1、脓毒症患者炎性免疫状态脓毒症患者炎性免疫状态及其干预及其干预聊城市人民医院重症医学科聊城市人民医院重症医学科 吴铁军吴铁军脓毒症脓毒症p脓毒症是脓毒症是ICUICU常见病症，是严重创伤、常见病症，是严重创伤、烧伤、感染、手术后常见的并发症，烧伤、感染、手术后常见的并发症，发病率呈逐年增长的趋势。发病率呈逐年增长的趋势。p20022002年发表年发表巴塞罗那宣言巴塞罗那宣言，20082008、20122012制定了制定了脓毒症指南脓毒症指南，世界，世界脓毒症联盟从脓毒症联盟从20122012开始，把每年的开始，把每年的9 9月月1313日定为世界脓毒症日。日定为世界脓毒症日。p脓毒症发病机制复杂
2、涉及感染、炎脓毒症发病机制复杂，涉及感染、炎症反应、免疫等一系列问题，并与机症反应、免疫等一系列问题，并与机体多系统多器官的病理生理改变密切体多系统多器官的病理生理改变密切相关。相关。p重症脓毒症往往伴发重症脓毒症往往伴发MODSMODS，死亡率极，死亡率极高，可达高，可达40-60%40-60%。p对脓毒症的深入研究具有十分重要的对脓毒症的深入研究具有十分重要的意义。意义。3PICCO监测监测容量复苏容量复苏呼吸支持呼吸支持感染控制感染控制血糖控制血糖控制支持治疗的巨大进步不能实质性改善支持治疗的巨大进步不能实质性改善sepsis预后预后High death rate of sepsis?
3、Why is the way?遗传易感性：男性遗传易感性：男性女性；黑种人女性；黑种人白种人。白种人。IL-10-1082等位基因等位基因1是重症脓毒症的高危遗传密码是重症脓毒症的高危遗传密码遗传及免疫研究的进展改变了对脓毒症的认识遗传及免疫研究的进展改变了对脓毒症的认识免疫学免疫学：失控的全身炎症反应导致免疫失调失控的全身炎症反应导致免疫失调促炎介质促炎介质抗炎介质抗炎介质SIRSCARS免疫刺激免疫刺激免疫抑制免疫抑制对立制约、互根互用、消长平衡、相互转化对立制约、互根互用、消长平衡、相互转化脓毒症是矛盾体的统一脓毒症是矛盾体的统一7The shift from a pro-in-flam
4、matory to an anti-inflammatory immune response predominant at the systemic level likely occurs before 24 h after diagnosis of shock.脓毒症休克期存在免疫麻痹脓毒症休克期存在免疫麻痹I interpret Cure Unite免疫干预治疗成为免疫干预治疗成为“希望之灯希望之灯”9CD4T细胞亚群新分类：细胞亚群新分类：Th1、Th2、Treg、Th17CD4T细胞亚群细胞亚群抗炎细胞抗炎细胞Treg及其分泌的抗炎介质及其分泌的抗炎介质IL-10；促炎细胞；促炎细胞T
5、h17及分泌的促炎介质及分泌的促炎介质IL-17、IL-6在人体的炎性免疫稳态中发在人体的炎性免疫稳态中发挥重要作用。挥重要作用。12Treg/Th17和脓毒症的关系和脓毒症的关系 Th17表达促炎介质：表达促炎介质：IL-17、IL-6Treg 表达抗炎介质：表达抗炎介质：IL-10促炎促炎/抗炎抗炎Treg、Th17均可通过细胞因子均可通过细胞因子或直接接触机制或直接接触机制细胞免疫细胞免疫脓毒症脓毒症进展进展脓毒症的发病的重要机制为炎性免疫失调，而脓毒症的发病的重要机制为炎性免疫失调，而Treg及及Th17为重要的免疫调节细胞，并且分泌的相关炎性介质为重要的免疫调节细胞，并且分泌的相关炎
