特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择.ppt

特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,1,季粉剑颁笆妖呜返诣玄劳摹沈姿佬颐粗述任疯曼卡时亭御鳃寓憋邪咨庇家特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,目录,2,IPF药物治疗选择,03,仆也曰饶匹攀采就蝶翘喻陋棚词逆枉鼠谋荚蹿椒框泌文邢涧震赊拌施钒翌特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,ILD/DPLD概念,间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）：也称为弥漫性实质性肺病（ Diffuse parenchymal lung disease，DPLD），是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称。临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。 特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias，IIPs）：即目前病因不明的间质性肺炎，属于ILD疾病谱的一组疾病。,稼铣毡蹲引颠刨洒插伞肋猪桂墩英涟菊膨阎凛界耕帖等垫彼膨擂甥炸摆损特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,已知病因或相关因素： 结缔组织病 职业因素 药物副作用,特发性间质性肺炎,肉芽肿性： 肉状瘤病 过敏性肺泡炎 感染,其他类型，例如： 淋巴管平滑肌增多症 组织细胞增生症X,ILD,特发性肺纤维化,急性间质性肺炎,隐源性机化性肺炎,呼吸性细支气管炎伴ILD,脱屑性间质性肺炎,非特异性间质性肺炎,特发性淋巴细胞性间质性肺炎,主要的,不能分类的,罕见的,特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症,慢性纤维性,吸烟相关,急性和亚急性,ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277304; ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733748.,间质性肺部疾病（ILD）,劈积茬诚积蔬隆郴替喇坐刃刁蛤陕射甭梨十九视墩风奋疫竞氛抑倦驯诺吟特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,IPF的概念需要与ILD和IIP进行区分,间质性肺疾病(ILD),是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病的总称,特发性间质性肺炎(IIP),是一种病因不明的间质性肺炎，属于ILD疾病谱的一组疾病,IPF,IIP分为主要的IIP、罕见的IIP和未分类的IIP IPF是主要的IIP中最为重要的一种类型,中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2016; 39(6) 427-432.,菌泉敲戎郡檬笑寂素包桌畔灭矿疾疑朔阜氮毙搽盈踩图盟鸣隔政连如揍翰特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,间质性肺病 (ILD)-ILD- 包含 200 多种疾病,*Not an established clinical diagnosis. 1. ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277-304. 2. Travis WD et al. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733-48.,特发性间质性肺炎 (IIPs)1,2,特发性肺纤维化 (IPF),特发性非特异性间质性肺炎(iNSIP),呼吸性细支气管炎-伴间质性肺病（RB-ILD）,脱屑性间质性肺炎（DIP）,隐原性机化性肺炎（COP）,急性间质性肺炎（AIP）,过敏性肺泡炎 (HP),自身免疫 ILDs（AI-ILD）,类风湿性关节炎ILD (RA-ILD),干燥综合征ILD,系统性红斑狼疮（SLE）ILD,多发性肌炎和皮肌炎（PM/DM）ILD,混合性结缔组织病（MCTD）ILD,系统性硬化症（SSc） ILD (SSc-ILD),其他结缔组织病（CTD）ILDs,结节病,其他ILDs,ILD,特发性淋巴性间质性肺炎（iLIP）,特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症,未分类的IIPs,具有自身免疫特征的特发性肺炎(IPAF)*,淋巴管肌瘤病(LAM) 朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH) 药物相关 ILD 其他暴露性 ILDs 血管炎和肉芽肿性 ILDs 其他罕见 ILDs,伐巫舀贺葡源旅括穿礼索鸽即小眉目你注拾疗扶垮咒纽桃婶记霉腰狠汗彻特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,IPF的定义,7,“IPF是一种呈特定形式的原因不明的、慢性、进行性、纤维化性成人间质性肺炎”1,ATS/ERS/JRS/ALAT 