2018年抗原递呈细胞与抗原递呈-文档资料.ppt

教学内容 一、抗原递呈细胞 1、树突状细胞（DC） 2、单核-吞噬细胞（MPS） 3、B淋巴细胞 二、抗原递呈及其机制 1、胞质溶胶途径 2、溶酶体途径 3、非经典抗原递呈途径 4、脂类抗原的CD1分子递呈途径 1 抗原递呈细胞概述 抗原递呈细胞(Antigen-presenting cell.APC) 抗原 MHC 抗原肽 T 能摄取、加工处理抗原，并将抗原递呈给T 细胞的一类免疫细胞。也称为辅佐细胞。 抗原递呈细胞 2 抗原递呈细胞的分类 专职APC MHC-II 组成性表达MHC-II类分子。 如树突状细胞、巨噬细胞 和B 细胞 非专职APC MHC-II 在某些因素刺激下可以表达 MHC-II类分子。如内皮细胞 、上皮细胞、 成纤维细胞等 另外，从广义上讲，所有能够表达MHC-I类 分子的细胞也属于抗原递呈细胞。 3 树突状细胞(DC) DC（ Dendritic cell），是目前所知体内功能最强 的专职APC，能够刺激初始T细胞增殖，是机体 免疫应答的启动者，而M和B细胞仅能刺激活化 的或记忆T细胞。 主要由骨髓中髓样干细胞分化而来，这类DC 称为髓样DC（MDC）。少数DC是由淋巴 样干细胞分化而来，这类DC称为淋巴样DC （LDC）。 DC的来源 4 多能造血干细胞 粒细胞 淋巴样 干细胞 髓样干细胞 T B NK 淋巴系DC 髓系DC 髓系DC 单核细胞 巨噬细胞 DC的来源 5 DC的分化发育 1、前体期 髓系前体细胞经血循环或淋巴循环进入多种实体器官及非 淋巴组织的上皮部位，在某些细胞因子作用下分化发育为未成熟DC。外周 血单核细胞在体外受GM-CSF、TNF-、IL-4等作用，也能发育为DC。 2、未成熟DC 正常情况下，体内绝大多数DC处于未成熟状态，它 们具有很强的摄取、加工处理抗原的能力，但由于低表达共刺激分子和 粘附分子，在体内刺激初始T细胞和在体外激发混合淋巴细胞反应的能力 较弱。受炎症等因素影响，未成熟DC能从非淋巴组织进入次级淋巴组织 并逐渐成熟；未成熟DC摄取抗原后也可自发成熟。 3、成熟DC 迁移过程中未成熟DC逐渐成熟，迁移至外周淋巴器官 T细胞区的成熟DC高表达MHC分子、共刺激分子和粘附分子，能有效地将抗 原递呈给初始T细胞并使之激活。 6 Dendritic Cell Maturation 7 组织中未成熟DC 淋巴组织中成熟DC 强吞噬和吞饮作用 不再有吞噬能力 处理抗原能力强 处理抗原能力弱 低水平的MHC 高表达MHC和黏附分子 缺乏共刺激分子 表达共刺激分子 (B7-1/-2) 递呈抗原能力弱 递呈抗原能力强 8 DC的分布与命名 DC广泛分布在除脑以外的全身各器官，但数量极少，主要分布于 存在炎性细胞因子和抗原的微环境中。 根据分布部位的不同，可将DC大致分为 a、非淋巴样组织中的DC 主要包括朗格汉斯细胞（LC）、间质性DC b、体液中的DC 主要包括外周血DC 、隐蔽细胞 c、淋巴样组织中的DC 主要包括并指状DC（IDC）、胸腺DC、 滤泡DC（FDC） 9 1、朗格汉斯细胞（LC） 位于表皮和胃肠道上皮，属于未成熟DC。 LC胞浆内含特征性Birbeck颗粒，该颗粒与抗原提呈有关。 FcR MHC-II MHC-I C3bR Birbeck颗粒 3、血液DC 外周血DC可能来自骨髓的DC前体，也可能是携带 抗原的LC和间质性DC。 