七章节细胞因子-文档资料.ppt
第一节 细胞因子概述 一、概念 细胞因子(cytokine，CK)是由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。,二、细胞因子的共同特性 1多数为低分子量的多肽或糖蛋白 （1）分子量 660 KD, 200 aa （2）存在形式 分泌型 （3）组成 1）单体 大多数，如IL-2、IL-3、IL- IL-5、IFN-； 2）二聚体 同二聚体：IFN- 、IL-10 异二聚体：IL-12； 3）三聚体 TNF。,2合成、分泌特性 (1) 多源性； (2) 多向性； (3) 短时自限性分泌；,3作用特性 (1) 高效性 10-12mol/L； (2) 主要为自分泌、旁分泌效应； (3) 非特异性、多效性及重叠性； (4) 拮抗性； (5) 双重性； (6) 网络效应； (7) 细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同 组成细胞间信号分子系统。,第二节 细胞因子的种类与功能,-六大类（按功能分类）,一、白细胞介素 （interleukins，ILs） 能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞 因子。 （一）IL-1 (又称淋巴细胞刺激因子) 1. 细胞来源 主要由活化的单核巨噬细胞产生。 2. 存在形式 IL-1和IL-1。 3. 主要生物学功能 （1）局部低浓度免疫调节：协同刺激APC和T 细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。 （2）大量产生内分泌效应：诱导肝脏急性期 蛋白合成；引起发热和恶病质。,（二）IL-2 (又称T细胞生长因子,TCGF) 1. 细胞来源 主要由T细胞产生。 2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 3. 主要生物学功能 （1）活化T细胞，促进细胞因子产生； （2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生； （3）促进B细胞增殖和分泌抗体； （4）激活巨噬细胞。,（三） IL-4 1. 细胞来源 主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性 粒细胞产生。 2. 主要功能 （1）促细胞增殖、分化； （2）诱导IgG1 和IgE产生； （3）促进Th0细胞向Th2细胞分化； （4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子； （5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。,（四）IL-6 1. 细胞来源 主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 2. 主要功能 （1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体； （2）刺激细胞增殖及CTL活化； （3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应； （4）促进血细胞发育。,（五）IL-10 1. 细胞来源 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。 2. 主要功能 （1）抑制前炎症细胞因子产生； （2）抑制MHC -II类分子和B-7分子的表达； （3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子； （4）可促进B细胞分化增殖。,（六）IL-12 1. 细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。 2. 主要功能 （1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生； （2）促进Th0向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-； （3）增强CD8+ CTL细胞杀伤活性； （4）可协同IL-2诱生LAK细胞； （5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。,二、干扰素(interferon, IFN) （一）分型 (根据其来源、结构及生物学性质) 1. I型 IFN-、IFN- （1）细胞来源 1）IFN- 白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生； 2）IFN- 成纤维细胞产生（二者结合相同受体）； （2）主要诱生剂：病毒，polyI-C (人工合成双股RNA)。 2. II型 IFN- （1）主要细胞来源 活化的Th1细胞、 CD8+ CTL和 NK细胞； （2）主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。,（二）主要生物学活性 1. 型干扰素 （1）抗病毒和抗肿瘤 1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制； 2）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤； 3）促进MHC-类分子表达，增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。 （2）免疫调节： 与型干扰素类似。,2. 型干扰素 （1）主要起免疫调节作用 1）活化巨噬细胞； 2）促进APC(s)表达MHC-类分子，提高抗原 递呈能力； 3）促进MHC-类分子表达和增强CTL细胞的杀伤活性; 4) 增强NK细胞的杀伤活性； 5）促进B细胞分化、增殖； 6）抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。 （2）抗病毒和抗肿瘤作用(与型干扰素类似)。