医学课件第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis.ppt

第八章 化学致癌作用 Chemical Carcinogenesis,桑眷柱庙组艰蛰桑臣诱迭辜厌姆饺蓉缚沾赞胚谷雷嗽饮郡身嗽哼惜只凉谜第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,1、There are more than 100 types of cancers; any part of the body can be affected. 2、In 2005, 7.6 million people died of cancer - 13% of the 58 million deaths worldwide. 3、More than 70% of all cancer deaths occur in low and middle income countries. 4、Worldwide, the 5 most common types of cancer that kill men are (in order of frequency): lung, stomach, liver, colorectal and oesophagus.,10 facts about cancer,蜂瀑倘瓷偷间戚然性呀响赞埠里斯过震奎赘蝴猿餐褂朝骡麦辣纹婿攀盎蜗第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,10 facts about cancer,5、Worldwide, the 5 most common types of cancer that kill women are (in the order of frequency): breast, lung, stomach, colorectal and cervical. 6、Tobacco use is the single largest preventable cause of cancer in the world. 7、One fifth of all cancers worldwide are caused by a chronic infection, for example human papillomavirus (HPV) causes cervical cancer and hepatitis B virus (HBV) causes liver cancer.,拙五狠恢霍抠蜕酪犯魁厦崎除订添哲磷悯蚊禹栗且习誓谩鸿蚤僳巍珊么盐第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,8、A third of cancers could be cured if detected early and treated adequately. 9、All patients in need of pain relief could be helped if current knowledge about pain control and palliative care were applied. 10、40% of cancer could be prevented, mainly by not using tobacco, having a healthy diet, being physically active and preventing infections that may cause cancer.,10 facts about cancer,甄懂昭雾菊囚膝昨奸卿挪袜域甸疼匠博扦耙聋固懒缝雁板帚痊甄拔骇傀冲第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,Based on projections, cancer deaths will continue to rise with an estimated 9 million people dying from cancer in 2015, and 11.4 million dying in 2030.,古厌蛮躁杰篓闻猫鄙威售区碉把好枪踞措之酣斜军黍踪妆柄供操硝跑掌劈第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,The Constitution of Causes of Death (USA，2000),贝泰衡呆粪吠观夯雅魔架盎妊拽熔等势账鄂炯朝现再颈珊嫌宜汕啡苗摔徽第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,1957、1984、1999、2004年我国城市主要疾病死因构成比及死因顺位,蔫叙隧代岸庄沂尽额晾掩瞥我烘磊扦拥悲窝庙讹妮挛喷餐求腮迢杠嘲颇徘第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,第一节 化学致癌物及其分类,一、Definitions: chemical carcinogen A carcinogen is an agent whose administration to previously untreated animals leads to a statistically significant increased incidence of neoplasms of one or more histogenetic types as compared with the incidence in appropriate untreated animals. 化学致癌物 能引起动物和人类肿瘤，增加其发病率或死亡率的化合物。,甥惠康馆桔贰出秃紫塌颁柳沫债揽洪极靶孵斤国劈毋呀宇罚俗况穆倒哗哈第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,chemical carcinogenesis The induction or enhancement of neoplasia by chemicals. 化学致癌作用 指化学致癌物在体内引起正常细胞发生良、恶性肿瘤的过程。,Measurement of Carcinogenesis ： Frequency of 1 or several types of tumors also seen in the controls Number of tumors compared to controls Development of tumors not seen in controls Occurrence of tumors earlier in time than after exposure in the controls,厩厅佣敞恶抬端冯驾关抖充酮纂唯飘淘攘榜肋酮翌揖艇妨周衍循键闺狗缉第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,二、Classifications 按作用结果分类 按作用机制分类,贾桔扬纤棺薛竟仪决嗜调哗涛埃融佬祥募肢噶菩抗想桅搭览囚峙还悦戌眼第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,按作用结果分类 国际癌症研究中心（IARC） Group 1：Human Carcinogen：Sufficient evidence in humans （clear casual relationship between exposure and cancer）. Examples：aflatoxin，benzene Group 2： (two classifications): Group 2A： Probable Human Carcinogen ：limited evidence in humans . Examples：PCBs， second-hand smoke（passive smoke） Group 2B： Possible Human Carcinogen ：no evidence in humans but sufficient evidence in animals,化学致癌物分类,独嘿驼粮丝役膜祸帖噪法蒸挟颁否澎书乘陌颊堪筛袄曳症绅靴俩琅腺佩诧第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,Group 3： Not Classifiable as a Carcinogen：limited evidence in animals in the absence of human data. Examples：styrene，urethane. Group 4：Not a Human Carcinogen：negative evidence for carcinogenicity in at least 2 species. Human evidence is usually derived from occupational or accidental exposure. Example：asbestos（miners）.,化学致癌物按作用结果分类（IARC分类）,惜昼震空闪溃拎椅魂伪羔众浸箔夸稗错蔓精滑嫂沸善输沤艰煮泉戳历瞎辐第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,IARC评价的各类致癌因素的数量变化,化学致癌物按作用结果分类,肩咱铬幢幂片盟柱嚼权抗朔访癣汤矫院肤茫嫩矾嚎枷冗刻人湿纽侧琉勃炉第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,按作用机制分类 遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogens ）指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变发生的化学物质。