1、氯吡格雷抵抗与氯吡格雷抵抗与PPIPPI提要提要双重抗血小板的重要性双重抗血小板的重要性1抗血小板药的消化道损伤抗血小板药的消化道损伤2氯吡格雷抵抗与氯吡格雷抵抗与PPI3氯吡格雷抵抗的处理策略氯吡格雷抵抗的处理策略4 5双联抗血小板的重要性双联抗血小板的重要性斑块破裂血小板黏附,聚集血小板激活凝血级联激活部分闭塞性动脉血栓形成&UA微小血栓栓塞&Non-STEMI完全性动脉血栓栓塞&ST EMIAdapted from Davies MJ.Circulation.1990;82(supl II):30-46.没有血小板就没有动脉血栓事件没有血小板就没有动脉血栓事件双联抗血小板的重要性双联抗血
2、小板的重要性v指南推荐：指南推荐：20122012非非STST段抬高型心肌梗死诊断治疗指南段抬高型心肌梗死诊断治疗指南 20122012中国经皮冠脉介入治疗指南中国经皮冠脉介入治疗指南 抗血小板治疗中国专家共识抗血小板治疗中国专家共识NSTE-ACSNSTE-ACS患者患者,无论是否接受无论是否接受PCIPCI，阿司匹林长期维持治疗（，阿司匹林长期维持治疗（I I，A A）；）；保守治疗的保守治疗的NSTE-ACSNSTE-ACS患者，推荐联合氯吡格雷至少患者，推荐联合氯吡格雷至少1 1个月（个月（I I，A A），），最好能延长至最好能延长至1 1年（年（I I，B B）；）；行行PCIPC
3、I的患者（尤其是植入的患者（尤其是植入DESDES），双联抗血小板至少），双联抗血小板至少1212个月个月 ASA+1ASA+1种种P2Y12P2Y12受体拮抗剂受体拮抗剂 （氯吡格雷；普拉格雷；替格瑞洛）（氯吡格雷；普拉格雷；替格瑞洛）双联抗血小板的重要性双联抗血小板的重要性v左主干支架、长支架、重叠支架左主干支架、长支架、重叠支架 支架内血栓高危患者支架内血栓高危患者vGRACEGRACE评分评分165165分，高危，住院期间及出院至分，高危，住院期间及出院至6 6个月病死个月病死率率8%8%vCRUSADECRUSADE出血评分：出血评分：3232分，分，中危中危，出血发生率，出血发生率
4、8.6%8.6%双联抗血小板毋庸置疑！双联抗血小板毋庸置疑！抗血小板药的消化道损伤抗血小板药的消化道损伤v目前美国约有目前美国约有50005000万患者服用阿司匹林，万患者服用阿司匹林，PCIPCI术后术后接受双抗的患者接受双抗的患者120120万。万。v国内因国内因PCIPCI而需要双抗的患者而需要双抗的患者20052005年登记数量为年登记数量为1010万，万，20082008年约为年约为1616万，万，20112011年超过年超过3030万。万。抗血小板药的消化道损伤抗血小板药的消化道损伤v双联抗血小板治疗：双联抗血小板治疗：双刃剑双刃剑v研究表明研究表明,阿司匹林可使消化道损伤危险增加
5、阿司匹林可使消化道损伤危险增加2 24 4倍。倍。一级预防荟萃分析提示，阿司匹林使消化道出血的发生一级预防荟萃分析提示，阿司匹林使消化道出血的发生 率增加率增加1.371.37倍倍v几项临床研究均证实，双联抗血小板致消化道出血发生率几项临床研究均证实，双联抗血小板致消化道出血发生率明显高于单用明显高于单用1 1种抗血小板药物，其风险增加种抗血小板药物，其风险增加2 23 3倍。倍。v在在VALIANTVALIANT研究中，研究中，1470314703例双联抗血小板治疗患者随访例双联抗血小板治疗患者随访6 6个月时，上消化道出血发生率为个月时，上消化道出血发生率为0.370.37。v新型新型AD
6、PADP受体拮抗剂，如普拉格雷和替格瑞洛与氯吡格雷受体拮抗剂，如普拉格雷和替格瑞洛与氯吡格雷比较的大规模研究提示可进一步降低心血管事件风险，但比较的大规模研究提示可进一步降低心血管事件风险，但同时带来出血风险增加。同时带来出血风险增加。抗血小板药的消化道损伤抗血小板药的消化道损伤阿司匹林消化道损伤机理阿司匹林消化道损伤机理粘膜供血粘膜供血粘液合成粘液合成碳酸氢盐合成碳酸氢盐合成胃粘膜保护作用胃粘膜保护作用胃粘膜保护作用胃粘膜保护作用胃粘膜损伤胃粘膜损伤在胃粘膜堆积在胃粘膜堆积在胃粘膜堆积在胃粘膜堆积直接毒性作用直接毒性作用直接毒性作用直接毒性作用阿司匹林缓慢释放阿司匹林缓慢释放阿司匹林缓慢释放
