美国注射剂协会(PDA)技术报告NO.1.ppt

Fundamentals of an Environmental Monitoring Program 环境监测基础 PDA 技术报告13,内容,环境洁净级别分类 环境监测体系 系统性的监测,一、环境洁净级别分类,一、环境洁净级别分类,微生物控制标准,二、环境监测体系,清洁和消毒 取样位置的选择 取样频率 警戒和纠偏限度 环境监测数据管理 细菌鉴定 偏差调查/CAPA,二、环境监测体系,1，清洁和消毒 执行清洁和消毒程序是整个工厂管理的重要组成。要用环境监测数据来评价这些程序的有效性 影响消毒消毒的因素：消毒剂类型，左右时间，待消毒表面 消毒剂效率测试 残留去除,二、环境监测体系,空气悬浮粒子监测 确定采样点位置 按公式（B.1）求出最少的采样点数目： NL 式中 NL 最少采样点数（四舍五入为整数）。 A 洁净室或洁净区的面积，以计。 注: 在水平单向层流时，面积A可以看作是与气流方向呈垂直流动的空气的截面积。,二、环境监测体系,空气悬浮粒子监测 每个采样点的每次采样量VS用下式确定： 20 VS × 1000 Cn·m VS 每个采样点每次最少采样量，用升表示 Cn·m 为相关等级规定最大被考虑粒径之等级限值（pc/m3 空气）。 20 粒子浓度处于该等级限值时，可被检测到粒子数 连续监测系统,二、环境监测体系,空气浮游菌监测 浮游菌监测（主动法） 撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪 应取一定体积的空气（取样体积应有代表性） 仪器应经过校验 沉降菌监测（被动法） 沉降碟在空气中的暴露时间4小时 监控整个灌装过程 只能给出定性和半定量的数据 应结合空气浮游菌的数据，对沉降碟的结果进行评价,二、环境监测体系,环境表面监测 应当对接触产品的表面、地面、墙以及设备定期进行监测 接触碟 用于平整表面 取样面积25cm2 培养基要凸起，高于碟子边缘 培养基中含有中和剂 表面擦试法-用于非规则表面 擦拭面积大约为25cm2 定性或定量 表面样应在无菌操作结束时取 （以最大限度地降低无菌制造过程中关键表面污染的风险） 擦拭法和接触碟法均可使用,二、环境监测体系,2，取样位置的选择： 哪些部位的微生物污染最可能对产品质量造成不良影响？ 在生产过程中，什么地点最容易长菌？ 取样点的选择需要统计学设计或根据网格法来确定？ 在常规监测中，有一些点需要周转取样吗？ 哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖/接触或最难凑效的部位？ 什么活动会导致污染的扩散？ 在某一部位的取样操作，足以导致测试数据的差错或污染产品？取样只应在生产结尾换班时进行吗？,二、环境监测体系,2，取样位置的选择：,取样点举例,二、环境监测体系,2，取样位置的选择：无菌灌装线 应以微生物污染的风险为基础来考虑 取样点应在产品或组件暴露的区域周围取样，如： 在灌装针头处 将产品装载入冻干腔室处 胶塞供料桶 无菌部件进行连接操作的部位 不影响生产过程的操作人员频繁活动处 靠近产品，但不接触产品的位置,二、环境监测体系,3，取样频率 批生产动态监测 日常监测 轮转监测 选择取样频率的关键点是尽可能鉴别出系统潜在的缺陷。,二、环境监测体系,3，取样频率: USP 1116,二、环境监测体系,4，警戒和纠偏限度 纠偏限度： 相关GMP和药典的法规要求， 连续三次超过下列警戒限度视为超过一次纠偏限度 警戒限度： 根据验证数据 历史的运行监测结果基于统计学制定的,二、环境监测体系,5，数据管理 监测日期 取样地点 取样方法 微生物菌落数或微粒数， 鉴别结果 产品批号 目前的纠偏限度,二、环境监测体系,5，数据管理：趋势分析 分析的目标 用警戒/纠偏值来确定 “纠偏措施” 确定现行的警戒/纠偏限度 标准是否恰当 用定期报告来更新管理。 年度报告中包括数据的总结和对纠偏限度的回顾,二、环境监测体系,6，细菌鉴定 BioMerieux Vitek, Inc. (Vitek) Biolog PE Applied Biosystems Qualicon, a DuPont Subsidiary API 革兰氏染色,二、环境监测体系,7，偏差调查/CAPA:压缩气体系统 立即重复测试 测试该过滤器的完整性 检查并在必要时（如复测证实超标时）更换过滤器。 评估偏差对已处理组件和/或产品的影响,二、环境监测体系,7，偏差调查/CAPA: HVAC系统 回顾检查人员活动的水平 回顾检查/进行气流方式/烟雾试验 回顾无菌操作人员的技术 回顾生产区内更衣要求 对气体过滤器进行泄漏检查并测试二侧的减差 回顾车间的清洁/消毒程序，消毒间隔时间和消毒效率 检查区域压差，尤其是上一次消毒后的压差 对机械设备潜在的污染源进行评估 检查、评估房间的完整性（例如油漆剥落，天花板、墙和地面上的裂缝，） 回顾审核产品的风险,二、环境监测体系,7，偏差调查/CAPA：水系统 检查水系统的内毒素和化学项目数据 检查水系统其它样品或取样点的生物负荷，将出水点与系统的污染水平对比 回顾检查消毒程序的有效性及和程序的执行周期 回顾检查系统预防性维护记录 检查样品的收集和使用规程 检查系统是否有盲管，倾斜度？取样点和取样口位置是否适当 评估所述系统对已处理组件及/或产品的影响,二、环境监测体系,7，偏差调查/CAPA：人员 评估人员对产品可能的影响/污染 回顾审查无菌检查的数据 回顾检查其他区域环境监测的数据 回顾检查有于手套的消毒剂的配制及其有效期 鉴定所有独特形态的分离菌（人与环境对比） 对操作人员的培训情况进行评估 面试操作人员，看潜在的风险 对操作人员再培训，重新确认资质（考核）,三、系统性监测,水系统监测 压缩空气监测 生产环境监测 人员监测 产品和组件的微生物负荷监测 无菌检查环境监测,三、系统性监测,人员监控及资质确认 取样方法： 接触碟法：操作服 手指印法 棉签擦拭取样：手套,三、系统性监测,人员监控及资质确认 取样方法： 接触碟法：操作服 手指印法 棉签擦拭取样：手套,取样位置： 双手手指印 头部、 口罩 肩部 前臂 手腕 腿部/靴子 眼罩,接触碟法,27,三、系统性监测,基于无菌操作的污染风险级别进行监控 针对不同无菌操作人员采用不同的取样频率、不同的取样数量， 装机人员（A级区操作人员） 无菌胶塞等物料添加人员 B级区工作人员 维修人员/QA人员/环境监测人员,接触碟法,28,三、系统性监测,取样时机： 工作结束，离开级区前取样 处理异常情况后（取样后重新更衣或更换手套） 不得在刚刚消毒过后,29,三、系统性监测,三、系统性监测,微生物负荷监测 应有灭菌前、中间控制及原料测试生物负荷的规程 应对低浓度微生物的恢复/回收方法进行验证 如有证据表明环境中存在厌氧菌，则应考虑采用厌氧培养基 应有生物负荷的目标值、警戒限度，并有超过这些指标应取措施的文件,三、系统性监测,三、系统性监测,