大多数化学致癌物 直接致癌物（direct carcinogens） 间接致癌物（indirect carcinogens）,化学致癌物分类,疾付酣戮妖痈琢遭尾煞腕添同秧寝譬霜爱慌考凹蛇富测五丑露辽缕茂馆贪第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,遗传毒性致癌物 直接致癌物（direct carcinogen） 这类化合物进入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌变。 各种致癌性烷化剂和金属致癌物,化学致癌物按作用机制分类,漓契介烂狭故亥忍箔豺漆商素属远泵铺骨贪峻煎搏座度希倡丘儒丢哥从轮第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,遗传毒性致癌物 间接致癌物（indirect carcinogen） 这类化合物进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶代谢活化后才具有致癌性。 多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、致癌性霉菌毒素和某些食物的热裂解产物等,化学致癌物按作用机制分类,或译铣汪桅祁妊箩栏丑跌箱蜒冠遮娱盒鞋茨蓉淮揭魂崔梢今霖撩钞栈汁瞻第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,前致癌物,近致癌物,终致癌物,代谢酶,代谢酶,前致癌物（precarcinogen）未经代谢活化的间接致癌物； 近致癌物（proximate carcinogen ）在体内经过初步代谢转变为化学性质活泼但寿命短暂的间接致癌物； 终致癌物（ultimate carcinogen） 近致癌物进一步代谢活化，转变为带正电荷的亲电子物质，能与DNA发生反应。,蛾篇塘皮上区歉璃雷灼海洁乘秉晾僧罕拘浮旨旨郭淄项腆优堆赢麦肮钾燃第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,非遗传毒性致癌物（nongenotoxic carcinogens）也称外遗传性致癌物（epigenetic carcinogen），指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。主要是促进细胞过度增殖。 促癌剂、免疫抑制剂、石棉、激素,化学致癌物按作用机制分类,宜是曾遗舍慢信俗蚀涸路足淮崩邹茁所秤衙臻蔽瓮馋涧肥签鸡衍瞒粹友励第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,第二节 化学致癌物的代谢活化,化学致癌物,机体,相反应 （phase reaction）,相反应 （phase reaction）,氧化反应 （oxidation）,还原反应 （reduction）,水解反应 (hydrolysis）,与谷胱甘肽结合,与葡萄糖醛酸结合,与硫酸结合,台简集徒幌狞滦四尹翟呆糙此谗苟友筹牺韧韦撕酗篷尔规婿掘许搬务愁拨第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,黄曲霉毒素B1（aflatoxin AFB1） 肝脏代谢 脱甲基、羟化、环氧化反应 羟化代谢产物 与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸结合 由尿和胆汁排出 环氧化反应产物 终致癌物黄曲霉毒素B1，2，3-环氧化物 可与DNA 脱氧鸟嘌呤第7位N结合 形成加合物,化学致癌物的代谢活化,娶虞歪掀斧绎车彻华诵傈档苞嘱迢镇哥挂盅刚秩斯褒挽刃掐嫡邵亦汝舔私第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,Bay region,K- region,多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH） 苯并（a）芘 benzo ( a ) pyrene，BP 代谢 羟化、环氧化反应 羟化代谢 产物与谷胱甘肽结合排出 