6、性介质IL-10、IL-6、IL-17，那么它们在脓毒症中的作用如何？，那么它们在脓毒症中的作用如何？一期研究：自一期研究：自2006年开始我们进行了脓毒症患者中年开始我们进行了脓毒症患者中Treg、Th17及其相关炎性介质及其相关炎性介质IL-10、IL-6、IL-17；细胞免疫指标；细胞免疫指标IS%（核仁银染面积）和人白细胞（核仁银染面积）和人白细胞DR抗原抗原(HLA-DR)表达的监测。表达的监测。二期研究：血液净化治疗，胸腺肽，二期研究：血液净化治疗，胸腺肽，乌司他丁乌司他丁p 聊城市科学技术攻关计划聊城市科学技术攻关计划 2011002p天普基金项目天普基金项目01201121p山
7、山 东东 省省 科科 技技 发发 展展 计计 划项划项 目目 2012YD1802415申申请请天天普普基基金金设设计计图图片片一期研究为一期研究为2006年年7月月2009年年7月：月：选择入住我院选择入住我院ICU的脓毒症患者的脓毒症患者70例做为研究对象，按疾病严重程度例做为研究对象，按疾病严重程度分为普通脓毒症组（分为普通脓毒症组（34例）、重症脓毒症组（例）、重症脓毒症组（21例）和脓毒症休克例）和脓毒症休克组（组（15例），流式细胞仪术检测脓毒症患者外周血中例），流式细胞仪术检测脓毒症患者外周血中Treg、Th17及及HLA-DR的的表达，酶联免疫法检测的的表达，酶联免疫法检测IL
8、17、IL-6、IL-10表达水平，表达水平，银染镜检观测银染镜检观测IS%的大小，了解脓毒症患者的炎性免疫情况。的大小，了解脓毒症患者的炎性免疫情况。二期研究为二期研究为2011年年10月月-2012年年7月：月：选择入住我院选择入住我院ICU的重症脓毒症患者的重症脓毒症患者60例作为研究对象，检测患者外例作为研究对象，检测患者外周血中周血中Treg、Th17、IL-17、IL-6、IL-10及及CD14细胞细胞HLA-DR的表的表达水平，同时予以乌司他丁达水平，同时予以乌司他丁(300kU,3次次/日日)进行干预治疗，观察乌司进行干预治疗，观察乌司他丁对重症脓毒症患者炎性免疫状态的影响。
9、他丁对重症脓毒症患者炎性免疫状态的影响。17支持论文：中国呼吸与危重监护杂志,2010,09(04):416-418.结论一：脓毒症患者中结论一：脓毒症患者中Treg明显升高明显升高相关技术内容及创新点相关技术内容及创新点18 结论二：结论二：在脓毒症患者中在脓毒症患者中Th17表达明显升高表达明显升高支持论文：吴铁军,亢翠翠,中华急诊医学杂志,2012,21(04):378-380.相关技术内容及创新点相关技术内容及创新点脓脓毒毒症症组组对对照照组组脓毒症患者中脓毒症患者中Th17表达明显升高表达明显升高19重症脓毒症患者细胞增殖能力下降重症脓毒症患者细胞增殖能力下降淋巴细胞淋巴细胞Ag-N
10、oR在健康组中的表达在健康组中的表达 淋巴细胞淋巴细胞Ag-NoR在在Sepsis组中的表达组中的表达支持论文：吴铁军，张丽娜 中国呼吸与危重监护杂志,2010,09(04):416-418.相关技术内容及创新点相关技术内容及创新点脓毒症组脓毒症组对照组对照组重症脓毒症患者存在免疫麻痹重症脓毒症患者存在免疫麻痹支持论文：中国急救医学杂志,2011,31(9):836-838.相关技术内容及创新点相关技术内容及创新点CD14+单核细胞人类白细胞抗原单核细胞人类白细胞抗原-DR(HLA-DR)表达情况表达情况对对照照组组脓脓毒毒症症组组2122免疫调理治疗是人类战胜免疫调理治疗是人类战胜sepsi
