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1、广东药学院 硕士学位论文 灰兜巴提取物及其制剂的研究 姓名:符美燕 申请学位级别:硕士 专业:药剂学 指导教师:陈燕忠;吕竹芬 2011-05 广东药学院硕士研究生学位论文 - I - 灰兜巴提取物及其制剂的研究 符美燕(药剂学) 导师:陈燕忠 教授 摘 要 目的:目的:研制灰兜巴胶囊剂,为临床糖尿病的药物治疗提供新的线索,对开发和研 究治疗糖尿病的新物质,具有特别重要的意义。方法:方法:以粗多糖总糖含量和粗提取物 总固体重为双重指标,苯酚-硫酸法显色后,分光光度法为检测手段,采用正交试验 法优选筛选好的提取方法的提取工艺条件,确定灰兜巴提取物的最佳提取工艺;并进 行初步精制工艺条件的优化。采
2、用物理化学方法对灰兜巴粗提取物冻干品的药学基本 性质进行研究。以颗粒的流动性、吸湿性及含量检测的可行性为指标对灰兜巴粗提取 物冻干品进行胶囊剂的制备工艺研究。采用化学鉴别法碱性酒石酸酮试液法对灰兜巴 进行定性鉴别;采用化学评价模式苯酚-硫酸法测定粗多糖总糖的含量来初步制定灰 兜巴胶囊的质量标准。通过对正常小鼠和建立四氧嘧啶致糖尿病小鼠模型灌胃给药灰 兜巴胶囊内容物试验,进行了初步药效学研究。结果:结果:灰兜巴提取物的提取工艺条件 确定为灰兜巴药材粉碎为粗粉,回流提取次数为 2 次,第一次加水 10 倍量(其中 2 倍量为药材吸水率),浸泡 1 h,回流煎煮 2 h,第二次加水 8 倍量,回流煎
3、煮 2 h; 药液浓缩比为 1:101:15,醇沉浓度为 80%,静置醇沉时间为 12 h。灰兜巴粗提取物 冻干品的药学基本性质为灰兜巴粗提取物冻干品絮状物和粉末的颜色为灰黄褐色(灰 壤品质灰兜巴),有焦糖样气味,味微苦;不溶于乙醇、丙酮有机溶剂,在超声条件 下可溶于水;严格控制冷冻干燥后的岀箱环境和贮存条件下,平均水分含量为 4.91%, 若在岀箱过程、贮存条件和制备过程没有严格控制周围环境的温度和湿度,平均水分 含量超过 9.0%;化学成分鉴别中确证含有多糖类和苷类成分、皂苷类成分,可能含有 结合蛋白质、鞣质类成分、有机酸和生物碱类成分,可能不含有酚类和游离蛋白质; 流动性差;有吸湿性。灰
4、兜巴胶囊的成型工艺条件为将灰兜巴粗提取物冻干品絮状物 手工挤压成的粉状物过 30 目筛,干燥,制成一定硬度的片剂,适度敲碎,过筛,得 颗粒状药粉,选用 1 号胶囊填装。灰兜巴胶囊碱性酒石酸酮试液法鉴别有多糖组分但 很少或者基本无单糖组分干扰;苯酚-硫酸法显色分光光度法测定吸光度绘制标准曲 广东药学院硕士研究生学位论文 - II - 线表明粗多糖总糖的质量浓度与吸光度在(1550)gmL-1范围内呈良好的线性关 系,平均回收率为 101.00%。初步药效学试验表明,该制剂提高四氧嘧啶致糖尿病小 鼠体重水平,显著降低四氧嘧啶致糖尿病小鼠血糖值,且呈明显的量效关系,证明该 制剂能较好防治糖尿病的作用
5、。结论:结论:灰兜巴提取工艺符合生产要求;灰兜巴胶囊剂 制备工艺合理;质量标准能初步有效控制制剂含量;该制剂疗效可靠,能较好防治糖 尿病的作用。 关键词:关键词:灰兜巴;提取工艺;制剂工艺;质量标准;药效学 广东药学院硕士研究生学位论文 - i - i Studies on Extracts from Huidouba and its Preparations Speciality: Pharmaceutics Author: Fu Meiyan Supervisor: Professor Chen Yanzhong Abstract Object: To study on an ideal
6、preparation Huidouba Capsule to provide new clues for drug treatment in clinical diabetes and to develop and research new materials for treating diabetes mellitus, which is of great significance. Method: Using the total sugar content of Huidouba polysaccharides and the total solid content of extract