,摘自Microbiology and Immunology on-line,干扰素,表1,三、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF) 根据来源和结构不同，可分为TNF-、 TNF- （一）TNF- 1. 组成及分子量 同源三聚体, 51 KD 。 2. 细胞来源 单核巨噬细胞（主要）； T细胞、NK细胞和肥大细胞。,3. 主要功能 (1) 低浓度 - 自分泌、旁分泌效应 1) 诱导炎症反应 使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞 聚集于炎症局部； 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。 2) 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞(如 病毒感染细胞)的杀伤。 3) 杀伤肿瘤细胞 直接杀伤，引起组织出血坏死。,(2) 高浓度- 内分泌效应 1）引起发热； 2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白； 3）抑制骨髓造血干细胞的分裂； 4）引起代谢紊乱，导致恶液质； 5）介导内毒素致感染性休克。,（二）TNF- 又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。 1. 细胞来源 激活的T细胞。 2. 生物学功能 （1）与TNF-相似，在局部发挥效应； （2）与细胞表面LT-形成复合物，发挥作用。,肿瘤坏死家族细胞因子,表2,四、集落刺激因子 (colony- stimulating factor，CSF) （一）总述 1. 概念 选择性刺激造血干细胞分化发育成 某一细胞谱系的细胞因子的统称。 2. 包括 SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、 M-CSF、EPO、TPO、 IL-3（multi-CSF）、IL-7等。,（二）分述 1. 干细胞因子（stem cell factor， SCF，又称c-Kit配体） （1）存在形式 跨膜型、分泌型 （2）细胞来源 骨髓基质细胞 （3）生物学功能 1）刺激多能造血干细胞发育； 2）刺激肥大细胞增殖。 2. Flt3配体（Flt3 ligand，FL） （1） 存在形式 跨膜型、分泌型 （2） 细胞来源 基质细胞。 （3） 生物学功能 刺激原始造血干细胞的增殖和分化。,3. 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) （1）细胞来源 活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮 细胞、成纤维细胞等。 （2）生物学功能 1 ） 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化； 2 ） 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。 4. 粒细胞集落刺激因子(G-CSF) （1）细胞来源 活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内 皮细胞、成纤维细胞等。 （2）生物学功能 1 ） 刺激粒细胞前体细胞的分化成熟； 2 ）增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活间。,5. 巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF） (1) 细胞来源 单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞 内皮细胞、 上皮细胞等。 (2) 生物学功能 1）刺激单核-巨噬细胞增殖分化； 2）延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。 6. 红细胞生成素（erythropoietin, EPO） (1) 细胞来源 肾小管周围间质细胞。 (2) 生物学功能 促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。 7. 血小板生成素 (thrombopoietin, TPO) (1) 细胞来源 平滑肌细胞及内皮细胞。 (2) 生物学功能 刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。,集落刺激因子,表3,作者：Dr Colin Hewitt,作者：Dr Colin Hewitt,细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能,五、趋化因子（chemokines） （一）概念 吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白 细胞活化的小分子蛋白。 （二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族： 1. CXC亚族（亚族） 氨基端的两个半胱氨酸被 其它任一氨基酸分开。 （1）白细胞介素-（IL-8）- 为主要代表。 1）细胞来源 活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、 成纤维细胞和巨核细胞。 2) 主要功能 趋化中性粒细胞，介导炎症反应。,2. CC亚族(亚族)- 氨基端的两个半胱氨酸相邻 MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)为主要代表 1) 细胞来源 活化的T细胞。 2) 主要功能 趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细 胞）。 3. C亚族(亚族)- 氨基端只含有一个半胱氨酸。 1) 成员 lymphotactin-和lymphotactin-。 2) 主要功能 趋化淋巴细胞。 4. CX3C亚族（亚族）- 两个半胱氨酸被三个氨基 酸隔开。 1) 成员 Fractalkine。 2) 主要功能 趋化淋巴细胞和巨噬细胞。