2、间质性DC 间质性DC位于心、肝、肾、肺等实质器官 间质的毛细血管附近，属于不成熟DC。 4、隐蔽细胞 隐蔽细胞是输入淋巴管和淋巴液中迁移形式的DC， 由淋巴引流区的局部皮肤或黏膜组织中携带抗原的LC迁移而来。 10 位于外周淋巴组织的胸腺依赖区， 由LC或间质性DC衍生的成熟DC。 并指状DC 位于淋巴组织非胸腺依赖区，不表达 MHC类分子，但高表达FcR和CR，可 与Ag-Ab或Ag-Ab-C复合物结合，使抗原 长期滞留在细胞表面，供B细胞识别，诱 导免疫应答和免疫记忆。 滤泡DC 胸腺DC来自LDC，位于胸腺髓质，参与T细胞阴 性选择过程。 11 树突状细胞的分化、发育和迁移 12 FDC的扫描电镜图（串珠样结构 为捕获的抗原抗体复合物） 13 皮肤 朗格汉斯细胞 隐蔽细胞 体内几类主要的DC 14 外周淋巴器官 皮质 副皮质区 髓质 输入淋巴管 巨噬细胞 滤泡DC 并指状DC HEV 15 DC的生物学功能 *强的吞饮作 用 *吞噬作用 *受体介导的内 吞(FcR/CR/ 甘露糖受体） *表面捕获 (FDC) FcR和C3bR 抗原提呈 免疫调节 * 激活初始T细 胞，启动免疫 应答 *分泌细胞因子 ，调节免疫细 胞分化发育 *分泌趋化性细 胞因子，趋化 T/B细胞 *未成熟DC可 诱导免疫耐受 16 吞饮：吞入液态物质或极微小颗粒的过程。 吞噬：细胞吞 入较大颗粒或 分子复合物的 过程。 受体介导的胞吞作用：是一种 特异性很强的胞吞作用，大分 子物质首先与细胞膜表面的特 异性受体结合然后通过膜囊泡 系统完成抗原的转运。 胞吞作用： 细胞膜接触抗原后将其包围形成小泡 并吞入胞内的转运过程。又称为内化。根据吞入物 质的状态、大小及特异性的不同可分为吞噬作用、 胞饮作用及受体介导的胞吞作用。 表面捕获:FDC通过FcR和C3bR捕获并滞留抗原于 细胞表面。 17 APC 吞饮 补体受体 介导的内吞 Fc受体介 导的内吞 mIg介导 的内吞 吞噬 APC摄取抗原方式示意图 受体介导的内吞 18 病原体 晚期内体 内体溶酶体 早期内体 早期内体 APC 抗原被DC摄入后，经加工处理，最后递呈给T细胞 19 调节免疫应答 分泌多种细胞因子， 调节免疫应答。 分泌趋化因子 趋化T细胞 表达MHC分子， 激活T细胞。 表达MHC分子， 诱导免疫耐受 表达黏附分子有 助T细胞的结合 表达共刺激分子， 协助T细胞的活化 ICAM MHC CD80 20 教学内容 一、抗原递呈细胞 1、树突状细胞（DC） 2、单核-吞噬细胞（MPS） 3、B淋巴细胞 二、抗原递呈及其机制 1、胞质溶胶途径 2、溶酶体途径 3、非经典抗原递呈途径 4、脂类抗原的CD1分子递呈途径 21 单核-吞噬细胞系统(MPS) 单核巨噬细胞的来源 骨髓 HSC 前体单 核细胞 外周血 巨噬细胞 组织器官 单核细胞 组织中的巨噬细胞 结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞 神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞 关节：滑膜A型细胞 22 MPS的生物学特征 表面标志 MHC分子 黏附分子 ICAM 共刺激分子 CD80 细胞因子受体 补体受体 Fc受体 M 上表达的这些膜分子和受体是调节和实现 M的各种生物学功能的物质基础。 23 MPS的细胞产物 M 是分泌性蛋白的主要来源。一般情况下， M 处于静止状态。