7、s from Huidouba as double evaluation indices, phenol-sulfuric acid reaction and absorption spectrometry method, the best extraction condition was studied and determined by orthogonal design test after the extraction method being chosen. And the preliminary purification technic of crude extracts from
8、 Huidouba was optimized through single factor test. The basic pharmaco-properties of lyophilized crude extracts from Huidouba were studied and researched by physical chemistry methods. The capsule preparation technology of lyophilized crude extracts from Huidouba was studied according to the standar
9、d of liquidity, hydroscopicity and contents of the particulate compounds. The qualitation identification of Huidouba capsule preparations was identified by the chemical method of alkaline cupric tartrate test solution and the total sugar content of polysaccharides in Huidouba capsule preparations wa
10、s determined by the chemical-evaluation pattern of phenol-sulfuric acid reaction, which was initially established quality specification of Huidouba capsule preparations. Huidouba Capsule was studied on the preliminary pharmacodynamics by intragastric administration to normal mice and alloxan-induced
11、 diabetic mice. Result: Select the traditional refluxing extraction method with boiled water as the extraction method of Huidouba. And the best extraction technology of extracts from Huidouba was optimized and determined as follows: take the right amount of the coarse powder pulverized from medicina
12、l materials Huidouba, add the amount of distilled water 10 times(The 2 times was about water absorption ratio of medicinal materials.)of the amount of raw medicinal materials in the first time, extract 2 h by 广东药学院硕士研究生学位论文 - ii - ii refluxing extraction with boiled water after materials being sank
13、1 h, then add the amount of distilled water 8 times in the second time, extract 2 h by refluxing extraction with boiled water without materials being sank. The preliminary purification technic was that the extract concentration ratio was with range from 1:10 to 1:15, the alcohol concentration was 80
