抗菌药物临床应用和管理-湘雅医院-文档资料.ppt

,课 前 导 读,内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有内酰胺环的一大类抗生素，这一大类抗生素具有抗菌活性强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点 本课程将重点介绍各类抗菌药物中的内酰胺类抗生素的临床应用及注意事项,课 程 结 构,一、抗菌药物作用机制和细菌耐药机制,基本概念：,抗感染药物中以抗菌药物为主 抗微生物药物 抗生素仅指对某些微生物有杀菌或抑菌作用的微生物产物及抗生素的半合成衍生物 抗菌药物系具有杀菌或抑菌活性，主要供全身（部分也可用于局部）的各种抗生素和化学合成的药物,ESBLs(超广谱-内酰胺酶),主要由克雷伯肺炎杆菌和大肠埃希菌等肠杆菌产生的，由TEM-1、 TEM-2及SHV-1点突变引起的,能灭活头孢泊肟、头孢他定、 头孢曲松、头孢噻肟等三代头孢菌素、氨曲南等单胺类抗菌药物，由质粒介导且对酶抑制剂敏感的-内酰胺酶,为丝氨酸蛋白酶，水解内酰胺环，目前已有多种，与细菌多重耐药有关,ESBLs(超广谱-内酰胺酶),Seals的代表菌株,大肠埃希菌(主要),克雷伯肺炎杆菌(主要),黏质沙雷菌,弗劳地枸橼酸菌,阴沟肠杆菌,铜绿假单胞菌等,ESBLs(超广谱-内酰胺酶),产ESBLs细菌感染的治疗可以选择：,亚胺培南,阿米卡星,酶复合制剂,头孢西丁,喹诺酮类治疗,染色体介导型内酰胺酶(AmpC酶)质粒介导的AmpC酶,除染色体介导的AmpC酶外，还有由质粒介导的AmpC酶。来源：染色体上的型内酰胺酶诱导酶基因移至质粒，使大肠埃希菌、克雷伯肺炎杆菌的临床株获得质粒介导的AmpC酶 染色体上的基因来源于肠杆菌、枸橼酸菌属和假单胞菌属,二、各类抗菌药物临床应用及注意事项,（一）内酰胺类抗生素,内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有内酰胺环的一大类抗生素，这一大类抗生素具有抗菌活性强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点 目前在临床上已广泛的应用。近年来，这一类抗生素中新药不少，但细菌的耐药性的问题也日益严重,内酰胺类抗菌药物分类,1青霉素类,本类药物是由青霉菌分泌物中分离而得的杀菌剂,窄谱：革兰阳性球菌、嗜血杆菌属和致病螺旋体,青霉素和（Penicillin G, Benzylpenicillin）和苄星青霉素 （长效西林，Benzathine Penicillin G, Bicillin）的特点：,不耐酸、不耐-内酰胺酶，金黄色葡萄球菌（下称金葡菌）和表皮葡萄球菌（下称表葡菌）对其普遍耐药,肾小管分泌排泄，丙碘舒、磺胺药、阿司匹林可与该药竞争而延缓其排泄,变态反应反生率高，用药前必须作过敏原皮试,耐酶青霉素的特点：,耐青霉素酶、耐酸,窄谱,限用于产青霉素酶的金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染,组织渗透性好，能穿过胎盘，氟氯西林能渗入骨组织，但均难以透过血-脑屏障和眼玻璃体液,同类药物间的比较,表 耐酶青霉素类药物间比较,广谱青霉素,1）氨苄青霉素类：,包括氨苄青霉素（Ampicillin）和羟氨苄青霉素 （阿莫西林， Amoxycillin）的特点：,广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌无效,对肠杆菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素，对梭状芽胞杆菌属、棒状杆菌属和脑膜炎球菌的作用与青霉素相似，对多数克雷伯菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌和脆弱类杆菌耐药,2）抗假单胞菌青霉素类：,包括羧苄青霉素（Carbenicillin）、氧哌嗪青霉素 （Piperacillin）、替卡西林（Ticacillin）和呋苄青霉素 （Furbenicillin）等的特点：,广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌有效，主要用于铜绿假单胞菌等革兰阴性菌所致感染,抗菌活性比较：氧哌嗪青霉素呋苄青霉素替卡西林羧苄青霉素。因为羧苄青霉素为双钠盐，大剂量应用时可能加重心衰或引起低钾血症,替卡西林在脑膜炎病人的脑脊液中的浓度可达血药浓度的30%50%,氧哌嗪青霉素与氨基糖苷类合用对铜绿假单胞菌和某些肠杆菌科细菌有协同作用,青霉素类药物的共同特点：,繁殖期杀菌剂：对生长旺盛的细菌细胞壁黏肽的交叉联结有较好的抑制作用，而对静止期细菌几乎无抑制作用。