11、s的最终出路。的最终出路。用兵之法，恃吾而不恃敌用兵之法，恃吾而不恃敌炎症调节炎症调节+免疫调节免疫调节=？23乌乌 司司 他他 丁丁乌司他丁可以有效降低乌司他丁可以有效降低Treg的表达的表达相关技术内容及创新点相关技术内容及创新点对对照照组组乌乌司司他他丁丁组组乌司他丁可有效降低重症脓毒症患者乌司他丁可有效降低重症脓毒症患者Th17的表达的表达相关技术内容及创新点相关技术内容及创新点对对照照组组乌乌司司他他丁丁组组乌司他丁可提高重症脓毒症患者乌司他丁可提高重症脓毒症患者HLA-DR的表达的表达相关技术内容及创新点相关技术内容及创新点乌司他丁可以改善脓毒症患者的免疫状态乌司他丁可以改善脓毒症
12、患者的免疫状态乌乌司司他他丁丁组组对对照照组组 系统性研究并分析了系统性研究并分析了Treg/Th17的动态消长和脓毒症患者的动态消长和脓毒症患者不同阶段（脓毒症、重症脓毒症、脓毒症休克）炎性免疫特不同阶段（脓毒症、重症脓毒症、脓毒症休克）炎性免疫特点之间的关系。点之间的关系。Treg/Th17可以作为评估脓毒症患者炎性免可以作为评估脓毒症患者炎性免疫状态的新指标。疫状态的新指标。揭示揭示乌司他丁可以通过调节乌司他丁可以通过调节Treg/Th17的表达的表达维持机体炎维持机体炎性反应平衡性反应平衡，为以后的干预治疗提供新的切入点。，为以后的干预治疗提供新的切入点。相关技术内容及创新点相关技术内
13、容及创新点发表的论文多次被引用。发表的论文多次被引用。相关研究成果已在相关研究成果已在中华急诊医中华急诊医学杂志学杂志、中华危重病急救医学中华危重病急救医学、中国病理生理杂志中国病理生理杂志中国急救医中国急救医学杂志学杂志等国家核心期刊共发表论文等国家核心期刊共发表论文14篇。篇。获得山东省医药卫生三等奖，获得山东省医药卫生三等奖，2013年山东省科技进步三等奖。年山东省科技进步三等奖。相关论文多次在全国及山东省的相关论文多次在全国及山东省的危重病医学会议上进行发言交流并获危重病医学会议上进行发言交流并获奖。奖。其它相关研究其它相关研究v乌司他丁通过抑制乌司他丁通过抑制NF-kBNF-kB活化
14、减少活化，减少TNF-TNF-的释放，减轻严的释放，减轻严重脓毒症血清损伤离体人肺血管内皮细胞的程度。重脓毒症血清损伤离体人肺血管内皮细胞的程度。v在严重烧伤动物实验中，乌司他丁能显著抑制炎性介质及中在严重烧伤动物实验中，乌司他丁能显著抑制炎性介质及中性粒细胞蛋白酶的释放和氧自由基的产生，减轻烧伤后器官性粒细胞蛋白酶的释放和氧自由基的产生，减轻烧伤后器官损伤程度。损伤程度。v在心肺复苏的患者，乌司他丁干预后，在心肺复苏的患者，乌司他丁干预后，NF-kBNF-kB活性、活性、IL-6IL-6、TNF-TNF-的水平明显低于对照组，肌酸激酶、谷草转氨酶、谷的水平明显低于对照组，肌酸激酶、谷草转氨
15、酶、谷丙转氨酶和肌酐值明显低于对照组，提示乌司他丁能够有效丙转氨酶和肌酐值明显低于对照组，提示乌司他丁能够有效抑制抑制CPRCPR后机体炎症反应并保护患者重要脏器功能。后机体炎症反应并保护患者重要脏器功能。总结总结v脓毒症，尤其严重脓毒症发病率、死亡率高，需要不断对发脓毒症，尤其严重脓毒症发病率、死亡率高，需要不断对发病机制和治疗方法进行研究。病机制和治疗方法进行研究。v目前认为失控的全身炎症反应导致的免疫失调是重要发病机目前认为失控的全身炎症反应导致的免疫失调是重要发病机制之一。制之一。v我们的研究认为：我们的研究认为：Treg/Th17Treg/Th17可以作为评估脓毒症患者炎性可以作为评估脓毒症患者炎性免疫状态的新指标。免疫状态的新指标。v乌司他丁可以通过调节乌司他丁可以通过调节Treg/Th17Treg/Th17的表达维持机体炎性反应的表达维持机体炎性反应平衡，为脓毒症的干预治疗提供新的切入点。平衡，为脓毒症的干预治疗提供新的切入点。谢谢！谢谢！