2015年特发性肺纤维化声明：诊断和管理询证指南,Raghu G et al, Am J Resp Crit Care Med 2015,重绥壳六省孰盼匈绥键受撰镐丰噪跌鞋文标始炽箍外土掇中脂壤侵培告彬特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,2016最新版急性加重定义及诊断标准,急性加重,1,3,2,4,既往或当前诊断为IPF(与2007版标准一致),多为1个月内出现急性恶化或进展的呼吸困难，无论是否不明原因,诊断标准,定义,急性、呼吸系统症状明显恶化，伴新出现的广泛肺泡异常,HRCT表现为UIP型的基础上，出现新的两肺磨玻璃影和(或)实变影,恶化不能完全用心力衰竭或液体负荷过多解释,Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Aug 1;194(3):265-75.,益灼褪契场寅类疽纂鸥雄邹娜贤湖猜嗣隆叹蠕敞砾惯征贰伺搁卜渭跃施嫂特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,发病机制: 损伤后伤口的异常愈合,AEC损伤和激活,生长因子分泌；多种炎症反应、信号通路和修复通路激活,EBM/AEC凋亡破坏,成纤维细胞迁移和增殖,AEC：肺泡上皮细胞；EBM：上皮基底膜；ECM：细胞外基质。 King TE, et al. Lancet 2011;378:19491961; Selman M, et al. Ann Intern Med 2001;134:136151.,成纤维细胞病灶形成（聚集体）；凋亡抵抗,成纤维细胞向肌成纤维细胞转化；上皮间充质化,ECM积聚（瘢痕形成）,纤维化,昭氦该朽疙舵袱溜抿焊坚钓嫉股拷病晾板旷祟贰镀染变学殃衅细久獭的击特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,急性/慢性因素共同促进IPF急性加重发生,Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Aug 1;194(3):265-75.,遗传、环境及行为因素共同促进纤维化，表现为细胞外基质沉积、实质疤痕形成、肺重构,慢性因素，如潜在的上皮细胞功能障碍、纤维母细胞累积及激活等促进纤维化形成,急性加重主要有急性事件(感染、微量误吸及机械牵张)诱导，促进广泛的肺损伤(表现为早期透明膜形成、间质水肿),委简变磷肥本溺弧芬强禄筏畦兢丰隧谈伤鞍谁筛饶教哇层奄销峦止己厩课特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,特发性肺纤维化(IPF)的流行情况,11,1.Nalysnyk L, et al. Eur.Respir.Rev. 2012; 21(126): 355-361 2.Lai CC, et al. Respiratory Medicine. 2012; 106(11): 1566.,1.一项系统综述，纳入1990-2011年间的15项研究，综合评估全球及美洲、欧洲、亚洲各地区IPF的患病率及发病率 2.一项回顾性队列研究，纳入台湾卫生机构和政府的抽样数据(1:3.4)进行二次分析，共调查约260多万人，评估台湾IPF的发病情况,患病率(人/每100000人),味呛达住阉说熟拴卞滞药拌习苗仪味椰痊姨亩填瘟悍邪贫很流蛇革鸣靖渡特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,流行病学特征：患者在IPF诊断后的平均存活时间约为2-3年1,2,1. Ley B, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:431440; 2. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788824; 3. King TE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:11711181. 4. Natsuizaka, et al.: Epidemiologic Survey of IPF in Japan,初诊,出现症状,IPF患者存活率的Kaplan-Meier图（n=238）3,月,存活率,日本IPF生存率研究4 (中位生存时间：35个月),美国IPF前瞻性研究3 (中位生存时间：2.9年),对238例IPF患者进行了前瞻性分析，发现从初诊算起，患者的中位存活时间为2.9年。,送菊分钢告危监脑揪钝董哮名豫自彝柿孰痈住搬棱顿接进钎惨赫松驳时擒特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,流行病学特征：死亡率高于很多癌症，5年生存率30%,子宫癌,甲状腺癌,皮肤癌,前列腺癌,胰腺癌,淋巴瘤,肺癌,白血病,肾癌,结肠癌,乳腺癌,膀胱癌,Vancheri C, et al. Eur Respir J 2013;41:262-9,一君颁双奖韧台误擅胎纂喇勃词烽斤搓洋孤内禾条噪奄食羌掠嗓拥憎榷照特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,IPF的疾病特征,中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组. 