因此，一般不宜与抑菌剂合用 因为其作用机制在于抑制敏感菌细胞壁的合成，而人类的细菌无细胞壁；故对人类的毒副反应小。其杀菌作用与组织中药物浓度有关，因此必要时可适当地增加用药剂量和/或给药次数,青霉素类药物的共同特点：,较易引起变态反应，甚至可发生致死性的过敏性休克；为避免药物引起的变态反应，用药前应常规做皮试（除了少数经有关部门批准可免做皮试的口服青霉素制剂外） 易被-内酰胺酶所水解、灭活,提 示,前面讲述了内酰胺类抗生素中的青霉素类的特点 广谱青霉素对铜绿假单胞菌无效，对肠杆菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素,2. 头孢菌素类,是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C为原料，经半合成（改造其侧链）后得到的一类抗生素。头孢菌素类药物与青霉素类药物相比，具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少（与青霉素约有10%的交叉过敏反应）等特点，在临床得到了广泛的应用。随着年代发展，至目前开发的头孢菌素分一、二、三、四代，针对不同细菌其抗菌活性均有差异,头孢菌素类（Cephalisporins）,头孢菌素的分代及其抗菌活性比较,（1） 第一代头孢菌素的特点比较,（2） 第二代头孢菌素,第二代头孢菌素的抗菌谱比头孢唑啉第一代头孢为广,对耐药葡萄球菌等革兰阳性菌的作用稍次于第一次，但对革兰阴性菌的作用更强，不仅对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、沙门菌属和志贺菌属的作用优于第一代，且对部分产气杆菌、肺炎克雷伯菌、枸橼酸杆菌也有一定抗菌活性,头孢呋辛（cefuroxime）是较好的品种，对肠杆菌科细菌的抗菌作用良好；对细菌产的-内酰胺酶极其稳定；几无肾毒性，能顺利透过血脑屏障；既有注射又有口服制剂,头孢替安（cefotiam）的抗菌谱与头孢呋辛相似，但对头孢菌素酶不稳定，主要作用于G-杆菌。头孢替胺酯为其口服制剂,（3） 第三代头孢菌素,对各种革兰阴性杆菌和肠杆菌科细菌的作用突出、毒性低、对-内酰胺酶稳定,头孢噻肟对肠杆菌科细菌的作用优于其他三代头孢，但对绿脓杆菌的作用较差。严重感染时用药剂量需增加,头孢他啶是头孢菌素中对绿脓杆菌、沙雷菌属等作用最优的品种，对不动杆菌属、葡萄糖不发酵革兰阴性杆菌也有一定作用，对免疫功能不全者感染具良好疗效,头孢曲松（头孢三嗪）的抗菌作用介于上述两品种之间。头孢哌酮对铜绿假单胞菌作用仅次于头孢他啶,除头孢哌酮外，多数都能透入脑脊液，血药浓度均高,（4） 第四代头孢菌素,与第三代头孢比较，以上药物对广谱-内酰胺酶，与酶亲和力低（尤以AmpC酶），对细菌细胞膜穿透力强，并对青霉素结合蛋白亲和力更强，作用快。与第三代头孢菌素无交叉耐药，毒副反应少,各代口服头孢菌素用法与剂量,各代口服头孢菌素用法与剂量,3.其他（1）头霉素类,有头孢美唑（cefmetazole）、头孢西丁（cefoxitin）和头孢替坦（cefotetan）等,头霉素的抗菌谱与第二代头孢相似，头孢米诺为头霉素衍生物，抗菌谱类似第三代头孢，但都对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；对-内酰胺酶非常稳定；对ESBLs也较稳定，对AmpC酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可作为产ESBLs菌株感染的选用药,头孢西丁与头孢美唑相似，但二者相比，头孢美唑的抗菌作用稍强，血药浓度稍高。头孢替坦（cefotetam）和头孢拉宗（ceftuperazone）应用较少，前者的半衰期较长，每日给药仅需2次，后者对需氧革兰阴性杆菌的作用优于头孢西丁,（2） 氧头孢烯类,氧头孢烯类主要有拉氧头孢（moxalactam, latamoxef，噻吗 灵）和氟氧头孢（flomoxef，氟吗灵）,均具第三代头孢菌素类似的抗菌谱，但对G+菌有较强作用，且对各种厌氧菌具强的抗菌作用；对-内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透入脑脊液。拉氧头孢通过引起凝血酶原缺少、血小板功能障碍以及较少见的免疫介导的血小板减少而影响凝血机制导致出血，严重者可造成患者死亡，经控制剂量和加用vitK后，此反应可减少,氟氧头孢对金葡菌、链球菌属的作用与头孢唑啉相仿，对肠杆菌科细菌的作用与拉氧头孢相似，对耐甲氧西林金葡菌、流感杆菌和脆弱类杆菌有效。血药浓度高，为拉氧头孢的1.5倍。