激活之后的M 功能明显增强 ，具有活跃的分泌能力，可以分泌多达一百种以 上的生物活性物质。 静止状态的M 分泌 功能较弱 活化的M 分 泌功能增强 激活后 细胞因子 溶酶体 酶溶菌 酶 24 MPS的生物学功能 吞噬消化 在吞噬溶酶体，通过氧依赖和氧非依赖系统，在多种酶的作用下 ，杀灭和消化病原体等异物。在特异性免疫应答过程中，其吞噬和杀灭病原体的 能力增强。其机制是：调理作用 T细胞释放的CK可激活它。 细菌 衰老的细胞 变异的细胞 射线损伤的细胞 木屑 尘埃 25 杀伤肿瘤细胞 肿瘤抗原 肿瘤细胞 1 M 分泌TNF-、 NO、反应性氧中间 产物及蛋白水解酶， 直接杀伤肿瘤细胞。 2 抗肿瘤抗体 介导ADCC T 3 M 递呈肿瘤抗 原，激活T细胞 产生TNF-、穿 孔素等，激活巨 噬细胞产生协同 杀肿瘤效应。 M 26 27 加工和递呈抗原 调节免疫应答 M 将抗原降解处理为短肽并和MHC分子结 合表达到细胞膜表面，递呈给T细胞，激发免 疫应答。 IL-1、IL-12、 TNF-等 前列腺素 TGF- 氧自由基 正调节 负调节 过度激活的 M 28 两种因素共同参与机体的炎症 损伤，增强局部炎症反应。 12 介导炎症反应 在趋化因子、病原体组分 等作用下，M可定向 移行至炎症部位，是浸润 炎症灶局部的重要炎症 细胞。 溶酶体外漏 2 1 分泌炎症介质 靶细胞 29 教学内容 一、抗原递呈细胞 1、树突状细胞（DC） 2、单核-吞噬细胞（MPS） 3、B淋巴细胞 二、抗原递呈及其机制 1、胞质溶胶途径 2、溶酶体途径 3、非经典抗原递呈途径 4、脂类抗原的CD1分子递呈途径 30 B B淋巴细胞淋巴细胞 B细胞无吞噬功能，其摄取抗原途径为： 1、BCR途径 B细胞表面的BCR可以 特异性识别和结合抗原 ，再进行内吞。 2、非特异 性胞饮作用 B Ag 31 各类APC递呈抗原的特点 MPS细胞 和DC相似，主要通过吞噬作用以 及受体介导的胞吞作用摄取抗原 。 通过吞噬作用以及细胞表面的Fc 、甘露糖受体介导内吞。DC内的 溶酶体很少，但存在一种富含 MHC-II类分子的多层膜结构，具 有溶酶体的特性。 B细胞 主要通过非特异性的胞饮作用和 受体介导的内吞作用摄取抗原。 DC细胞 32 教学内容 一、抗原递呈细胞 1、树突状细胞（DC） 2、单核-吞噬细胞（MPS） 3、B淋巴细胞 二、抗原递呈及其机制 1、胞质溶胶途径 2、溶酶体途径 3、非经典抗原递呈途径 4、脂类抗原的CD1分子递呈途径 33 抗原递呈及其机制 溶酶体途径 抗原递呈（Antigen presentation） 抗原递呈细胞摄取抗原、加工处理抗原、最后形成 抗原肽/MHC分子复合物并表达在细胞表面,供TCR识别 的过程。 外源性抗原：来源于细胞 外的抗原。如被吞噬的病 原体等。 内源性抗原：细胞内合成 的抗原。如病毒感染的细 胞合成的病毒蛋白。 APC加工处理外源性抗原，形 成抗原肽/MHC-II类分子复合 物，供CD4+T细胞识别 APC加工处理内源性抗原， 形成抗原肽/MHC-I类分子复 合物，供CD8+T细胞识别 胞质溶胶途径 34 胞质溶胶途径与溶酶体途径的比较 特点溶酶体途径胞质溶胶途径 抗原来源外源性内源性 降解抗原部位内体，溶酶体胞质蛋白酶体 MHC分子类分子类分子 MHC分子荷肽部位MHC-类分子腔室内质网腔 伴随蛋白钙联素/Ii链钙联素/TAP/tapasin APC专职APC所有有核细胞 