幽门螺杆菌和2005年诺贝尔医学奖.pdf

幽门螺杆菌（ Helicobacter pylori ）和 2005 年诺贝尔医学奖 挑战传统，以身试菌， 2005 年诺贝尔医学奖的故事 2005 年 10 月，澳大利亚的马大夫(Barry Mashall)和沃大夫 (Robin Warren)在他们的发现正式发表二十一年后，终 于名至实归获得诺贝尔医学奖。诺贝尔“ 生理学或医学 ” 奖项很少颁发给在第一线工作的临床大夫，上一次还是 1990 年，获奖的是两位毕业于哈佛大学医学院的美国大夫 Joseph E. Murray 和 Donnall Thomas，表彰他们在人类 器官和骨髓移植领域的开创性工作。这次有点不同，两位获奖大夫来自名不见经传的澳大利亚西部小医学院，而 且是历时 77 年以 后，诺贝尔奖再次光顾细菌学这个“ 低科技 ” 领域，让许多人迷惑不解，中文网络上就有人说05 年的诺贝尔医学奖科技含量不高云云，兴趣之余，我查了些资料，写了一个关于溃疡病研究历史的科普。 早 在 1875 年，一个波兰大夫就写文章报告说他在胃里面看见了螺旋状的细菌，这个发现得到其他很多大夫的证 实，由此很早就有人怀疑胃炎和溃疡病是不是跟细菌感染有关系。但是，胃里面的盐酸浓度实在太高，很难想 象有什么细菌能够在这个环境下生活。1954 年，美国胃肠病专家帕大夫 (Palmer ED) 发表了一篇文章，他观察了 1180 例胃的组织标本，探讨螺旋杆菌是不是在胃里面有生长繁殖，导致炎症，最后得出的结论是：这些细菌来 自于口腔，胃里面没有细菌生长，如果看到有细菌生长，那是因为胃组织死亡以后在那里繁殖起来的。那时候 没有人怀疑他的方法有问题，他那一千多病例就是说服力，他的结论几乎成了铁板钉钉的理论，从此以后30 年 间，大家就集中精力关注制酸剂的研发去了。 不 信邪的人总还是有的，澳大利亚西部皇家佩思医院（Royal Perth Hospital）的病理大夫沃仑 (Warren JR) 就是其 中一个。随着电子显微镜研制成功，病理研究进入了一个更高的层次，这时候就有不少人在胃里面很确切地看到 有螺旋状细菌，沃大夫的发现比较独特一些，他发现这些细菌所在部位，基本上都是胃有炎症或者溃疡的地 方，于是， 1980 年开始他就在他们医院里面宣传他的观点，并且在医院内部刊物发表了文章，认为胃炎和溃疡 病与螺旋菌感染有关，美国那个帕大夫的方法有问题，所以他才没有看见细菌。据说当时被许多同事嘲笑，大家 都觉得他是在胡说八道。1981 年，胃 肠病科来了个年轻大夫 Barry Marshall，到这里来作胃肠病Clinical Fellow 的，因为要完成一篇论文，他听说了沃大夫的出格观点，就跟沃大夫说，我想在病人身上验证您的观点。一个偶 然的机会，他有一个溃疡病人，因为其他原因吃四环素一段时间，发现溃疡病居然好了，他给安排了胃镜检 查，确认这个病人的的确确是痊愈了，这时候，他更相信沃大夫的观点是正确无疑了。 于 是，马大夫找到了他们医院微生物部门的好教授 (Goodwin CS)，提出要在微生物实验室做溃疡病细菌培养研 究，这个好教授觉得，他不过是个不太懂科学研究的临床大夫，心想，微生物这么高深的东西，你哪里玩得转， 混篇文章提职称而已。他跟马大夫说，准备做100 个病人吧，没再当回事，也没给安排个技术员帮忙。马大夫临 床看病之余，收集些病人胃黏膜标本到微生物实验室做细菌培养，由于这个细菌的形态接近空肠弯曲菌，就按 照空肠弯曲菌的培养条件进行培养，一个个病人取标本，做了34 个标本，都没有看见任何细菌生长。 到 了 1982 年复活节长周末，放假了，实验室没人上班，马大夫做了一个培养，就扔在那里回家过节去了，心里 大概在说，反正也是没戏了，懒得打理它了。六天以后回医院，取出细菌培养板子一看，激动得差点把培养板 子掉地上，长了一个菌斑！那是1982 年 4 月 14 日，历史性的突破就这么产生了，人类第一次成功培养出幽门 螺杆菌。马大夫很机警地收集了这些细菌并且用最可靠的方法把这些细菌做了长期保存，这个菌株编号为 NCTC11637 ，目前仍然是幽门螺杆菌研究的一个传统菌株。秘密在哪里呢？