14、%, the deposition time was 12 h. The basic pharmaco-properties of the lyophilized floccus and its powder of the crude extracts from Huidouba were in the following. The color of the gray soil quality was gray yellow brown. The odor was caramel-like. The taste was little bitter. The dissolubility was
15、soluble in water by ultrasound, insoluble in ethanol or acetone. The mean content of water was 4.91% under the condition of strictly being controlled the environment and storage when lyophilization finished, and over 9.0% if not controlling the temperature and the humidity of surrounding environment
16、, storage and preparation prosess. The chemical compositions were identified to confirm containing polysacchaides, glycosides and saponins, possibly containing binding proteins, tannins, organic acids and alkaloids, but possibly not containing phenols and floating proteins. The flowability of its po
17、wder did not met the manufacturing demand. And the hydroscopicity was not good. The optimal preparation condition of Huidouba Capsule was that firstly squeeze lyophilized crude extract floccus into powder by hand-made way, secondly let them through 30 screen mesh sieve, thirdly prepare them to a cer
18、tain hardness tablets without adding any excipient, fourthly shiver them properly and sieve the right screen mesh sieve, and lastly fill the 1# capsule with acquired granulo-powder. It had been proved that alkaline cupric tartrate test solution was good for identifying Huidouba Capsule containing th
19、e polysaccharide compositions but little or no interference of the monosacchide compositions. Meanwhile, the standard curve between the mass concentration of the total sugar content of polysaccharides and absorbance was linear in the range of (1550) gmL-1 after phenol-sulfuric acid reaction and usin