,趋化因子,表4,六、生长因子（growth factor，GF） (一) 包括 1. TGF-(transforming growth factor-， 转化生长因子-)； 2. EGF(epithelial growth factor， 表皮生长因子)； 3. FGF(fibroblast growth factor， 成纤维细胞生长因子)； 4. NGF(nerve growth factor， 神经生长因子)； 5. PDGF(platelet-derived growth factor， 血小板源性生长因子)； 6. VEGF(vascular endothelial cell growth factor， 血管内皮细胞生长因子)等。,(二)TGF-（TGF-1、 TGF-2和TGF-3） 1. 细胞来源 T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等 2. 生物学功能（免疫抑制调节剂） (1)抑制T细胞增殖和细胞因子产生； (2)抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生； (3)抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用； (4)抑制M活化和前炎性细胞因子产生； (5)抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑 肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合； (6)某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。,第三节 细胞因子受体家族及信号传导机制,膜外区（细胞因子结合区） 跨膜区（富含疏水性氨基酸区） 胞质区（信号转导区）,细胞因子受体 （跨膜糖蛋白）,（一）细胞因子受体家族分五类 根据膜外区结构特征 1.免疫球蛋白超家族 (1) 结构特点 膜外区具有免疫球蛋白样功能区。 (2) 成员包括 IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体。,2.型细胞因子受体家族(造血因子受体家族) （1）结构特点 膜外区近氨基端有二个不连续保守半 胱氨酸残基（C），其羧基端 存在Trp-Ser-X- Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。 （2）成员包括 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、IL-7、IL-9、 IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。 3. 型细胞因子受体家族(干扰素受体家族) （1）结构特点 膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱 氨酸残基。 （2）成员包括 I 型、II型IFN的受体 。,4. 型细胞因子受体家族(TNF/NGF受体家族) （1）结构特点 膜外区富含半胱氨酸基序。 （2）成员包括 TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及 CD40分子。 5. 趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族) （1）结构特点 含有7个疏水性跨膜区 ( -螺旋结 构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将 信号转导入细胞内部。 （2）成员包括 CXCR - 结合CXC型趋化因子（如 IL- 8）CCR - 结合CC型趋化因子（如MCP-1）。,（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链 1. 肽链组成 (1) 一条肽链 - 如EPO、G-CSF的受体及趋化因子 受体家族成员； (2) 二条肽链 - 如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等； (3) 三条肽链 - 如IL-2及IL-15的受体。,2共同信号链(或共同亚单位) (1) 指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有 关的肽链。 (2) 目前发现有三种共同亚单位 1) 链（c） IL-2、IL-4、IL-7、IL- 9、 IL-15的受体共有； 2) 链 IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有； 3) gp130 IL-6、IL-12的受体共有。,（三）可溶性细胞因子受体 1. 存在 血清、尿液等体液。 2. 包括 sIL-1、sIL-2、sIL-4、 sIL-5、 sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、 sIFN-、sTNF受体等。 3. 可能作用 （1） 与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。 （2） 与细胞因子结合, 转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。,第四节 细胞因子在临床上的应用 一、参与感染引起的炎症反应 如TNF-、IL-1、IL-6、IL-8 等。 二、促进肿瘤细胞生长和转移 如TGF-、IL-10 、IL-6等。 三、介导移植排斥反应 如IL-2、IFN-等。,四、介导免疫性疾病 1.免疫缺陷 如IL-2受体链基因(X染色体)突变 IL-2、 IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等细胞因子功能障碍。 2.超敏反应 如IL-4、 IFN-等细胞因子。 3.自身免疫性疾病 如IFN-、IL-2等细胞因子。,二. 细胞因子与疾病的诊断及治疗,表1 细胞因子在疾病诊断中的作用,表2-1 细胞因子在疾病治疗中的作用,表2-2 细胞因子在疾病治疗中的作用,本 章 要 点,1 . 细胞因子的共同特性； 2 . 细胞因子的分类及生物学活性。,作者：Dr Colin Hewitt,
