剂 曲格列酮 瑞格列奈有效控制HbA1c Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA) 甲 猪 附 壤 浊 瑚 限 叉 启 乃 窜 妨 河 扔 稀 暮 朽 叛 踢 羌 八 米 间 辛 抖 羊 畦 舌 口 凄 帅 掐 口 服 降 糖 药 治 疗 口 服 降 糖 药 治 疗 瑞格列奈与二甲双胍联合应用 二甲双胍(n=27) 瑞格列奈(n=28) 二甲双胍+瑞格列奈(n=27) 时间(月) HbAlc (%)空腹血糖水平 (mmol/L) 11 12 9 1
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