20、g the method of absorption spectrometry. The average recovery rate was 101.00%. The initial pharmacodynamics test indicated that the Huidouba capsule preparations could improve weight and significantly lower blood sugar value and showed obvious dose-effect relationship, which had been proved that th
21、e preparation had better effects on prevention and treatment in diabetes. 广东药学院硕士研究生学位论文 - iii - iii Conclusion: The extraction technology of Huidouba matched the requirements of production. The preparation technology of Huidouba Capsule was reasonable. The quality specification established could in
22、itially and effectively control the content of the preparation. And the preparation had better preventive and therapeutic effects on diabetes. Key words: Huidouba; extraction technology; preparation technology; quality specification; pharmacodynamics 广东药学院学位论文原创性声明广东药学院学位论文原创性声明 本人郑重声明: 本人所呈交的学位论文,系
23、我个人在导师的指导下 进行研究工作所取得的成果。 除文中已特别加以标注和致谢的地方外, 不 包含其它个人或机构已经发表或撰写过的研究成果。 对本研究做出贡献的 其它个人和集体, 均已在文中明确说明和致谢。 本人充分意识到本声明的 法律结果完全由本人承担。 学位论文作者签名: 日 期: 年 月 日 学位论文使用授权的声明学位论文使用授权的声明 本人完全了解广东药学院有关保留和使用学位论文的规定, 学校有权 保留和向有关部门或机构送交本论文的复印件和电子版, 允许论文被查阅 和借阅。 学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库, 可以 采用影印、缩印或其它复印手段保存和汇编本学位论文。 保
24、密论文在解密后适用本声明。 论文作者签名: 论文导师签名: 日 期: 年 月 日 广东药学院硕士研究生学位论文 - 1 - 引 言 糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是一种多病因的代谢疾病,由遗传和环境因 素相互作用而引起的常见病。 糖尿病若得不到有效的治疗, 可引起身体多系统的损害, 引起胰岛素绝对或相对分泌不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低,引起蛋白质、 脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合症。随着人们生活水平的提高、人口老龄化 以及肥胖发生率的增加,世界各国,特别是发展中国家,糖尿病的发病率呈逐年上升 趋势,其对社会的影响仅次于心血管病和肿瘤。糖尿病已经成为日益明显的流
25、行病, 其趋势已成为严重的公共卫生问题。 灰兜巴具有益气健脾,滋补肾阴,缓解糖尿病症状;改善胰岛 B 细胞性不足,促 进体内血糖的自然平衡;平衡阴阳,调和气血,纠正代谢紊乱,防止糖尿病并发症的 功效。其被誉为峨眉山治疗糖尿病的优良偏方,是峨眉山千年来民间世代相传的药 物;其拥有“仙山灵药”、“糖尿病克星”和“天然纯绿色的大自然珍宝”的美誉。 本偏方民间以汤剂形式使用,煎煮麻烦,口服体积大,使用、携带不便,不适应现代 用药的需要。根据本方的功能主治,其用药的对象为糖尿病患者,从便于携带和长期 服用角度考虑,宜制成固体制剂。胶囊剂口服给药后,崩解快,囊壳破裂后,药物迅 速分散、溶出,显效迅速,生物