就是这培养时间了，标准培养时间是 48 小时，没有看见细菌，那就是没有了，因为复活节长周末，多培养了四天，细菌就长出来了。 此后，马大夫继续培养细菌就很顺利了，他得到电镜室主任 Armstrong 的帮助，在100 个胃组织标本中，发现34 个标本有螺旋杆菌，其中11 个标本成功培养出来了细菌。这时候，微生物学家好教授仍然没有把这历史性发现 当回事 (可能马大夫故意瞒着他呢，谁让你不给俺安排个技术员监督我的工作来着)，他休长假去了，后来他自己 说，这是他一生最昂贵的一个假日。好教授休假的时候，马大夫跟沃大夫就准备投文章了，马大夫把他们的研 究结果和观点送到1982 年澳大利亚消化学年会，论文摘要被直接退稿，马大夫于是只好把文章转投肠弯曲菌感 染的国际学会，文章虽然被接受了，他们的观点却被很多微生物学家嘲笑，不过，也有几个聪明人看出来了门 道，回去很快重复了马大夫的实验，赶了几篇论文过两年发表出来，也算得上国际领先。第二年，马大夫和沃 大夫补充了一些内容，感觉比较有信心了，准备往杂志投稿，但是他们之间观点出现了分歧，谁也说服不了 谁，同事有人就建议，你们干脆各写各的算了。他们就各自写了一篇很谨慎的文稿，投给英国医学杂志柳叶 刀 (Lancet)，还好，这个柳叶刀的编辑刀还不算太快，没把他们写的东西砍掉，而是作为主编通讯(letter) 发表出来了。于是，1983 年 6 月 4 日的英国柳叶刀杂志就出现了他们两个分别写给编辑的信，介绍他们的 发现和他们认为螺旋杆菌可能是溃疡病病因的观点，记录了这一段光辉的历史。倒霉的微生物学家好教授，因为 休假去了，柳叶刀的历史记录，就没有他什么事儿了，为此，他从此与马大夫闹翻，后来发表的关键文章 也没有了他的名字。多年以后，好教授成了幽门螺杆菌研究专家，分类并命名了“ 幽门螺杆菌（ Helicobacter pylori）” ，在不同场合还经常说，马大夫不过是个临床医生，不太懂微生物学(这大概就是天才和专家的区别 吧)。 不过，你要是以为，在柳叶刀杂志发表一个通讯，就能得到科学界承认，那就大错特错了。很多年以后伦敦大 学著名胃肠病学家庞教授(Roy Pounder)回忆，直到80 年代末，他到澳大利亚讲学，提到澳洲有个年轻的马大夫 认为细菌感染可能是溃疡病的病因，居然还引来哄堂大笑。然而，不管别人怎么看，马大夫相信他自己的研究 结果是可靠的，更重要的是，他坚信他和沃大夫关于溃疡病感染病因的观点是正确的。为了证明他分离出来的细 菌确实可以引起胃病，马大夫先设计了动物实验，试图在猪胃里面产生溃疡病，但是实验没有成功。1984 年 7 月，马大夫决定自己做一回实验动物，用他自己的胃做实验。他先做了胃镜证明他自己的胃是非常正常的，然 后，培养了一瓶从一个66 岁的溃疡病人胃里面分离出来的螺旋杆菌，当饮料喝了下去。14 天后，马大夫出现明 显的恶 心、呕吐症状，又过了10 天，他再次做胃镜检查，发现确实产生了胃炎，取一小块胃组织出来，也看到 了螺旋杆菌感染。此后，跟他一起做临床研修的莫大夫 (Morris) 也自告奋勇地参与他的临床实验，吃了另外一个 菌株，出现相似的表现，并且也确认了胃内螺旋菌感染的存在。马大夫的胃病10 多天后自然痊愈了，莫大夫比 较倒 霉，花了五年的时间才把溃疡彻底治愈。 至此，马大夫终于完成了“ 科赫原理 ” 的全部四项要求，证明了他发现的螺旋杆菌是引起胃内炎症、溃疡的病因。 1984 年，马大夫和沃大夫合著的正式论文在柳叶刀杂志发表，标志着这一研究成果终于得到主流学界的承 认。马大夫和沃大夫的这个发现，不仅彻底改变了医学界对溃疡病这个常见病病因的认识，为根治溃疡病提供 了可靠的方法，更加重要的是，让医学界认识到，一些长期被广泛接受的观点，也不一定是正确的，导致医学 界对于其他一些慢性病的病因进行重新探讨，而微生物学领域也因此产生了一个新的研究高潮。此后，马大夫和 沃大夫获得了许多国际大奖，今年的诺贝尔医学奖应该说是名至实归。 到 这里，溃疡病的病因终于找到了，84 年以后，这方面的研究就迅速在全世界广泛展开，按说，病因发现了， 治疗溃疡病就容易了，几片便宜四环素下去就痊愈了。可是事情并没有那么简单，大多数大夫们接受长期传统 的胃酸学说教育，对于止酸剂的迷信不是一两天能够破除的。