药剂学-药物制剂设计【专业材料】.ppt
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1、面向21世纪课程教材 药剂学,第八章 药物制剂的设计,1,专业知识,主要内容,2,专业知识,第一节 概 述,药物有多种给药途径: 口腔及消化道 腔道 血管组织 呼吸道 皮肤给药等,3,专业知识,药物有多种给药剂型:,气雾剂,滴鼻剂,滴眼剂,含漱剂,灌肠剂,搽剂,4,专业知识,Which one ?,5,专业知识,药物制剂设计的目的: 根据临床用药的需要及药物理化性质 确定合适的给药途径和药物剂型 选择辅料、处方、工艺、包装 制备适合生产和临床应用的制剂产品 制剂产品: 安全 有效 可控,6,专业知识,药物制剂设计、开发过程,7,专业知识,8,专业知识,药物制剂设计的主要内容,处方前研究(pre
2、formulation study),1,初步配伍与稳定性研究辅料与药物,2,处方设计与工艺优化,3,4,9,专业知识,第二节 处方前研究,10,专业知识,一、药物的理化性质,1.溶解度和解离常数 2.分配系数 3.熔点和晶型 4.吸湿性 5.粉体学性质 6.稳定性 7.辅料的相容性研究,11,专业知识,一、药物的理化性质,1.溶解度和解离常数 溶解度(solubility) 药物只有以溶解状态才能吸收,发挥疗效。 按溶解性分类药物: 高溶解性药物 低溶解性药物 剂型设计、处方设计工艺设计解决低溶解性问题,12,专业知识,一、药物的理化性质,解离常数(pKa) 弱电解质药物在溶液中的解离程度
3、非解离分子状态药物易吸收 离子态药物难吸收 Handerson-Hasselbalch 公式,弱性药物(20%),弱酸性药物(75%),药物制剂设计: 确定适宜的pH,13,专业知识,2.分配系数_,分配系数(partition coefficient,P) K = Co/Cw 表观油水分配系数 P大易吸收(易透过生物膜) 但与吸收率不成简单的线性关系。 P太大不易转运(与生物膜结合较紧) 分配系数的测定 (摇瓶法) ? 常测定正辛醇油/水分配系数 ? 正辛醇溶度参数与生物膜溶解度参数接近,21.07 (J/cm3)1/2,14,专业知识,bioavailability classificat
4、ion system,BCS,第一类 高溶解性 高透过性,第四类 低溶解性 低透过性,第三类 高溶解性 低透过性,溶解性,透过性,15,专业知识,3.晶型和熔点,多晶型(polymorphism): 物质在结晶时受各种因素(溶剂、温度)影响, 造成分子内或分子间键合方式发生改变。 是物质的分子或原子在晶格空间排列不同而形成。,16,专业知识,3.晶型和熔点,药物: 稳定晶型 亚稳定晶型 无定形? 同一种物质晶型不同: 溶解度、溶出速度、熔点、密度、硬度、 光学性质、电学性质、蒸汽压不同,17,专业知识,多晶型确定方法:,熔点测定法 X射线粉末衍射 红外光谱 差热分析、差热扫描热量法 核磁共振法
5、 显微镜观察法 磁性异向仪法 拉曼光谱,18,专业知识, 熔点测定法,晶型不同引起熔点的差异。 是判别一种药物是否存在多晶型的依据之一。 例如无味氯霉素: A型:mp9192; B型:mp8788, 无定型:mp8788。 熔点较高的是稳定的晶型 热台偏光显微镜是测定多晶型熔点的常用方法之一,19,专业知识,热分析法,测定待测物的相变(熔融、升华、晶型转变等) 和化学反应产生的特征吸热和放热峰。 方法: 差热分析( DTA ):温差温度图 差示扫描量热法(DSC):维持能量变化dQ/dt对温度绘图 多晶型研究中DTA比DSC法更多用于定性。,20,专业知识,21,专业知识,吡二丙胺两种晶型的D
6、TA热谱图,型熔点是86,II型熔点是97,100,40,温度/,温差,乐疾宁药物的晶型检测, 市售药物为I型,具有两个吸热峰, 经处理后的II型只有一个吸热峰,22,专业知识,扑热息痛的DSC曲线,测得熔点为170.5,,170.5,扑热息痛的DSC曲线,23,专业知识,无味氯霉素的DSC曲线,358K (B型),363K (A型),例题: 无味氯霉素(氯霉素棕榈酸酯), 有两种多晶型,在DSC曲线中可见二个吸热峰 第一个熔化吸热峰在358K(为B型) 第二个熔化吸热峰在363K(为A型) 熔化物冷却后所得结晶再测定, 仅有358K一个熔化吸热峰, 请说明加热熔化过程中发生的变化?,24,专
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