7、阿司匹林缓慢释放作用于胃黏膜的磷脂层抑制抑制抑制抑制PGE2PGE2合成合成合成合成破坏胃粘膜疏水保护屏障，胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放抗血小板药的消化道损伤抗血小板药的消化道损伤氯吡格雷消化道损伤机理氯吡格雷消化道损伤机理并不直接损伤消化道，但可抑制血小板衍生的生并不直接损伤消化道，但可抑制血小板衍生的生 长因子和血小板释放的血管内皮生长因子。长因子和血小板释放的血管内皮生长因子。从而阻碍了新生血管生成，妨碍胃溃疡的愈合。从而阻碍了新生血管生成，妨碍胃溃疡的愈合。抗血小板药的消化道损伤抗血小板药的消化道损伤抗血小板治疗消化道损伤风险评估与预防抗血小板治疗消化道损伤风险评估与预防评估消化
8、道出血风险（符合下列下列 1项）项）溃疡及并发症病史 消化道出血史 双重抗血小板治疗或 同时接受抗凝治疗需要长期抗血小板治疗评估消化道危险因素检测幽门螺杆菌，若有感染需治疗预防性使用PPI或H2RA2种以上危险因素：年龄65岁使用糖皮质激素消化不良或胃食管反流症状是是是否抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识.中华内科杂志中华内科杂志.2013:52(3):264-70.2013:52(3):264-70抑抑酸酸药药必必不不可可少少氯吡格雷抵抗定义氯吡格雷抵抗定义v患者在应用氯吡格雷时血小板未能得到充分的抑制，导患者在应用氯吡格雷时血小板未
9、能得到充分的抑制，导致严重不良心血管事件的发生，这种现象称为氯吡格雷致严重不良心血管事件的发生，这种现象称为氯吡格雷抵抗抵抗(Clopidogrel Resistance,CR)。v目前国际公认的定义：目前国际公认的定义：在光学比浊法的测定方法下，使在光学比浊法的测定方法下，使用用5umol/L5umol/L的的ADPADP作为诱导剂，使用氯吡格雷后最大血小作为诱导剂，使用氯吡格雷后最大血小板聚集较基线值下降板聚集较基线值下降1010定义为氯吡格雷抵抗。定义为氯吡格雷抵抗。10%-29%10%-29%称为低反应；称为低反应；30%30%为正常反应为正常反应v氯吡格雷抵抗发生率的报道从氯吡格雷抵
10、抗发生率的报道从4.24.2-31-31不等不等 氯吡格雷抵抗危害氯吡格雷抵抗危害CRCR发生率及临床意义发生率及临床意义Meta分析25项研究研究3688例冠脉支架例冠脉支架术后病人后病人 CR发生率21%(95%CI:17%25%)亚急性血栓急性血栓 OR=7.03(95%CI:0.63-79.1)P=0.11临床缺血事件床缺血事件 OR=12.02(95%CI:5.91-24.42)P0.00001心肌坏死心肌坏死 OR=2.20(95%CI:0.93-5.22)P=0.07所有事件所有事件 OR=8.00(95%CI:3.36-19.05)P0.00001Am Heart J2007;
11、154:221-231氯吡格雷抵抗的可能机制氯吡格雷抵抗的可能机制临床危险因素临床危险因素依从性差依从性差氯吡格雷的生物利用度低氯吡格雷的生物利用度低氯吡格雷使用剂量过低氯吡格雷使用剂量过低药物药物-药物相互作用药物相互作用（最重最重 要的因素要的因素 ）内部因素内部因素外部因素外部因素 基因的多态性（重要因素）基因的多态性（重要因素）血小板激活途径的变异血小板激活途径的变异 氯吡格雷抵抗机制之一氯吡格雷抵抗机制之一v药物与药物之间相互作用：药物与药物之间相互作用：他汀与氯吡格雷：他汀与氯吡格雷：争议争议 PPIPPI与氯吡格雷：与氯吡格雷：氯吡格雷氯吡格雷CYP2C19CYP2C19代谢代谢
12、竞争性抑制竞争性抑制活性代谢产物活性代谢产物PPI、西咪替丁西咪替丁氯吡格雷与氯吡格雷与PPIv由于不同由于不同PPIPPI对对CYP2C19CYP2C19的亲和力不同，抑制强度的亲和力不同，抑制强度不同：不同：v奥美拉唑奥美拉唑=埃索美拉唑埃索美拉唑泮托拉唑兰索拉唑雷贝拉唑泮托拉唑兰索拉唑雷贝拉唑v尽管尽管PPIPPI与氯吡格雷在药代动力学上存在相互作用，并且与氯吡格雷在药代动力学上存在相互作用，并且体外血小板功能研究证实体外血小板功能研究证实PPIPPI减弱氯吡格雷的抗血小板作减弱氯吡格雷的抗血小板作用。但是，目前并没有大规模临床研究证实用。但是，目前并没有大规模临床研究证实PPIPPI增