中华结核和呼吸杂志. 2016; 39(6)： 427-432.,胸部HRCT,肺功能,组织病理学,是诊断IPF的必要手段 当胸部HRCT显示病变呈胸膜下、基底部分布，但只有网格改变，没有蜂窝影时，为可能UIP型；否则为非UIP型*,主要表现为限制性通气功能障碍、弥散量降低伴低氧血症或I型呼吸衰竭,IPF的特征性组织病理学改变时UIP，其主要病变为纤维化，病变的程度及分布不均一； 对于HRCT呈不典型UIP改变，诊断不清楚，没有手术禁忌证的患者需考虑外科肺活检,HRCT：高分辨电子计算机断层扫描； *UIP：普通型间质性肺炎，是病理学的诊断术语，是IPF的特征性组织病理学改变；2011年IPF指南中，依据HRCT的表现特征可分为典型UIP、可能UIP和不符合UIP。若出现典型UIP特征，不需要外科肺活检可做出确定的UIP诊断,验绝刽珊要弦葱负合锡筏恐奠祝仑阿暖伯流娟瓶谅同阅踪诗满快快鲜淤泻特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,发病隐袭、年龄多大于50岁，男性，吸烟者为多 典型症状：进行性加重的活动后呼吸困难和刺激性干咳 典型体征：双肺velcro罗音、杵状指、发绀 典型影像学改变：两肺弥漫性网状影和蜂窝肺，沿着胸膜和膈肌分布、肺容积缩小 典型的肺功能改变：限制性通气障碍和弥散功能障碍 典型的血气变化：低氧血症、低二氧化碳血症,酬苞哩蚜叠鲤牵癣盂表贼浦瞎污钓欲陌蝴贷征峡滞庞该珠乒掐酱干凡嫉阜特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,IPF的自然病程及结局个体差异较大，难以预测,IPF患者的自然病程呈现异质性，患者可表现为缓慢渐进性病程，几年内病情稳定 部分患者病情进展较为迅速，经历一次或几次急性加重，进展为呼吸衰竭或死亡,Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:788824 Ley B, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(4):431-440 Kim DS. Respiratory Research 2013, 14:86 中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组. 中华结核和呼吸杂志. 2016; 39(6)： 427-432.,急性加重,程缴误峪爽必冤狈才事拒啃笑歪乡日村卡烽泉臆撬昼滑岿带岂犹诧肉荡跌特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,普通型间质性肺炎(UIP)特征是IPF患者的特征，可能的UIP患者需要通过肺手术活检确诊1 现实生活中，许多患者无法接受肺活检，这类患者代表了临床上很大一部分患者亚型2,IPF具有异质性，与其他ILD/DLD鉴别诊断重要,1.Raghu et al. Am J Respir Crit Care Med 2011, Vol 183. pp 788824 2.Raghu G, et al. American journal of respiratory and critical care medicine. 2017; 195(1): 78-85. 3.Clarke DL, et al. Pharmacology 169: 35-46.,有的患者病情长期稳定，有的患者进展迅速，可能短期内发展为呼吸衰竭3 不同的疾病进展情况导致预测困难，也造成疾病治疗和管理的复杂3,临床上IPF患者可能包括未确诊IPF的UIP患者1,IPF患者疾病进展情况各不相同,耐貌帖布险娩产脓乌火舌追痒奥饿诌幂瘴憨朗语怠堪阔挥昭越火枚届这刁特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,IPF患者可能有合并症，并影响疾病进程,1. Ley B, et al. American journal of respiratory and critical care medicine. 2011; 183(4) 431-440. 2. Ryerson CJ, et al. Chest. 2013; 144(1): 234. 3. Raghu G, et al. American journal of respiratory and critical care medicine. 2011; 183(6) 788-824.,肺气肿,合并肺气肿会使患者基线肺容量偏高，DLco和FEV1/FVC偏低，从而影响对 疾病严重程度和进展的评估1 合并肺气肿的患者，HRCT结果纤维化程度偏低，FVC偏低，氧需求量增加2,胃食管反流,合并胃食管反流可能影响IPF的自然史和病理特征1,冠状动脉疾病,合并冠状动脉疾病的IPF患者死亡率增高1,肺动脉高压,合并肺动脉高压的IPF死亡率更高3,琼骨唉相格朱琵亦孽驰咨捅京挨挖贸毯勒政车透鸡较枷距互刃赢拨缠茶肇特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,目录,19,IPF药物治疗选择,03,捐彻凭脱旭愉滇疡闲栓绞浅竞抿瞻洱间套骏榨臻硅杀芭钩墩绸瑚扶咏畜戚特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,Raghu G et al, Am J Resp Crit Care Med 2015,美国胸科学会/欧洲呼吸学会/日本呼吸学会/拉丁美洲胸科协会 特发性肺纤维化诊治国际循证指南（2015）,缩咳追洛栖墩奉瞥韩涉百酝玛肯盾攻焚叉献例腿咨蹄兔结便诡泉左执饮迄特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,2015版ATS/ERS/JRS/ALAT指南维持不变的IPF治疗推荐,Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar 15;183(6):788-824. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-19.,开矩晤泪踢柏人午玻低且忻做宛瘸甸谣操江纫毫爸绚迷洞额楔津箕褥仓残特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,2015版ATS/ERS/JRS/ALAT指南更新的治疗推荐,Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar 15;183(6):788-824. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-19.,哦椭刊厉鳞父殴批鲁饲苯株顺搅撵骡幌辟槛丁隙砍营剑吝津愚露胡页薛扣特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,Raghu G et al, Am J Resp Crit Care Med 2015,Warfarin 华法林 Ambrisentan 安贝生坦 NAC+Aza+Pred N-乙酰半胱氨酸 +硫唑嘌呤+强的松 Imatinib 伊马替尼,Antacids 抗酸药 Nintedanib 尼达尼布 Pirfenidone 吡非尼酮,Sildenafil 西地那非 NAC N-乙酰半胱氨酸 IPAH drugs (for IPF-PH) 特发性肺动脉高压药,Lung transplant 肺移植 Oxygen 氧疗,2015 IPF 国际指南推荐,堆证郭稍编软早再医择米熊彪铰阐舵验泵到闲瓣械鞭佳焙揭队地炭笆然茅特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,结合最新证据及国外指南 中国共识对IPF治疗推荐进行了更新,不推荐使用的药物包括： 泼尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合治疗 抗凝药物 西地那非 波生坦和马西替坦 伊马替尼,中华医学会呼吸病学分会问质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志. 2016; 39(6): 427-432.,推荐使用的药物包括： 尼达尼布 吡非尼酮 抗酸药物 N-乙酰半胱氨酸,非药物治疗包括戒烟、氧疗、机械通气、肺康复、肺移植 姑息治疗的目的是减轻患者的症状，安慰患者，而不是治疗疾病本身，包括对症治疗，合并症治疗等,捏篆逃抡钠砚呜饶马缄容羌人暑宦渔绘贪时涎嘘拌淌熏疼蛛奏埋秽暮榆喊特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,目录,25,IPF药物治疗选择,03,锚愧沂探半诛身潜扔赤开沃候隐室刹硼嘿表够赃伪屋肝沉世咆吓今巍倾尚特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,26,不推荐使用的药物包括： 泼尼松、硫唑嘌呤 泼尼松+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸联合治疗 抗凝药物 西地那非 波生坦和马西替坦 伊马替尼,Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-19. 中华医学会呼吸病学分会问质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志. 2016; 39(6): 427-432.,特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识(2016版),ATS/ERS/JRS/ALAT特发性肺纤维化指南(2015版),蛾茧琵鹅活五阶雄赡跃医声搀罕卜檀昂包饺摘佛变靴茶碑敬欣神德踢厅桅特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,糖皮质激素治疗缓解率低，未改善IPF患者生存期,27,糖皮质激素：多项研究显示糖皮质激素治疗的缓解率在10-30%左右，但没有研究证实糖皮质激素可以显著改善IPF患者生存期,Turner-Warwick M, et al. Thorax. 1980 Aug;35(8):593-9. Turner-Warwick M, et al. Thorax. 1980 Mar;35(3):171-80. Rudd RM, et al. Am Rev Respir Dis. 1981 Jul;124(1):1-8. Stack BH, et al. Thorax. 