26、利用度高,不透光胶囊和较好的包装材料可使药物不 受湿气、氧气和光线的影响,从而提高药物的稳定性并可掩盖不良气味、易于服用。 本课题根据民间用药特点、处方药物活性部位的理化性质、药理作用,进行了提取工 艺、 初步精制工艺的优化研究; 进行了灰兜巴粗提取物冻干品的药学基本性质的研究; 进行了灰兜巴粗提取物冻干品胶囊剂型工艺的研究和初步建立了该制剂的质量标准; 并进行了该制剂的初步药效学研究,进而形成安全有效、服用方便的口服固体制剂, 为进一步开发灰兜巴的给药方案设计、制剂改革、药效及其提高或毒性降低等提供一 定的指导意义和参考价值。 广东药学院硕士研究生学位论文 - 2 - 第一部分 综述 1 研
27、究的目的和意义 糖尿病是一种多病因的代谢疾病,以高血糖为主要标志。临床典型病例可出现多 尿、多饮、多食、消瘦等表现,即“三多一少”症状 1。 根据临床表现,糖尿病分为四大类 2-5:(1)胰岛素依赖型糖尿病,又称型糖 尿病,其以发病急、常突然出现多尿、多饮、多食、消瘦明显为临床表现;(2)非 胰岛素依赖型糖尿病,又称型糖尿病,其以多尿和多饮较轻,没有显著的多食,但 疲倦、乏力、体重下降为临床表现;(3)继发性糖尿病,多以原发病临床表现为主; (4)糖尿病慢性合并症,由于糖尿病是一种慢性代谢障碍性疾病,体内胰岛素缺乏 或相对缺乏,形成持续高血糖症,可导致一些组织器官的代谢异常及功能形态上的改 变
28、,如心血管疾病变、肾脏病变、神经病变、眼部并发症以及糖尿病足等,糖尿病慢 性病变主要为大血管病变和微血管病变。 随着人们生活水平的提高,人口老龄化以及肥胖发生率的增加,世界各国,特别 是发展中国家,糖尿病的发病率呈逐年上升趋势,其对社会的影响仅次于心血管病和 肿瘤。新增加的糖尿病患者主要集中在中国、印支次大陆及非洲等发展中国家。在我 国,成年人中型糖尿病的发病率己占总人口的 3.22%,糖耐量减低者为 4.27%,而 且糖尿病患者越来越向年轻化发展。近 20 年来,我国糖尿病患病率呈倍数增长,到 2025 年我国糖尿病患者人数可能会达到 6000 万。世界卫生组织的调查显示,全球目 前大约有
29、2.46 亿名糖尿病患者,预测到 2025 年,这一数字会上升至 3.8 亿。糖尿病 已经成为日益明显的流行病,其趋势已成为严重的公共卫生问题。因此加强对糖尿病 病因学基础理论和临床治疗的研究,寻找安全、有效预防、治疗糖尿病的药物,了解 药物的降血糖机理及对机体的作用特点具有十分重要的临床意义和社会效益 6。 由于对糖尿病的病因和发病机理尚未充分了解,目前对预防糖尿病尚缺少病因治 疗有效方法。临床对糖尿病的治疗应该强调的是早期治疗、长期治疗及治疗措施的个 体化;以及采用控制饮食、调摄情志、适当运动、药物调理等综合治疗措施 7。 糖尿病药物治疗中,口服降糖西药是控制血糖的有效方法 8。虽然临床治
30、疗糖尿 病以西药为主,西药在降糖、调脂等方面具有快速、确切疗效,但是其价格相对昂贵, 长期使用副作用大,存在继发失效等问题。 广东药学院硕士研究生学位论文 - 3 - 目前中西医治疗各有不同。中医学称糖尿病为消渴症,多以益气生津,清热止渴 方药治疗,效果较好,中医药中有 200 多种中药具有降糖功能。 中医药治疗糖尿病有着悠久的历史和丰富的经验,尤其是在治疗思路上不仅着眼 于降低血糖,改善症状;而更重要的是注重降低糖尿病并发症的发生率,延缓并发症 的进程, 发挥整体调节优势, 减轻胰岛素抵抗, 降低西药口服降糖药或胰岛素的用量, 延缓磺脲类药物继发性失效,改善糖耐量异常状态,改善血液流变学,降
31、低血粘度, 达到预防糖尿病大血管和微血管并发症的目的。糖尿病是由多种因素引起的慢性代谢 性疾病,用中药复方制剂治疗可以扶正祛邪、活血化瘀、清热燥湿、补脾益肾,并利 用中药所含的多种微量元素补充机体对微量元素的需要,达到标本兼治、缓急并举之 目的。中医药改善临床症状方面与西药相比具有明显的优势 9。因此,研制有效的降 糖中药, 具有非常重要的意义。 但也应当看到中医药治疗糖尿病的不足, 如作用缓慢, 力度较小,降低血糖作用不确切;如玉泉丸、消渴丸、十味降糖颗粒等均加有西药, 易产生敏感性降低的可能;另外一些缺点是方子大,单剂量用量大,且对一些较重的 型糖尿病效果不明显。而且国内研究中,中医药治疗