13、加服用增加服用氯吡格雷的心血管病患者心血管病事件和死亡率氯吡格雷的心血管病患者心血管病事件和死亡率。专家共识：专家共识：vH H2 2RARA：疗效差于：疗效差于PPIPPI、费用低、替代、费用低、替代PPIPPI 法莫替丁，避免使用西咪替丁法莫替丁，避免使用西咪替丁vPPIPPI：是预防抗血小板药物相关消化道损伤的：是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选首选药物药物 在随机对照临床试验中，在随机对照临床试验中，PPIPPI可使双联抗血小板治可使双联抗血小板治 疗患者消化道出血减少疗患者消化道出血减少8787。对于消化道出血高危患者，仍需要联合对于消化道出血高危患者，仍需要联合PPIPPI，建
14、议避，建议避免使用免使用奥美拉唑、埃索美拉唑。奥美拉唑、埃索美拉唑。氯吡格雷说明书氯吡格雷说明书氯吡格雷抵抗的处理策略氯吡格雷抵抗的处理策略去除外因去除外因替代治疗替代治疗加大剂量(负荷量、维持量)三联治疗(加用西洛他唑等)其他抗血小板药(替格瑞洛、普拉格雷）抗凝治疗(LMWH等）强化治疗强化治疗停用拮抗药物(PPI等)换用影响小的PPI氯吡格雷抵抗的处理策略氯吡格雷抵抗的处理策略P=0.041P=0.56N=129N=126PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mg增加氯吡格雷负荷量：ARMYDA-2研究30天MACE减少而血肿未增加Circulation 2005;111:209
15、9-2106ISAR-CHOICE-2ISAR-CHOICE-2结果：结果：150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强ADP诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率P2Y12作用单位作用单位(VerifyNow)Eur Heart J 2007;28:1814-9.氯吡格雷抵抗的处理策略氯吡格雷抵抗的处理策略三联抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑双联三联三联双联降低降低P2Y12反应单位反应单位增加血小板抑制率增加血小板抑制率我们的治疗思路我们的治疗思路v将氯吡格雷剂量加倍将氯吡格雷剂量加倍v停用经停用经CYP2C19CYP2C19代谢的奥美拉唑，改用抑制代谢的奥美拉唑，改用抑制CYP2C
16、19CYP2C19作用作用小的雷贝拉唑小的雷贝拉唑v观察病情变化观察病情变化v复查血小板聚集率复查血小板聚集率v仍为低反应，可考虑换用直接起效的仍为低反应，可考虑换用直接起效的P2Y12P2Y12受体拮抗剂，受体拮抗剂，如替格瑞洛如替格瑞洛总结总结v高危高危ACSACS患者，双联抗血小板必须的；患者，双联抗血小板必须的；v使用抗血小板治疗，应关注消化道损伤的问题，特别是使用抗血小板治疗，应关注消化道损伤的问题，特别是出血高危患者（出血高危患者（6565岁，溃疡病史、出血史、岁，溃疡病史、出血史、HPHP感染等）感染等），应首选，应首选PPIPPI；v警惕氯吡格雷与警惕氯吡格雷与PPIPPI相互作用，避免氯吡格雷与相互作用，避免氯吡格雷与奥美拉奥美拉唑、埃索美拉唑唑、埃索美拉唑合用；可选用合用；可选用雷贝拉唑雷贝拉唑v对于高危、复杂对于高危、复杂PCIPCI术后，建议行血小板聚集率监测，术后，建议行血小板聚集率监测，早期发现抗血小板药抵抗的问题；早期发现抗血小板药抵抗的问题；v氯吡格雷抵抗的应对策略：氯吡格雷抵抗的应对策略：停用拮抗药物（如停用拮抗药物（如PPIPPI）；）；加大氯吡格雷维持剂量（加大氯吡格雷维持剂量（150mg QD150mg QD）联用西洛他唑或换用其他联用西洛他唑或换用其他P2Y12P2Y12抑制剂（如替格瑞洛）抑制剂（如替格瑞洛）