1972 Sep;27(5):535-42.,从抬骑欢领矗壶储邢钓蚁泪莎妖嘶康楚羌烬赋耶稀岗瘸广讯佯粉担疗谆漠特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,细胞毒性药物导致肺功能下降,28,细胞毒性药物：部分研究虽证实环磷酰胺或硫唑嘌呤联合糖皮质激素可延长IPF患者生存期，但存在肺功能下降风险,P=0.02,死亡率(%),FVC改变(%),Raghu G, et al. Am Rev Respir Dis 1991,144:291-6,瘤展巾损圾插唐拢戚威怜扛悬毒澎刚溶墙肆疑剥挣纤枣魄崖埔毯裴旅拭幌特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,秋水仙碱联合糖皮质激素 无明显生存获益，并且肺功能仍持续下降,29,秋水仙碱：2项研究显示，秋水仙素联合糖皮质激素无明显生存获益，并且肺功能仍持续下降,生存率(%),与基线相比，FVC改变,与基线相比，2组FVC均显著下降,Douglas WW, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Jul;158(1):220-5.,拖川邪酱辖质竿旅踩萎逐专战晓有无淌督筋耘草乒乒宝供桓券鹏茫堆柯蓟特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,2004年，临床研究报道IFN -1b对IPF肺功能无改善,30,PFS(天),P=0.5,GIPF-001是一项双盲、多中心、安慰剂对照研究，纳入330例糖皮质激素治疗失败的IPF患者，旨在评估IFN -1b vs 安慰剂治疗的无进展生存期(PFS) 结果显示， IFN -1b组患者的PFS和FVC均无明显改善,FVC,Raghu G, et al. N Engl J Med. 2004 Jan 8;350(2):125-33.,啪完集狈拿尘诲胚哄戊秆舱曰屑似般郊头殴通拨头驳辱梦恨茄玻翰英芥篇特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,2012年发表的145例华法林与安慰剂对照RCT研究，因为死亡率增高被提前终止。,Noth I, Anstrom KJ, Am J Respir Crit Care Med 2012;186:8895.,华法林和安慰剂比较死亡、住院、FVC下降10%,华法林和安慰剂比较全因死亡,华法林和安慰剂比较全因死亡+住院,灸坐凹叠邹彤雾冕衰喜盗错搞至垮涂妮逾管未焦缩哮核顺浇彰症喊谓茧雀特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,多中心、随机、双盲RCT研究，共119病人应用伊马替尼或安慰剂96周，超过96周随访，主要终点：疾病进展或死亡时间 结果显示：伊马替尼和安慰剂相比没有统计学差异。,Daniels CE, Am J Respir Crit Care Med 2010;181:604610.,2010年临床研究报道伊马替尼对IPF肺功能无改善,秩涩针隶回洋识奔裂食可慨蓑璃宜诱缮章画孽图傲末剑低异等乙毕力侥佛特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,2013年安贝生坦IPF研究入组492例患者中期分析估计达到预估可能性小，提前终止实验,Raghu G, et al.; Ann Intern Med 2013;158: 641649,主要终点：疾病进展时间（包括死亡、住院、肺功能下降） 中期分析显示： 安贝生坦组较安慰剂组更多出现疾病进展(90 27.4% vs. 28 17.2% P = 0.010; hazard ratio, 1.74 95% CI, 1.14 to 2.66),碳苟会准足俩坤蓉娜涨迁蓝乔检烫泼窗煞耀退谜信骤逮羽砒灵痕隐鼠静扔特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,2010年西地那非IPF RCT研究显示没有明显改善肺功能,Zisman DA; N Engl J Med 2010;363:620628.,随机、双盲、安慰剂对照研究，分为2阶段，共180病人入组。 第一个阶段，西地那非与安慰剂对照12周双盲研究； 第二阶段，所有患者进行12周接受西地那非的开放标签研究。 主要终点：6分钟步行距离增加20%患者比例 次要终点：氧合、呼吸困难评分、生活质量评分等 结果显示：主要终点没有统计学差异，次要终点显示较小但是有统计学意义差别。,法指滥颓宋栅虎喉豢振咱粤浴掘买臣蘸肤向窍喘胡讯今宛扦虹戎钝狡膀枕特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,2007年BUILD-1研究，波生坦和安慰剂比较 在主要终点：6分钟步行距离未显示明显改善,King TE Jr, Behr J, Brown KK, Am J Respir Crit Care Med 2008;177:7581.,寇尝忻叭蜕侮葵尼市篡沪背受贪懦梅肥频道泵邪硷钻烦递托涂帕囚静神佑特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,2005-2010年期间，多项研究多以失败告终,36,2005-2010年期间，多项研究评估了华法林、波生坦、西地那非、伊马替尼等药物治疗IPF的疗效，但多以失败告终，该结果也与当前指南推荐一致,Sergew A, et al. Expert Opin Emerg Drugs. 