第十二章免疫耐受.ppt

第十二章 免疫耐受,第一节 概 述 一、免疫耐受（Immunological tolerance） 机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答现象。 二、免疫抑制(Immunological Suppression) 机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免疫应答能力下调或丧失。 三、免疫缺陷（Immunodeficiency） 非特异性低应答或无应答状态。 四、耐受原-引起免疫耐受的抗原 自身组织抗原 天然诱导耐受； 非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组 织抗原等) 免疫原 特异性免疫应答 耐受原 无特异性免疫应答,第二节 免疫耐受形成的机制 一、固有性免疫耐受 - 两种机制 1.吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体； 2.NK细胞存在抑制性受体。 (一) 吞噬细胞对自身抗原的耐受 吞噬细胞 (甘露糖受体） 识别微生物(甘露糖) 杀死微生物； 不识别正常细胞（无相应甘露糖或被遮盖） 不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞： A.红细胞衰老死亡 唾液酸结构消失 暴露 N-已酰葡糖胺 被吞噬细胞识别吞噬； B.理化因素(如射线、药物等) 细胞结构改变 被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。,(二)NK细胞对自身抗原的耐受 - 存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞。 病毒感染细胞 KIR识别分子(如 MHC-I类分子)表达 抑制性信号不足 被NK细胞杀伤。 NK细胞KIR表达 自身免疫病。,二、中枢免疫耐受 中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。 1.胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性选择 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。 2.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞) 阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细胞克 隆消除或处于无反应性(anergy)状态。,三、外周免疫耐受 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自 身或外源性抗原形成的耐受。 产生机制可归纳为六个方面： 1.克隆无反应性导致耐受； 2.活化诱导的细胞死亡导致耐受； 3.克隆忽视导致耐受； 4.免疫调节细胞所致耐受； 5.独特型网络的致耐受作用； 6.新学说-危险模式假说的提出。,1.克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受 指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。 （1）成熟T细胞 活化信号(两种)之一缺乏 T细胞 不活化，处于无反应状态。 1）自身组织(外周)抗原浓度低 刺激信号弱 T细 胞不活化； 2）APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异 常 提供第二信号不足； 3）活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4 与B7分 子结合 抑制性信号 T细胞不活化。,（2）成熟B细胞 缺少刺激信号 处于无反 应状态。 自身反应性T细胞被清除或无功能 无第 二信号刺激B细胞 B细胞的活化抑制。,2.活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD）导致的耐受 FasL(自身反应性T细胞) + Fas(自身反应性B细胞) 启动AICD 针对自身抗原的细胞消除。 动物实验证明：如果Fas基因和FasL基因发生突变, 引起自身免疫病。 3.克隆忽视（clonal ignorance）导致的耐受 “隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等） 不与免疫细胞接触 逃避免疫系统作用。,4.免疫调节细胞所致的耐受 调节性T细胞 分泌TGF-、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子 抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应答。 淋巴细胞（CD25CD4T细胞，免疫耐受小鼠） 转输给正常小鼠 引起对相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。 5.独特型网络的致耐受作用 可能机制为： (1) 独特型抗原决定簇(B细胞)+抗独特型抗体 B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制； (2) 独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体 T细胞活化受抑制。,6.新学说 - 危险模式(danger model)假说 认为机体免疫系统并不能区分“自己”和“非己”，只区分危险信号。 危险信号来源：损伤、异常死亡细胞；微生物的产物。 预存型：如甘露糖和线粒体； 诱导型：如热休克蛋白。 机制： 危险信号 活化APC 活化T细胞 引 起免疫应答； 无危险信号 APC未活化 T细胞耐受。,第三节 人工诱导免疫耐受形成 一、人工诱导免疫耐受形成的意义 1.用于自身免疫病治疗 (1) MBP(口服) 小鼠 治疗实验性变态反应 性脑脊髓炎（EAE）； (2) 胰岛素 治疗非肥胖性糖尿病（NOD）。 2. 用于超敏反应性疾病治疗 脱敏疗法治疗I型超敏反应。 3. 器官移植预防与治疗 单体抗原或免疫抑制剂（静脉） 受者(移植 前) 对移植物的耐受(一定程度)。,二、人工诱导免疫耐受形成的条件 (一)抗原方面 1.抗原的性质 (1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2)表位不同 鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位) 诱导Ts细 胞活化 致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Th 细胞活化 辅助B细胞产生Ab。 2.抗原的剂量 小剂量TD-Ag T细胞耐受 大剂量TD-Ag和TI-Ag T细胞和B细胞耐受,表12- 1 低带耐受和高带耐受的主要特征 低带耐受 高带耐受 诱生抗原 小剂量TD抗原 大剂量TD或TI抗原 参与细胞 T细胞 T和B细胞 产生速度 快，1天 慢，815天 持续时间 长,120135天 短，4050天,3.抗原注射的途径 诱导耐受 经鼻内、口服、静脉注射 腹腔注射 皮下及肌肉注射。 4.抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激 免疫耐受； 抗原消失 免疫耐受逐渐消退。 5.不添加佐剂 抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫 应答。,（二）机体方面的因素 1.免疫系统的成熟程度 抗原 胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受； 抗原 成年期 不易诱导免疫耐受。 2. 动物的种属和品系 (1) 不同种属： 大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受； 家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。 (2) 同一种属不同品系： HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠 产生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠 产生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠 产生耐受性。,3.免疫抑制的主要措施 （1） 亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴 细胞； （2） 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞； （3） 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细 胞； （4） 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶 素A或FK506)，抑制免疫反答。,（三）新方法的应用 - 使用第二信号阻断剂 1. CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白 与B7结合 阻 断B7-CD28结合； 2. 抗CD40L 与CD40L结合 阻断CD40-CD40L 结合； 3. 异体胰岛 注入糖尿病大鼠胸腺内 血糖 恢复正常,再移植胰岛于肾包膜下不被排斥。,第四节 人工终止耐受 一、意义 治疗一些临床疾病, 如肿瘤、慢性感染性疾病。 二、举例 理化或生物因素 耐受原结构改变； 交叉抗原 与耐受原结构类似。,本章要点 1. 免疫耐受的特点及其生物学意义。 2. 免疫耐受形成的主要机制。 3. 在哪些情况下须打破免疫耐受；哪些情况下须建立免疫耐受。打破或建立免疫耐受的原则。,