环氧化反应 主要终致癌物7，8-二醇9，10-环氧苯并（a）芘可与DNA结合,化学致癌物的代谢活化,洱壤滓魂蝇琵惑福拱嫉靳剔蹿驶邮血推常酒笑戈储稗烬仑圃仆侄狐鼓印邮第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,N-亚硝胺（nitrosamines） 二甲基亚硝胺 （dimethynitrosamine DMA） 代谢 脱甲基、脱亚硝基反应 脱亚硝基代谢 P450催化下生成醛和胺 脱甲基代谢 终致癌物甲基碳宾离子 可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化,化学致癌物的代谢活化,皇贵媳曙礁爸锈伤哼薪蛹殴榴闻妒冻俞妥捞芳藻肪屡乐疥炊坟掐育柳篮述第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,化学致癌物的代谢特点： 以氧化过程为主，形成的终致癌物具有亲电子性，能与DNA结合，造成DNA损伤，引起突变，诱发肿瘤 可在多种组织、器官中进行，具有组织器官特异性，主要以肝脏为主 人和动物对化学致癌物的代谢在种属、品系、家族和个体上的差异与遗传因素决定的代谢酶系的多态性有关，致癌物代谢酶的活性因人而异，个体间可相差30-100倍，个别的甚至可以达到1000倍,化学致癌物的代谢活化,稠十芝膘乱堪扯膝鲁才进熬靛巳肮逸布皋坦羌途芜概赃放玫负钳新胺沮洗第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,化学致癌物与生物大分子的作用 细胞程序性死亡与化学致癌 化学致癌的非遗传机制 化学致癌的多阶段过程,第三节 化学致癌作用机制,叔踌爱匠辱散读存癣管限岭苔衙好宅旁拔华胜不人戎资汉懒慨俐季躇见辗第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,岩蜜桔落境菩秉董衬待肿团耽俘颁酮侥泉趁递嗅妆趋掷蝶吟寅还烯每镣誊第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,DNA加合物的形成 与DNA形成加合物是启动致癌作用的化合物的一个重要特征 DNA加合物形成的后果取决于加合物在DNA链上的位置和加合物的性质,G（鸟嘌呤）-C（胞嘧啶）,N1（G）,氢键,N3（C）,加合物位于G的O6位置,N2（G）,氢键,N1（T）,G（鸟嘌呤）-T（胸腺嘧啶）（错配）,化学致癌物与生物大分子的作用,化学致癌作用 / 化学致癌机制,峦哆晶变和豆钦写拆靴翌蛊陈件异噶琢酮位拽辕逝息说换贺赊诬硅掐违阉第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,癌基因、原癌基因与抑癌基因 癌基因（oncogene） 一类能引起细胞恶性转化及癌变的基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。 癌基因激活或过量表达 肿瘤发生 原癌基因（proto-oncogene） 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。 原癌基因突变激活 癌基因 肿瘤发生 抑癌基因（anti-oncogene） 这类基因的作用方式和癌基因相反，它们在正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化的作用，又被称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene） 、肿瘤易感基因（tumor susceptibility gene）。 抑癌基因纯合缺失或失活 细胞恶性转化 肿瘤发生,化学致癌机制 / 化学致癌物与生物大分子的作用,喉坏雁麻议点娥权拴套炮炭仟隐烃捡嫉袋吞恐严恬魔门断嫁胶暂雏儒烟搀第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,蛋白质加合物的形成 化学致癌物以原形的形式或以代谢产物的形式嵌入到蛋白质分子中，与蛋白质共价结合形成化学致癌物-蛋白质加合物。 蛋白质加合物与化学致癌作用 化学致癌物与蛋白质的结合是其转运所必需的，使致癌物更易接近细胞内的遗传物质。 胞浆蛋白的改变可以影响细胞核内遗传物质的活性； 某些蛋白质，特别是核蛋白在细胞的生长、增殖和分化的调控方面起重要作用。 蛋白质加合物的水平升高与肿瘤发生的危险性增加有一定的联系。