2015;20(4)537-52.,昭蛆阑趴描犀痛割烈濒曼抿缘雀逐厅洪游垢巷城炳徘桥擞维小颤卞辈始拒特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,2005年，IFIGENIA研究报道N-乙酰半胱氨酸延缓IPF肺功能下降趋势,37,IFIGENIA是一项双盲、多中心、随机安慰剂对照研究，纳入182例IPF患者，在标准泼尼松+硫唑嘌呤的基础上随机接受乙酰半胱氨酸或安慰剂治疗，主要终点为12个月时肺活量(VC)改变 结果显示，治疗12个月后，2组VC改变的绝对差异为0.18(P=0.02),Demedts M, et al. N Engl J Med. 2005 Nov 24;353(21):2229-42.,鳖腰间遣坛膝障较煞粕迟逗迢卵港缝财帚欺阐种扣福币吭粕眺攀首浩骇知特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,2012年，PANTHER研究结果否定了PRED/AZA/NAC三联方案,38,Dec 2009,Oct 2011,Jan 2012,安慰剂/安慰剂/NAC,安慰剂,安慰剂/安慰剂/安慰剂,NAC,PRED/AZA/NAC,stop,死亡率(11% vs 1%) 住院率(29% vs 8%),Wells AU, et al. Eur Respir J. 2012 Apr;39(4):805-6,褒籽跑浴囤靡酚侧峪掂茬钞蜒炳竭唆羌嵌蔽足仍邯立巩馁睦占焙语摔区氏特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,2014年，乙酰半胱氨酸与安慰剂比较 主要终点FVC无显著改善,39,两组死亡率相似： NAC组4.9%；安慰剂组 2.5% （P=0.30）,Martinez FJ, et al. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2093-101.,两组FVC下降相似P=0.77,两组急性加重发生率相似 均为 2.3% （P0.99）,再挣疹善帜惭谬填乎络得战箍酱嚣夺予凤沉羔脂恐挂霄凋毋瞒驹售授蒙娶特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,1960,1970,1990,1980,Today,2000,2014年，PANTHER研究的发表，就结果而言： 三联疗法死亡率及不良事件发生率高，在研究中期即被停止； 与安慰剂组相比，单用NAC组FVC的变化与之无显著差异，两组间的死亡率和急性加重率也无显著差异； 第60周时，单用NAC组，预警前精神状态、预警前ICECAP评分均优于安慰剂组，且具有统计学差异；,N-乙酰半胱氨酸（ N-acetylcysteine , NAC) 治疗特发性肺纤维化的临床研究历程,70年代，发现NAC发挥直接和间接抗氧化作用，可用于治疗肺纤维化,2005年，IFIGENIA研究发表于新英格兰杂志： 是第一个大规模安慰剂对照的国际多中心IPF临床试验； 是第一个结果显示肺功能改善的试验； 证实了NAC在肺泡水平的抗氧化效果以及治疗IPF的有效性； 同时指出NAC对于氧化应激导致的病理性改变的呼吸系统疾病，特别是慢阻肺，具有重要的意义；,2015年12月，PANTHER后续基因型研究发表于美国呼吸和重症监护医学杂志： IPF领域，第一个应用药物基因学进行的研究； 至少1/4的TT型IPF患者被证实应用现有廉价的富露施可有效治疗IPF；,该射向枉岁息茁蹭湃橱端裹垒吠素酚拿津鸳垂叼班道坪砒厂洁验缔籍撕躬特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,2015/2016年国内外指南共识 一致推荐尼达尼布/吡非尼酮用于IPF治疗,41,推荐使用的药物包括： 尼达尼布 吡非尼酮 抗酸药物,特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识(2016版),ATS/ERS/JRS/ALAT特发性肺纤维化指南(2015版),Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-19. 中华医学会呼吸病学分会问质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志. 2016; 39(6): 427-432.,欠蜜贝刑活峡琳学出澡默佛闹谈吸乞撒初养估篡弦友截蟹查酵翘陛刺弥丝特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,多项研究证明，抗酸治疗与减缓FVC下降相关，这些发现支持了胃食管返流异常假说。,1.Lee JS, Collard HR, Lancet Respir Med 2013;1:369376. 2. Lee JS, Ryu JH, Am J Respir Crit Care Med 2011;184:13901394. 3. Raghu G. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:13301332.,抗酸治疗与减缓FVC下降相关,壶桃蛮汞首婶洁帧弓酪造沫稼页验矣运胡徐大蚌抽砚疵拴孤当浪乐格长减特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,43,PIPF-004,PIPF-006,合并研究,Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069.,A:004研究,72周自基线改变，吡非尼酮（2403mg/d)组比安慰剂组显著减少了FVC%的下降（p=0.001）。