新药开发概论.doc
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1、第2章 前期工作科研选题概念 科研选题是指在一个特定的、具体的研究过程中,选择和确定尚未认识而必需探索和认识的问题。确定科研方向,提出科学问题,并确定科研课题。选题包括: 确定本科研的目的 确定研究方向 选择研究对象科研的意义 选题是科学研究过程中具有战略意义的首要问题和关键环节 其意义在于科研选题是否恰当关系到整个科研工作的成败与成果水平的高低 新药开发的选题 就是选择创造一个新的物质制成可以治疗某种疾病的物质。选题是否得当,往往是新药开发能否成功的关键,它也直接影响产品开发的前景,企业的经济效益和社会效益。科研选题的步骤 确定方向及目标 问题调研 课题选择 课题论证 课题决策 选题本身是一
2、项科研工作,选题是培养和提高科研人员研究能力的一个十分重要的环节。科研选题的基本原则科研选题是科学研究过程中的决定性环节,要做到科学选题必须遵循以下基本原则 :需要性原则 科学性原则 创造性原则 可行性原则 效益性原则需要性原则最基本原则 选题的五项原则相互联系又相互区别 1需要性原则规定着研究的根本方向,这为社会和科学发展的需要服务; 2创新性原则体现了科学研究的特征,即探索求知领域的新规律、新现象,否则就难以创新,不仅不能满足社会和科学发展的需要,而且造成社会财富的浪费; 3科学性原则体现了科学研究的内在根据,即实践、事实、规律、理论及定律,如果不符合客观规律,就会走入非科学、伪科学的歧途
3、; 4可行性原则表达了科学研究的现实条件,即得以实现预期结果的主客观因素,否则就达不到规定的目标。中药新药选题 天然药物:指动物、植物、和矿物等自然界中存在的有药理活性的天然产物 。中药:指在中医理论指导下应用的药物。新药开发信息及其应用 选题前必须做好充分的调研工作,准确的情报信息是选好课题避免低水平重复的依据;初选的项目是否有开发的价值,必须通过项目论证来证实,论证的首要条件是掌握信息。新药研究的药学信息 文献信息 专利信息 医药政策法规 新药审批信息 药物临床试验信息新药研发信息 药品市场信息 疾病信息 毒副作用研究方案与编制 研究方案:是对拟定课题的构思、设想、意图和拟定采用的技术路线
4、、实验方法、步骤和最终目标的书面表达。研究方案设计的目的、意义 根据现有条件,确定研究方向,集中构思、设想和意图,描绘将来采取的技术路线、实验方法和步骤,制定阶段目标和最终目标,以便按照制定的方案进行研究。新药开发论证 全面考察选题的基本原则,对科研课题进行可行性论证。 (1)目的性论证:论证课题的目的是否为了适应社会需要和科技发展需要。 (2)根据性论证:论证课题是否有一定的科学事实和科学理论作为根据。 (3)创造性论证:论证课题在理论和方法上是否具有先进性、新颖性和突破性。 (4)条件性论证:论证完成课题的主客观条件是否具备。 (5)效益性原则:具有经济或社会效益的可预见性成果科研课题申请
5、书 内容框架 一、项目名称 二、国内外研究现状、研究意义、立题依据 三、研究目标 四、研究内容和主要技术关键 五、现有技术基础 六、研究工作条件 七、主要研究人员情况 八、经费概算 九、阶段计划及预测进展 十、其他问题申请审批课题程序个人立项填表 单位审查申报 资助部门受理 形式审查 专家评审(函评、会评) 批准发文如何评价一个科研项目 研究者的能力:教育背景 研究背景 研究成果 研究项目的意义和价值:创新性 科学性(伦理性) 实用性研究项目的可行性:前期研究的基础 关键的技术和条件 研究团队为什么要进行开题论证?使课题组成员进入研究状态: 使研究思路更清晰: 使研究计划更具体: 研究的操作假