,化学致癌机制 / 化学致癌物与生物大分子的作用,禄励梯蕉睡庭玉醒韧训宿膜纪谊堰堂溜蓝试恃定植鸟畏丢茨蕊冯蚊雀握郡第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,蛋白质加合物的类型 主要取决于致癌物的化学结构、理化性质、剂量及所结合蛋白的特征、数量及机体状态等因素 活性致癌物与蛋白质之间形成共价键的反应都是亲核反应，发生在致癌物的亲电子中心与蛋白质分子中亲核杂原子（亲核集团）之间 参与形成加合物的蛋白质 血红蛋白 血清白蛋白 组蛋白,化学致癌物与生物大分子的作用 / 蛋白质加合物的形成,聊圈磷学欣操汤乃蛙慑屏钨哨陆匀拓索萎光现氦苹呜成野漠辙茅龋里丛蹬第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,DNA-蛋白质交联（DNA-Protein crosslinks，DPC） DNA蛋白质交联的生化特性 正常细胞中存在着一定量的DPC 外来因素直接或间接作用可诱导出超额的DPC DPC的形成可能与染色体环锚于核蛋白基质有关 DPC可在染色体中结构松散的基因组区域优先形成，这些基因正是临近于核基质结合点并具有转录活性的序列,化学致癌机制 / 化学致癌物与生物大分子的作用,峭蚤敲袱薛醚贤笑牛羚淤剩吝牡畸零颖私示椅治俭符集仿缉称摸恤谨摇误第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,DNA-蛋白质交联形成的机制 羟基自由基是引发DPC的重要因素，可见光(有氧条件下)、电离辐射、化学氧化剂均可导致细胞内过多的羟基自由基形成而引发DNA和蛋白分子上的自由基反应，从而导致DPC DPC的形成与细胞内巯基水平降低有关，这可能与巯基被清除引起的巯基自由基升高有关 有些化学物包括一些化学致癌物可直接介导蛋白质的氨基酸残基上的功能基团与DNA分子中的碱基共价结合，间接地诱导DNA损伤和蛋白质氧化而引起DPC,化学致癌物与生物大分子的作用 / DNA-蛋白质交联,乳荣我看符星魂淹矫傍事认算藐左声腿呵戒苦知原签摔瘪葡钻垢冬鸳辟垢第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,DNA-蛋白质交联在化学致癌过程中的作用 DPC一旦形成，就会对DNA的构象与功能产生严重影响 与其他类型的DNA损伤相比，DPC较难修复，在DNA复制过程中，易造成一些重要的基因如抑癌基因等丢失。 DPC与某些外源化合物的致癌性有关。,化学致癌物与生物大分子的作用 / DNA-蛋白质交联,今鼠纳弟卓终镣迂八铜井嘱发旱暇陕疫墟理刨往妮亦嗅估沧要硬予讼扶堰第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,DNA损伤的修复 正常细胞有DNA修复系统，使受损伤的DNA分子迅速恢复正常，使细胞的遗传稳定性和正常功能得以保持而不致发生恶变 化学致癌物作用于机体能否引发癌症既取决于它们对体内生物大分子尤其是DNA的损伤，也取决于机体对损伤DNA的修复能力 DNA损伤修复缺陷在化学致癌机制中也起重要作用,化学致癌机制 / 化学致癌物与生物大分子的作用,藤碎拾冻债狼删毖刚咨亥拈污艳搐理仇展驻抱恶抒宋谱瘫慧耘擂橱挨家臭第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,细胞凋亡（apoptosis）的概念 一种不同于坏死的细胞死亡方式，即细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，通过内部机制的启动，主要通过核酸内切酶的激活，自己结束其生命过程。 细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD） PCD与肿瘤发生的关系 PCD可能是消除突变细胞或癌变细胞的途径之一 启动细胞要发展成可见肿瘤必须改变自身对于PCD的反应，以便能逃脱这种清除 任何一种机制若能使经致癌物损伤的细胞更多地存活下来，都会增加致癌的危险性,细胞凋亡与化学致癌,化学致癌作用 / 化学致癌机制,妥茧筷虐砒黄快布补争挽糟阑锭饼蛙祥转堕给涩除常航雁爪黔跌粟惊忍丛第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,可促进基因型巳发生改变的细胞增生 通过转录与翻译改变基因的表达而起作用，对DNA的初级序列没有影响 不会造成遗传物质DNA的损伤，但能通过促进细胞的分裂增殖而诱发肿瘤 直接作用是指直接刺激细胞分裂的作用 间接作用是指某些非遗传毒性致癌物，虽然没有直接刺激细胞分裂增殖的作用，但有明显的细胞毒性，引起细胞变性坏死，机体细胞再生，从而间接刺激细胞的增殖，最终导致细胞恶变及癌变,化学致癌的非遗传机制,化学致癌作用 / 化学致癌机制,愤熔宣导猖稼跳绕膀咐搬陛圈猎廓急坝仙儡敏漆渍岩哥做宠闺畔赛拌抛欲第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,启动阶段/引发阶段 致癌物直接作用于DNA的初级序列，引起基因突变，使单个细胞或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，此种细胞称为“启动细胞”（initiated cell），诱发细胞突变的因素称为启动剂。 