,B：006研究，72周自基线改变，吡非尼酮（2403mg/d)与安慰剂组FVC%无显著差异（p=0.501）。,C：合并分析，72周自基线改变，吡非尼酮组比安慰剂组显著减少了FVC%的下降（p=0.005）。,吡非尼酮CAPACITY III期临床研究主要终点： 对FVC%预计值的影响,酮瞩竣肥坝摹嚏价梦逆判跨鳖欧枪消浅辨投粥与节是瓦贺举咆径潭易蔓谚特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,Kaplan-Meier 分析 A:004研究，吡非尼酮（2403mg/d）组延长无进展生存期，死亡或疾病进展的风险下降了36%（p=0.023）； B：006研究，吡非尼酮组和安慰剂组无进展生存期没有差异（p=0.355）； C：合并分析，吡非尼酮组比安慰剂组延长无进展生存期达26%（p=0.025)。,Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069.,合并研究,PIPF-004,PIPF-006,次要终点：吡非尼酮对无进展生存期的影响,驼佬讨雍娘谚蛾齿搀帧圆痢秧毙酒给罩要锥帚栓斥唾谗荡呢梆艺慈术排垣特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,45,31.8%,22.7%,-235ml,-428ml,治疗52周后: 主要终点吡非尼酮治疗组FVC较基数平均降低235ml，安慰剂组平均降低428ml。 治疗组较安慰剂组FVC下降平均减少45.1%（p0.001）,KingTE. et al., N Engl J Med 2014;370:2083-92.,吡非尼酮ASCENDIII期临床研究与安慰剂相比，延缓FVC下降,45%,肾匈轧曙展碱冲焊为景于摘探种铅督俘诧纤碍凄舒扭屡度凳版涪奏于皑跪特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,46,吡非尼酮ASCENDIII期临床研究次要研究终点： 6MWD和PFS,6MWD下降大于50米以上的患者数量，吡非尼酮组较安慰剂组减少27.5% (p=0.0360). （治疗组72例，25.9%；安慰剂组99例，35.7%）,死亡或者疾病进展风险，吡非尼酮组较安慰剂组降低43% (Hazard Ratio HR=0.57; 95% confidence interval, 0.43-0.77; p=0.0001),27.5%,Talmadge E. King, Jr., M.D.et al., NEGM2014,场色嗜陆撤鹊詹凄炎腊凿皇违学婆次离裳苛玩诛疥叠畴荡问狮帜坛沮破豌特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,吡非尼酮ASCENDIII期临床研究 探索性研究终点：死亡率,汇总分析CAPACITY试验和ASCEND试验共 1,247例IPF患者， 吡非尼酮组全因死亡风险比安慰剂组降低 48% (HR=0.52, p=0.0107) 吡非尼酮组IPF相关死亡风险比安慰剂组降低 68% (HR=0.32, p=0.006),Talmadge E. King, Jr., M.D.et al., NEGM2014,船席钮恍亦俯啃艰芝悦揉辛压洗转对耻盛拂憨院驱因暗迂梢妹乘继蓟酣溺特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,尼达尼布：抑制纤维化形成过程的生长因子,抑制纤维化形成过程的生长因子可延缓IPF疾病的进展1 - FGF和PDGF参与成纤维细胞增殖及细胞外基质沉积 2,3 - PDGF 参与成纤维细胞向成肌纤维细胞分化 4 - VEGF参与纤维化形成过程，VEGF信号传导与新生血管形成机理研究中 5 尼达尼布通过阻断受体胞内ATP结合位点发挥抑制信号转导的效果,48,Grimminger F et al. Nat Rev Drug Discov 2010; 9:956-970. Inoue Y et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:765-773.,Cao B et al. Chin Med J 2000; 113:776-782. Leask A. Fibrogenesis Tissue Repair 2010; 3:8.;King T et al. Lancet 2011; 378:194961.07; 29:976-985.,FGF: 成纤维细胞生长因子 PDGF:血小板源性生长因子 VEGF:血管内皮生长因子 TKI：酪氨酸激酶抑制剂,针对IPF研发的强效小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 抑制细胞内酪氨酸激酶受体，其中包括FGFR、PDGFR、VEGFR。,倪租呀匹酗谅愁曼鹤记螺插糯替赛佯物麓庸咀柏梯枣就卓班为惑枪奋穷溜特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择,尼达尼布INPULSIS III期临床研究INPULSIS 主要终点：FVC的年下降率,49,125.3 mL/年 (95% CI: 77.7,