32、糖尿病临床报告较多,但中医 药相关临床报告普遍缺少严格的科研设计,缺乏诊治与疗效的统一标准,影响研究结 论的可靠性和科学价值。因此,引进现代先进的科研方法,有利于提高中医药科研的 水平,提高研究结论的科学性、可信性,有利于促进中医现代化和中医药走向世界。 重视中医药改善糖尿病新药开发无疑具有重大意义和广阔的市场前景。 目前,国内外医药工作者已把治疗糖尿病的目标转向从天然产物中筛选和发现降 血糖活性成分。 灰兜巴(又名闭口袋、灰蔸巴)为民间治疗糖尿病的优良偏方,是峨眉山千年 来民间世代相传的药物。本偏方民间以汤剂为用,但使用不便、且由于病人自行制备 导致疗效不稳定。根据糖尿病患者长期用药特点,科
33、学、合理地运用现代制药技术, 将其研制成胶囊剂,克服了汤剂应用不便、疗效不稳定的不足,发挥了胶囊剂的生物 利用度高、质量可控、便于服用、可工业化生产等优势。根据灰兜巴民间用药特点和 天然产物活性成分的理化性质,采用现代技术提取、初步纯化来筛选其活性成分;进 行了灰兜巴粗提取物冻干品的药学基本性质的研究;进行了制剂成型工艺的研究,制 备了灰兜巴胶囊剂;对该制剂中主要活性成分进行定性定量研究,初步制定了该制剂 的质量标准,为临床糖尿病的药物治疗提供新的线索,对开发和研究治疗糖尿病的新 广东药学院硕士研究生学位论文 - 4 - 物质,具有特别重要的意义。 综上所述,研制疗效显著、携带和使用方便的灰兜
34、巴胶囊剂,对于改善糖尿病症 状,降低血糖,提高病人的生活质量,具有较大的社会效益和显著的经济效益,为进 一步开发灰兜巴的给药方案设计、制剂改革、药效及其提高或毒性降低等提供一定的 指导意义和参考价值。 2 中西药治疗糖尿病的概述 2.1 西药治疗糖尿病 糖尿病西药药物治疗中,不同的类型其各自作用机制和药理特征也不同。常用的 不同类型药物 10-12如下: (1)磺酰脲类和格列奈类:其作用机制均是促进胰岛细胞分泌胰岛素。磺酰脲 类是最早应用的口服降糖药之一,第一代磺酰脲类药物主要有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲 等; 第二代药物有格列本脲(优降糖)、 格列吡嗪(吡磺环已脲)、 格列齐特(甲磺吡脲)、 格列
35、波脲(甲磺冰脲)和格列喹酮等,第二代的降血糖活性较前者大数十至上百倍,口 服吸收快、 作用强, 且引发低血糖及心血管不良反应的几率较小。 现已发展到第三代, 有格列美脲。但是磺酰脲类药物仍是临床上型糖尿病的一线用药,餐前半小时服药 效果最佳。新一类胰岛素促泌剂包括苯甲酸衍生物瑞格列奈和苯丙氨酸衍生物那格列 奈,它们和磺酰脲类药物相比,不同之处在于对 细胞的结合部位不同。其中瑞格列 奈是型糖尿病患者有效和安全的口服降糖药。 (2)双胍类:其作用机制是增加外周组织摄取、利用葡萄糖,通过抑制糖原异 生及糖原分解,可降低糖尿病时的高血糖生成率,改善糖代谢,降低体重,但不影响 血清胰岛素水平,对血糖在正
36、常范围者无降血糖作用。该类药物是口服降糖药中的元 老,其降糖作用肯定,不诱发低血糖,具有降糖作用以外的心血管保护作用,如调脂、 抗小血板凝集等,但对于有严重心、肝、肺、肾功能不良的患者,不推荐使用。为减 轻双胍类药物的胃肠副作用, 一般建议餐后服用。 此类药物主要有苯乙双胍(降糖灵)、 甲福明(二甲双胍)。 (3)-葡萄糖苷酶抑制剂类:其作用机制通过抑制小肠粘膜上皮细胞表面的糖 苷酶,延缓碳水化合物的吸收,降低餐后血糖,故适合那些单纯以餐后血糖升高为主 的患者。 餐前即服或与第一口饭同服, 且膳食中必须含有一定的碳水化合物 (如大米、 面粉等)时才能发挥效果。此类药物有阿卡波糖(拜糖平)、米格
37、列醇、伏格列波糖等。 广东药学院硕士研究生学位论文 - 5 - 此类药物适用于、型糖尿病,可作为型糖尿病的一线用药,尤其适用于空腹血 糖正常而餐后血糖明显升高及伴有胰岛素抵抗的糖尿病患者。 (4)噻唑烷二酮衍生物类(TZD):其作用机制是提高靶细胞对自身胰岛素的敏 感性的胰岛素增敏剂,改善胰岛素抵抗而降低血糖,并能改善与胰岛素抵抗有关的多 种心血管危险因素。该类药物是迄今为止最新的口服降糖药,在应用其过程中须密切 注意肝功能。目前应用于临床的 TZD 有吡格列酮和罗格列酮。TZD 中的第一个药物曲 格列酮上市后发现多例严重肝损害导致肝移植或死亡的患者, 已被美国FDA禁止使用; 但罗格列酮、吡