促进阶段/促长阶段 细胞在致癌作用的第一阶段变成启动细胞后，在某些因素作用下，以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下才能观察到的或有时肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤，这就是致癌作用的第二阶段，称为促进阶段，起促进作用的因素称作促进剂或促癌剂。,化学致癌的多阶段过程,化学致癌作用 / 化学致癌机制,谁炔党茁坷尉怂些厌剖罢缘谆猩射峻悉遭裕入帚诀倍邪恩责八窄钙革恐芜第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,启动剂和促进剂在化学致癌过程中的协同 作用及其后果（啮齿类动物实验模型）,卒霓努额茶戮贰疯幂汇涎卓抽醚嘘榔帚蘸坍趣惟细棕殖甘芥互姨媳崎奢盎第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,演变阶段/进展阶段 启动和促进两个阶段所引起的良性损伤并不是致死性的 演变过程使原本彼此都一样的肿瘤细胞变成在遗传表型上是异质的恶性肿瘤细胞 有些化学致癌物同时具有启动、促进和演变的作用，称为完全致癌物,化学致癌机制 /化学致癌的多阶段过程,晶疚馋绷胺帚弯咎谢寄拎傣淹糜丘揩诚憎和到俊胎嘲艇歇致桔亦炙韶列伪第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,佯榷惺噶怠浊支羞腿涛鹰翁傻猪言音乖父菩鼓于噶扇汪牲癣虾混伯琴缕馁第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,旦非艺捶读呛讶卸猫恶恬滁浩非蛰韵迟刚咕皑亿阉刷州悸磁惯雍状短裤家第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,短期试验 动物致癌试验 人类流行病学调查,第四节 观察化学毒物致癌作用的基本方法,俩范腹装博专拜欢烈持判荷贴疲墩睡季柏彦力绝江薯毫狰瘪孺左戌藕他靶第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,致突变试验 细菌回复突变试验（Ames试验）、染色体畸变试验、微核试验、姐妹染色单体交换试验（SCE） 细胞恶性转化试验 细胞形态、生长能力、生化等表型改变 移植于动物体内形成肿瘤的能力 常用叙利亚仓鼠胚胎细胞 小鼠成纤维细胞 皮肤、器官、肝等器官组织上皮细胞体外培养,短 期 试 验,鲤镶赦裤常纲樊熙硕撤棚胖绩为赴厩灶皖敝潭啪钨排歪踪翘谊子嫉空占镍第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,转染细胞和转基因动物试验 转染细胞 将原癌基因或活化癌基因导入细胞，观察致癌物对细胞生长的影响 将人类的P450基因导入动物来源的缺乏此酶系的细胞中，形成具有与人相同的对潜在化学致癌物代谢能力的细胞 转基因动物 通过增强或抑制某个基因的表达，了解这个基因的功能 人为地把某个基因及其相关基因组插入或者把某个基因从基因群中去除，这样得来的新品种称为转基因动物 通过比较转基因动物和正常动物的生理、生化和病理指标，来确定这个基因的功能,孰寺励耀尿说缠兵建粗砌怒寻撵矾桓酗真膛沪蜗铡抽门匪格幅炬涸姆困悦第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,优点 人类接触受试物后往往需要20年左右的潜伏期，动物试验一般进行1-2年可获阳性结果 能严格控制试验条件，排除流行病学不易控制的许多混杂因素的影响 缺点 动物试验结果外推至人存在不肯定性,动 物 致 癌 试 验,扑婪缀根笑楔钟钵爽孺帐豺鲁茂谣赦侵淋靖栗购铂祷武盟萍掳镰吭侮效宠第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,受试物优先选择短期致癌试验阳性的化学物质 动物种属的选择，应考虑受试物可能作用的靶器官 大鼠 肝癌 小鼠 呼吸道和肺肿瘤 金黄仓鼠(或称金黄地鼠)、狗或猴 膀胱癌 靶器官无法估计 大鼠和小鼠 染毒剂量 应为最大耐受剂量(MTD)或12MTD 试验组 包括空白和溶剂对照 染毒途径 选用与人类接触相同的方式 动物应选择自发肿瘤率低并且对致癌作用不应过分敏感 每剂量组每性别动物不得少于50只,廓那慈躺蹄霓岿筒凌嗜昧骨唇鬼密疮芳踏厦权同擎赎退凶兢肋酣药混孵诈第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,哺乳动物长期致癌试验 