6、设。药物发现技术主要类型药物开发的一般过程新药的发现 临床前研究 临床研究 申请与审批药物临床前研究内容药学研究 药理研究 毒理学研究 评价新药的核心是药品的安全、有效、质量可控。安全,是毒理学研究的范畴;有效,是指药理学所评价的内容,它包括主要药效学、一般药理学、药代动力学三个方面的内容;质量可控是药学涉足的领域。 药学研究的主要内容 制药工艺研究 结构确证研究 质量稳定性研究 质量标准研究第3章 工艺研究工艺研究目的: 设计实验方案,通过大量的反复实验摸索,优化反应条件,找到了最合理的工艺路线,才能拿到合格的原料药成品。 (1)是提供稳定样品的技术基础。(2) 是工业化生产的需要 实验设计
7、目的:科学地安排实验,以最少的人力和物力消费,在最短的时间内取得更多、更好的生产和科研成果。科学实验设计的核心准确把握研究设计的:“三要素和六原则”实验设计的“三要素” 1) 实验对象:实验所用的材料即为实验对象。注意受试对象的同质性 2) 实验效应:实验因素取不同水平时在实验单位上所产生的反应称为实验效应。 实验效应通过观察指标来体现。 实验指标: 在试验中用来判断试验处理效果好坏的标准称为试验指标(简称指标),有定性指标和定量指标。 指标选择:有效,客观,灵敏,精确。 3) 实验因素:对试验指标有影响,在试验中需加以考察的条件叫试验因素,简称因素或因子,否则称非试验因素或非试验条件。 影响
8、因素有客观与主观,主要与次要因素之分。 研究者希望通过研究设计进行有计划的安排,从而能够科学地考察其作用大小的因素称为实验因素(如药物的种类、剂量、浓度、作用时间等)。实验设计的“六原则” 1随机原则 (randomization)目的: 使总体中各观察对象被抽中的机会均等;保证各试验组的非试验因素均衡化 。2. 对照原则目的:鉴别出试验组的效应;消除和控制非试验因素;消除或减少试验误差或偏倚。 3.重复原则 重复的主要目的是估计试验误差、提高试验结果的可靠性。所谓重复原则,就是在相同实验条件下必须做多次独立重复实验。4.均衡原则:目的:非实验因素的条件应一致,以消除非实验因素对实验的影响。一
9、个实验设计方案的均衡性好坏,关系到实验研究的成败。如时间、人员的安排。5.弹性原则:指的是在时间分配图上留有空缺。适当的空缺是非常必要的,只有这样才能富有弹性的实施实验计划,并不断地调整好自己的实验进度。 6.最经济原则.全面试验法的优缺点: 优点:对各因素于试验指标之间的关系剖析得比较清楚缺点:试验次数太多,费时、费事,当因素水平比较多时,试验无法完成。不做重复试验无法估计误差。无法区分因素的主次。简单比较法的优缺点: 优点:试验次数少 缺点:(1)试验点不具代表性。考察的因素水平仅局限于局部区域,不能全面地反映因素的全面情况。(2)无法分清因素的主次。(3)如果不进行重复试验,试验误差就估
10、计不出来,因此无法确定最佳分析条件的精度。(4)无法利用数理统计方法对试验结果进行分析,提出展望好条件。试验设计方法: 正交设计 均匀设计正交试验设计 正交试验设计法是研究与处理多因素试验的一种科学方法。它在实践经验与理论认识的基础上,利用规格化的表格正交表,科学地挑选试验条件,合理安排试验。对多因素、多水平的试验具有设计、计算简便、节省实验单元、统计效率高等优点,故在药物拆方、药品制备工艺、试验条件的优化等方面运用广泛。正交试验 定义:用正交表来安排试验及分析试验结果的方法叫做正交试验法。事实上,正交最优化方法的优点不仅表现在试验的设计上,更表现在对试验结果的处理上。正交试验设计包括两部分内
11、容:第一、是怎样安排试验;第二、是怎样分析试验结果.用正交表安排试验 一、指标、因素和水平 试验需要考虑的结果称为试验指标(简称指标) 可以直接用数量表示的叫定量指标; 不能用数量表示的叫定性指标。 试验中要考虑的对试验指标可能有影响的变量简称为因素,用大写字母A、B表示 每个因素可能处的状态称为因素的水平(简称水平)正交表的记号及含义正交表是一种特别的表格,是正交设计的基本工具。它的记号、特点和使用方法: 正交表的特点1、正交表中任意一列中,不同的数字出现的次数相等;表示:在试验安排中,所挑选出来的水平组合是均匀分布的(每个因素的各水平出现的次数相同)均衡分散性2、正交表中任意两列,把同行的
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