38、格列酮在临床使用中未发现有严重肝损害。 (5)胰岛素治疗:其作用机制是增加葡萄糖的利用,加速葡萄糖的无氧酵解和 有氧氧化,促进糖原的合成与储存,抑制糖原异生;促进脂肪合成并抑制其分解,降 低游离脂肪酸和酮体的生成,增加组织细胞对氨基酸的转运;促进蛋白质合成,同时 又抑制蛋白质的分解。胰岛素是型和中重度型糖尿病患者日常治疗中不可缺少的 药物。目前常用的是注射用的胰岛素,其制剂又可分为速(短)效、中效和长(慢)效 3 类。胰岛素泵能模拟正常胰岛素分泌模式,治疗时胰岛素“输注”方式较为符合生理 状况, 吸收更有预测性, 可减少发生严重低血糖的危险, 患者能保持良好的血糖控制, 提高生存质量。胰岛素的
39、主要副作用是低血糖反应。由于注射胰岛素需要长期使用, 如此一来会降低糖尿病患者的顺应性。现今胰岛素吸入是一种较新的给药方式,对胰 岛素吸入治疗的研究主要分 3 种经肺、口腔粘膜和鼻腔粘膜吸收方式。 目前,治疗糖尿病的西药的主要剂型是片剂,如瑞格列奈片、格列本脲片、格列 吡嗪片、格列喹酮片、盐酸二甲双胍片、阿卡波糖片、盐酸二甲双胍缓释片、格列齐 特缓释片和二甲双胍格列本脲片等。从长远发展的观点来看,非注射用胰岛素新产品 和新剂型将是今后国际胰岛素类药物的发展趋势,国内外正在研制的非注射胰岛素制 剂 13包括鼻腔给药的气雾剂、滴鼻剂,直肠给药的栓剂、胰岛素微囊、微球、脂质体 或复乳等口服制剂。 2
40、.2 中药治疗糖尿病 中医学虽未有糖尿病之说,但在历代医学典籍中对其有较为全面的描述,最早见 于两千多年前的内经。该病属于中医学“消渴病”范畴,是因肺、胃、肾三脏燥 热阴虚,水谷输布失常所致的疾病。一般认为其基本病因病机 14-16:阴虚为糖尿病发 生的实质,气虚是糖尿病不愈之症结,血瘀是糖尿病合并症的关键,阴阳两虚是糖尿 广东药学院硕士研究生学位论文 - 6 - 病发病的趋势。血瘀是糖尿病的主要病机,血瘀病机是糖尿病多种血管神经并发症形 成的基础。活血化瘀法可阻断糖尿病的传变,预防并发症的发生。治疗应以益气养阴 为主,辅以活血清热。传统医药治疗糖尿病的优势不仅仅在于降低血糖,更重要的通 过辩
41、证论治的方法整体调节以解除患者临床症状,防治并发症,延长糖尿病患者的寿 命 17。 中药治疗糖尿病,改善胰岛素抵抗作用机理目前认为可能通过以下环节实现:降 低胰岛素拮抗激素的分泌,减少肝糖原的分解;增加胰岛素受体的数目,提高对胰岛 素的敏感性;促进周围组织靶细胞对糖的利用;通过改善微循环,调节机体代谢,抗 氧化等多个途径发挥其防治糖尿病肾病的作用,如活血化瘀药 18。 中医治疗糖尿病多从整体出发,辩证论治,具有疗效稳定、毒副作用少等优点, 中医治则治法的灵活多样性和中医药应用的广泛性 19-22:益气滋阴法:用于气阴两 虚型糖尿病。消渴日久,津液被耗,阴虚及气,气阴两虚而成。养阴清热法:用于
42、肺胃热盛型糖尿病。多由于素食肥甘厚味,积热内,胃火炽盛,灼伤阴液所致。健 脾祛湿法:用于脾虚湿盛型糖尿病。由于脾虚运化失职,水谷无以化为精微,反滞而 成痰湿,痰湿内阻,气机不运,精微不布而成消渴。疏肝理气法:用于肝气郁滞型 糖尿病。由于情志失调,气机郁滞,郁久化火伤阴而成的糖尿病。滋补肾阴法:用 于肾阴虚导致的糖尿病。由于肾为先天之本,元阴所在,主藏精气,若精亏液竭,阴 阳失衡,气血衰少,可引发消渴。温肾健脾法:用于脾肾阳虚型糖尿病。由于素体 阳虚,加之饮食失节,肾不能温化,脾不能健运,津液不布而成消渴。活血化瘀法: 用于血瘀型糖尿病。由于久病入络,血行不畅或热盛煎熬营血,津液枯涸,或气虚无
43、力推动血行,血液滞涩,终成血瘀。活血化瘀法为主治疗糖尿病能有效地降低血糖、 血脂,改善患者的血液高黏状态,较好地改变其血液流变性,并强调活血化瘀法是有 效防治糖尿病及其并发症,降低患者伤残率的关键。 治疗糖尿病的中药有单味中药和复方制剂 23-25。常用的单味中药:丹参、人参、 黄芪等。市场上销售的降血糖治疗糖尿病的中成药:(1)胶囊剂:葛根山药胶囊、 竹葛胶囊、玉竹山药胶囊等;(2)颗粒:玉泉颗粒、消渴康颗粒、糖脉康颗粒等; (3)片剂:芪蛭降糖片和金芪降糖片等;(4)贴剂:宝方糖可贴、降糖专用型(理 疗贴)和糖平康贴等;(5)丸剂:消渴丸和玉泉丸等。 中药中的多种有效成分包括生物碱、萜类、
44、黄酮、皂苷、多糖等具有降糖作用。 广东药学院硕士研究生学位论文 - 7 - 其作用机理:增加胰岛素分泌、增加胰岛素的敏感性、改善胰岛素抵抗、增加糖的无 氧酵解、减少糖异生等。通过降低血糖、血脂、血压、改善血流变、抑制醛糖还原酶 活性、抑制蛋白质非酶糖基化、消除自由基、抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、改善内 皮细胞功能、改善血管的舒张功能、抑制血管平滑肌增生、改善血管通透性等多种途 径,对糖尿病及其各种并发症的发生发展,具有重要的预防和治疗作用。其中多糖类 在降糖成分中的比重较大。多糖类的研究已有百年的历史,目前已发现的活性多糖有 几百种 26-28。 综上所述,目前治疗糖尿病的西药主要采用化学合成