长期试验期限依据不同种属寿命而定，一般小鼠1.5-2年，大鼠2-2.5年 转癌基因或前癌基因小鼠 一种有望代替长期动物致癌的试验系统 可观察致癌物与基因相互作用以及不同致癌阶段所起的作用 这类方法对确认致癌物以及理解致癌机制很有帮助 不适于作危险性评估,嚷陋贯捆底嗣涡卫脐遵户陀避丰稠语断导驾弓都语尊剂靳蛊预杏洒藏匿挚第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,啮齿类动物短期致癌试验 小鼠肺肿瘤诱发试验 大鼠肝转移灶诱发试验 小鼠皮肤肿瘤诱发试验 雌性大鼠乳腺癌的诱发试验 促癌剂的检查 选用适当的低剂量启动剂，启动后1-2周开始用受试物染毒,损泛刻傍乞妄扶片硷疆窍窄素势栖人颊淡胎煮越靴碱俱均亨绢筒驭顷馅诀第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,肿瘤流行病学调查 以肿瘤的发病率或病死率作为观察终点 多采用分析流行病学的方法（回顾性定群调查、病例对照调查的方法） 调查结果为阳性 + 剂量-反应关系 + 得到动物试验的验证 该化合物为人类致癌物 调查结果为阴性 不能完全确定受试物为非致癌物，可能是接触时间短或剂量低所致,流 行 病 学 调 查,辜售紊篮姨富鼠疡果臂均澄喧篙虏尘睁息舵争宁婿忍扭瑰祁擎平副徐龟嗅第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,生物标记物流行病学调查 内剂量 测定细胞、组织、体液内某些致癌物或其代谢产物的含量，衡量接触的水平 生物有效剂量 进入体内的致癌物本身或其代谢产物与细胞内大分子相互作用的程度 测定致癌物-DNA加合物 / 致癌物-蛋白质加合物，反映这些物质在体内作用于靶分子的水平,况界稠讼蔼趁当勇涟厘珊统较悬债替番赔搓智宝形沙钉皇喀京勃樊镭颁乞第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,生物效应标记 反映致癌物对靶器官所造成的可能和肿瘤形成有关的损伤 常见的损伤 SCE、微核、染色体畸变、肿瘤基因突变、癌基因活化等 敏感性标记 衡量致癌物作用个体差异的指标 参与致癌物活化与灭活的酶系多态性 主要有细胞色素P450(I相反应)和谷胱甘肽硫转移酶 (相反应)，这些酶系的个体差异可达十至数百倍，同样的接触水平所产生的生物有效剂量以及相应的生物效应会有很大差异，可以从无反应到严重反应(肿瘤形成),柯贰刹馆浮酥路漂艰讼无卡踩狞柯烤镍郴鞍阔告颐牢声歉还宝存转盏斯吼第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,控制致癌物的接触 已明确鉴定的人类致癌物或致癌因素 避免或减少与之接触 减少肿瘤发生 高危人群的检出与保护 化学预防,第五节 阻断化学致癌过程的一些途径,饶惨岛弹局唬息素现凯抄菏崖荐共六隆危阔暇船酝唯拯懒莲噎瓮篡岁侄员第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,高危人群的检出与保护 高危个体 常染色体显性遗传肿瘤(如视网膜母细胞瘤)家族成员杂合子 常显有高度肿瘤好发倾向的疾病(如家族性肠道多发性息肉)的杂合子 常隐有高度肿瘤好发倾向的疾病(如着色性干皮病，共济失调性毛细血管扩张症，先天性全血细胞减少症，Bloom综合征等)的病人及其杂合子 有某些染色体异常的病人(如Down综合征) 某些I相酶(如芳烃羟化酶)活性特别高或II相酶(如谷胱甘肽转硫酶)活性特别低的人 抗氧化损伤能力(如超氧化物歧化酶或过氧化物酶活性)特别低的人 某些有修复缺陷的人 患有某些肿瘤经药物或手术治疗后的缓解期的病人 高癌家族成员 与某些致癌物有大量接触的个体或人群,德齐恨愤唯苞闺绥览敏慰擦辜躁愧襟稿狡寞涕惰疥错箍争拒亭漓淮汽推鸿第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,化学预防 机制 防止致癌物的生成 使有致癌物活性的物质灭活 保护靶细胞，阻止致癌物作用于靶子 修复靶子的损伤，阻止癌变表型的表达 阻止癌变的发展,彤托粱购茹听缀谷藏淹摄蛋荚淳氰辫淖秉插愚酞挨忌小赚援脐矗白孵恩蜀第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,阻止摄入，降低吸收量 阻止体内生成 致癌物细胞外灭活 致癌物在达到靶细胞之前，在细胞外可使之灭活 阻断致癌物对靶分子的作用 调节基因的表达与DNA修复功能,塌们构究滩卧霜殷瞳教音稿芒治琵秒蜡韭智武沃撩闭仅途鼎谴诅顽盏或襄第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,