应答细胞CD4+TCD8+T 35 36 37 APC与T细胞相互作用的电镜 图 APC T细胞 38 教学内容 一、抗原递呈细胞 1、树突状细胞（DC） 2、单核-吞噬细胞（MPS） 3、B淋巴细胞 二、抗原递呈及其机制 1、胞质溶胶途径 2、溶酶体途径 3、非经典抗原递呈途径 4、脂类抗原的CD1分子递呈途径 39 胞质溶胶途径 (MHC-I类分子途径) A B Z Z MBI Delta MBILMP7 MECL1 LMP2 MECL1 LMP7 蛋白酶体分子结构示意图 内源性抗原的加工处理 40 内源性抗原的转运 Ag TAP-1 TAP-2 ATP结合槽 内质网腔 内质网膜 TAP转运抗原肽示意图 41 MHC-I类分子的生成和组装 内源性抗原的递呈 细胞膜 内源性抗原 蛋白酶体 内质网 高尔基体 2微球蛋白 MHC-I 内源性抗原呈递的 胞质溶胶途径 TAP 抗原肽段 钙联蛋白 + 42 43 教学内容 一、抗原递呈细胞 1、树突状细胞（DC） 2、单核-吞噬细胞（MPS） 3、B淋巴细胞 二、抗原递呈及其机制 1、胞质溶胶途径 2、溶酶体途径 3、非经典抗原递呈途径 4、脂类抗原的CD1分子递呈途径 44 溶酶体途径 (MHC-II类分子途径) 外源性抗原的加工处理 APC通过胞吞或称内化摄入外源性抗原。外 源性抗原在胞内形成内体即吞噬体，逐渐向 胞浆深处移行，并与溶酶体融合形成内体溶 酶体。在内体溶酶体将蛋白抗原降解为含13 18aa的肽段。 45 溶酶体途径 (MHC-II类分子途径) MIIC 酸性环境 促使Ii解离 HLA-DM促 使CLIP降解 抗原结合槽暴露 ,MHC-II得以与 抗原肽结合 抗原肽 内质网 CLIP MHC-II 分子合成 Ii与MHC-II分子结 合占据抗原结合槽 Ii MHC-II类分子的生成和转运 46 F 参与II类分子的组装和折叠； F 封闭II类分子的肽结合槽阻止II类分子 与胞浆中内源性抗原肽结合 F 引导组装后的MHC-II类分子转运至小室 Ii 的作用 CLIP：class II-associated invariant chain peptide 47 外源性抗原呈递的溶酶体途径 MHC-II类分子 + Ii Ii复合物 内质网 高尔 基体 内化 BCR 吞噬 抗原 巨噬细胞 B细胞 内体/溶酶体 抗原肽-MHC-II 类分子复合物 48 49 抗原递呈过程中的其他现象 抗原的交叉递呈 少数MHC分子对抗原的递呈也存在交叉现象。 MHC-II类分子递呈内源性抗原； MHC-I类分子递呈外源性抗原。 CD1参与的抗原递呈途径 该途径主要涉及CD1分子对脂类抗原的递呈。 50 CD1分子递呈途径 1. CD1的特征 § 分五型：CD1A、B、C、D、E, 与2m组成 异二聚体； § 与MHCI/II类分子有30%同源性，无多态性 ； § CD1表达于专职APC表面，还可存在于内体/ 溶酶体腔室中，腔室的酸性环境可改变其构 象，使与脂类或糖脂抗原结合。 51 脂类抗原的CD1分子提呈途径 52 2. 抗原递呈特征 §主要递呈糖脂或脂类抗原，特别是分支 杆菌的某些成分； §递呈给CD4+T、CD8+T、CD4-CD8-T、 NK1.1T细胞。 53 抗原递呈的三条途径 54 小 结 成熟与未成熟DC的生物学特征及DC的生 物学功能。 MPS的生物学功能。 试述胞质溶胶途径递呈抗原的过程。 试述溶酶体途径递呈抗原的过程。 55