45、药,但由于其对肝肾的毒副 反应及低血糖的发生等原因,使患者不易接受。单纯调整生活方式,戒除烟酒不良嗜 好、改善睡眠及减肥,虽可降低糖尿病前期人群的糖尿病发病率和并发症发生率,但 仍然有相当数量的糖尿病前期人群依从性差,不能长期坚持,未能达到预防效果。而 中药品种成千上万,方剂千变万化,但可通过辩证论治的方法整体调节,在改善糖尿 病症状、防治并发症上有一定的优势。然而由于中药复方成分复杂,目前尚难以阐明 其药理机制,所以研究单味中药治疗糖尿病的活性成分及其机制,对开发新型抗糖尿 病中药制剂是非常必要的。利用中药有效成分组方有成熟的量化标准,且具有剂量稳 定易定量、药效易评估、重复性好、疗效稳定、
46、毒性小、不良反应少、服用方便等优 点, 尤其适用于防治糖尿病并发症, 有着西药不可替代的综合优势和广阔的应用空间。 3 中药多糖的概述 多糖(polysaccharides,PS)分布广泛,在高等植物,微生物(细菌、真菌), 藻类以及动物体内含量丰富,是一类天然高分子化合物,是构成生命的四大基本物质 之一。 多糖又称多聚糖,由 10 个以上的单糖通过苷键连接而成的天然聚合物,其分子 量较大,一般由几百甚至几万个单糖分子组成,是一类大分子化合物。多糖包括由同 一种单糖组成的均多糖(homosacchairdes)和由两种或两种以上不同的单糖组成的 杂多糖(heterosaccarides)。多糖
47、除含单糖如常见的阿拉伯糖、木糖、葡萄糖、甘 露糖、半乳糖、果糖、鼠李糖等外,还含有氨基糖、去氧糖、糖醛酸、糖醇等基团 29。 3.1 提取 多糖提取方法包括水提法 30-32、酸提法、碱提法33-34、酶法、超声提取法35、微 波辅助提取法和超临界 CO2提取法。多糖为极性大分子化合物,通常采用水提醇沉法, 广东药学院硕士研究生学位论文 - 8 - 但耗时较长,且提取率不高,但其有自身的优点即不需特殊设备,成本低,利于工业 化生产。水提取的多糖多数是中性多糖。一般植物多糖提取多数采用热水浸提法。为 了能得到更高的多糖提取率, 采用酸或碱提取, 但在操作上要严格控制酸和碱的浓度, 否则多糖的立体
48、结构及活性易受不同程度破坏。酶法提取多糖条件温和,专一性强, 可以大大提高多糖的提取率,并且降低蛋白质含量,但是药品价格较贵,温度控制严 格,操作成本较高。采用超声波和微波辅助提取法提取多糖操作简单,大大缩短提取 时间,且不会引入杂质,是很好的多糖提取方法,但是超声技术和微波技术大多在实 验室中进行,用于大规模生产还较少 36。超临界 CO 2提取法与传统方法相比,具有提 取率高、操作温度低、中药有效成分不被破坏、无有机溶剂残留和工艺简单等优点。 3.2 分离纯化 多糖提取时,一般先将原料进行脱脂与脱游离色素,然后采用不同的溶剂和技术 进行提取,提取物浓缩后加入沉淀剂如乙醇进行沉淀,离心,沉淀
49、部分可反复多次离 心沉淀,最后沉淀物采用乙醇、无水乙醇、丙酮、乙醚进行洗涤,以除去脂溶性成分、 部分水溶性色素和游离糖等低相对分子质量物质杂质。 多糖提取后,往往含有许多杂质,如蛋白质、色素和一些小分子等。一般除蛋白 质的方法有 Sevag 法、三氯乙酸法、三氟三氯乙烷法、盐酸法、酶解法,用于用水或 稀碱提取的多糖。当样品中所含蛋白较多时,可先利用蛋白水解酶(如胃蛋白酶、胰 蛋白酶、 木瓜蛋白酶等) 使样品中蛋白质部分降解后, 再用 Sevag 法则效果更好一些。 一些游离色素或结合色素常用氧化法如 H2O2、 离子交换法、 金属络合物法、 吸附法 (纤 维素、硅藻土、高岭土、活性炭等)等脱色方法。活性炭吸附法对不带电物质的吸附 力较强,而对带电物质(如阴离子)的吸附较弱,而且脱色时间长且多糖损失率较大, 活性炭还难以过滤除去;采用 H2O2法脱色,效果不太理想,且多糖的结构在脱色过程 中也可能被氧化破坏,而影响其生物活性,其只适用于一些与植物多糖糖结合的色素 和负性离子。大孔树脂对色素的吸附能力较强,近年来多用于色素精制研究 37。目前 最常用的脱色方法是过柱 DEAE-纤维素
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