另外，几个大药厂从止酸剂获取大量利润，四环 素那么便宜的东西，把那慢性病都给治好了，他们岂不是要喝西北风去啦，所以，他们基本上不赞助幽门螺杆菌 这方面的临床研究，并且力阻这个观点的流行，在国际胃肠病会议上也尽量掩盖相关成果。美国这边，十年以 后还不接受这个四环素疗法，直到1994 年，在美国做访问学者的马大夫忍无可忍之下，给一个议员写信说，我 不知道为什么一个几毛钱四环素就能治好的病，NIH 还大量投资去研究什么制酸剂，花几十块钱都搞不定，长期 迁延复发。在国会的压力下，1994 年 NIH举行了听证会，终于接受抗菌治疗作为溃疡病正规治疗，FDA 也把抗 生素列入了治疗溃疡病的正规方案，抗生素治疗溃疡病到这时候才算是名正言顺了。 關於胃病和胃幽門彎曲桿菌(H. pylori) 幽门螺旋菌，简称H. Pylori(Helicobocton Pylori) ，原来称幽门弯曲菌，中文也叫胃幽門彎曲桿菌。70- 95%的十二指腸潰瘍和50-70%的胃潰瘍與其有關。也是引起胃癌(胃潰瘍可以惡變 轉化為胃癌感染人 群 3-6 倍于非感染人群十二指腸潰瘍不會癌變 )和胃淋巴瘤 (一種淋巴系統惡性腫瘤 )。 幽门螺旋菌是一种革兰氏染色阳性的螺旋状杆菌，有极强的过氧化酶活性。此菌广泛存在，正常胃粘膜 中有阳性，胃炎中有阳性，胃溃疡病人此菌的阳性率可达。该菌呈世界性分布， 与社会经济状况有关，人群中H. Pylori 感染的阳性率随年龄的增加而增高，人们通常是在幼年时受到 幽门螺旋菌感染的，这种细菌感染首先会引起慢性浅表性胃炎，并导致胃溃疡或胃萎缩，严重的会发 展成胃癌。此菌存在于粘膜深层的碱性溶液中，多位于胃窦部及胃体上部的小弯侧，其可能致病机理 有： 1)H. Pylori 有蛋白水解酶样作用，能裂解胃内的粘蛋白，使胃粘膜的保护作用减弱； 2) 该菌寄生于胃体的粘液内，靠近上皮细胞，其鞭毛样运动可使胃粘膜受到损伤； 3) 该菌的尿激酶样作用能分解尿素而形成胺，从而改变了局部粘膜的酸碱度，使pH 升高，影响氢离于 进入胃腔，造成氢离子回渗，引起胃粘膜的损害。 途径传播 幽门螺旋菌主要通过两种途径传播，即口口途径和粪口途径。病人的唾液和牙斑中存在 这种细菌。幽门螺旋菌可通过一起用餐传播。病人的粪便也会排出这种细菌，带菌的粪便污染水或食 物而造成传播。亞裔很多人都感染或曾經感染過這種細菌中國人感染率尤其高。但僅少部份人發病。 如果引起胃病症狀應仔細檢查一般驗血呼吸測定必要時胃鏡活檢病理確诊證實後儘快服用 三聯藥物治療 (WX 的二聯治療是老的方案了現在是用三種藥物 两種抗菌素和 pepto bismol或另一種 止酸抗潰瘍藥聯合應用有好幾種方案醫生一般根據其臨床治療經驗提供給你其中一種)一般 2 周 左右療程可治癒。 8周後復查多能痊癒若 8-12 周治療後仍不痊癒則多需要手術治療。有不少因 感染此菌得胃病很久惡變成淋巴瘤的經治療殺滅此菌後淋巴瘤可以自行緩解蛻變消失。 人在感染幽门螺旋菌后，基于细菌毒力不同以及个体间差异，有的人全无症状，有的人却发生消化性溃 疡。幽门螺旋菌感染数周或数月后，可引发慢性浅表性胃，数年或数十年后可发展成为胃或十二指肠溃 疡、淋巴增生性胃淋巴瘤、慢性萎缩性胃炎，最后发展成胃癌。 所以有了胃病要快去看醫生接受合理治療。否則長期慢性胃病拖延治療有很大可能性轉化為胃癌 或胃淋巴瘤治療潰瘍和感染的細菌容易而治療癌症則很困難效果當然也差多了儘管胃淋巴瘤可 能消退但何必要等到得了它才去治呢 如果感觉胃部不适，出现症状怎么办？应尽早就诊，进行幽门螺旋菌检查，确定是否是由这种细菌引 起，以便及早用药，及早从消化道清除幽门螺旋菌，防止发展成严重的胃部疾病。如果家庭成员中有幽 门螺旋菌感染者，建议其他成员也去作一下检查，看是否存在感染。 自我防护：同其他消化道传染病一样，幽门螺旋菌感染预防的关键是把好“ 病从口入 ” 这一关。坚持做 到： 1）饭前便后先洗手； 2）注意饮食卫生，尤其是进食生冷食品要讲究卫生；3）集体用餐时最好采取分餐制； 4）家里有幽门螺旋菌患者时应该暂时采取分餐制，直至完全治愈； 5）目前主张对于那些没有症状的感染者也应该进行治疗，以根除细菌，防止引起胃病。