肾毒性比头孢唑啉低，对凝血功能影响小，用于健康志愿者未发现血液学或生物化学的异常,（3） 单环菌素类（单环-内酰胺类）,氨曲南（Aztreonan, Azactam）抗菌谱狭窄，仅对大多数需氧革兰阴性菌（包括大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌等克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、变形杆菌属、产气杆菌、赫夫尼亚及普罗威登菌等）有很强的抗菌活性。与其他抗生素比较，对大多数肠杆菌科细菌的作用与第三代头孢菌素相似或略优，与拉氧头孢相似，次于亚胺培南。对铜绿假单胞菌作用与头孢哌酮、哌拉西林相似，对多种-内酰胺酶稳定。由于化学结构不同与其他-内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。近年发现其对金属酶亲和力低,（二）喹诺酮类,药物分类及抗菌活性,据1997年Andriole提出，经Schellhore整理的Andriole-Schellhore的分类，喹诺酮类药物共分为四代,喹诺酮类抗菌药分类,喹诺酮类抗菌药分类,目前广泛应用于临床的氟喹诺酮类药物主要包括,吉米沙星,左氧氟沙星,莫西沙星,氧氟沙星,环丙沙星,喹诺酮类药物作用特点,除对G-杆菌有强大作用外，尚对部分G+菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌有较好抗菌活性，属杀菌剂,抗菌谱广：,体内分布广：,其蛋白结合率低，能渗透入各组织和体液中，细胞内浓度高，生物利用度高。适用于临床各部位的感染,多数药物既能口服，又能静脉注射，可用于序贯疗法,血浆消除半减期较长，有后效作用，属浓度依赖型抗菌药物，每日仅需给药12次，使用方便,用药注意事项,不宜用于孕妇、哺乳期妇女,不宜常规用于16岁以下小儿各种感染,不宜用于中枢神经系统疾病患者，尤其有癫痫史者,避免与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药（华法令）等药同用,不宜与阿的平和H2受体阻滞剂同用,不宜与制酸剂同用,思 考,1.耐酶青霉素具有哪些特点？ 2.目前广泛应用于临床的氟喹诺酮类药物主要包括哪些？,（三）大环内酯类,大环内酯类抗生素是一类具有1216碳内酯环共同代学结构的抗菌药。该类药物作用于细菌50S核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA位移而抑制细菌蛋白质的合成，为快速抑菌剂。天然品种是一类难溶于水的碱性药物,大环内酯类药物,本类药物新品种有阿奇、克拉、罗红、地红、氟红、罗地、 米欧卡霉素等。新品种优点：,口服吸收完全，不受胃酸影响,血药及组织浓度增高,半衰期长，可达72小时,主要抗G+菌加强，也对支原体、衣原体、非结核分枝杆菌和弓形体等作用增强,（四）氨基糖苷类药物,来自链霉属：,链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等,来自小单胞菌属：,庆大霉素、西索霉素,半合成：,阿米卡星（卡那霉素衍生物），奈替米星（西索米星的衍生物）,作用特点,水溶性好、性质稳定，属静止期杀菌剂,抗菌谱较广，对葡萄球菌属、需氧G-杆菌有良好抗菌作用,作用机制为抑制蛋白质合成的杀菌剂,同类药物间有交叉耐药性,蛋白结合率低,口服吸收差，肌注吸收好，大部分以原形由肾脏排泄,主要不良反应为肾毒性、耳毒性、神经肌肉结头阻滞作用,药物胞内浓度低，但有后效作用，属剂量依赖型药物。每日给药12次即可,（五）多肽类抗生素,1万古霉素和去甲万古霉素,万古霉素和去甲万古霉素对各种革兰阳性球菌与杆菌均有强大抗菌作用，MRSA、MRSE、肠球菌及耐青霉素的肺炎链球菌对本药非常敏感。近年国内已发现有耐万古霉素的表皮葡萄球菌和肠球菌（VRE），国外有耐万古霉素金葡菌（VRSA）报导。口服不易吸收。主要由肾脏以原形排泄，肾功能不全者半衰期明显延长，易致毒性反应。组织体液分布好，能进入胎儿体内，不易进入房水与CSF中。脑膜有炎症时药物渗透增加，可达1.24.8mg/L,不良反应与预防,不良反应:,耳毒性（耳鸣至耳聋）,肾毒性（损伤肾小管）,变态反应如药物热、皮疹、瘙痒、红人综合症,其他：血栓性静脉炎，口腔异味，粒细胞减少等,预防:,临床密切观察,监测血药浓度以控制其峰浓度,静脉滴注给药，1克药物溶于500ml液体内，滴注1小时以上,药物疗程不超过1014天,（六）四环素类药物,目前常用有四环素、多西环素、米诺环素、甘氨四环素,属快效抑菌剂，高浓度也有杀菌作用,抗菌谱极广，除革兰阳性、阴性菌和厌氧菌外，对立克次体、支原体、衣原体、非典型分枝杆菌、螺旋体均有作用，各品种中以米诺环素最强，多西环素次之，四环素最差。近来报导新的甘氨四环素具有高效低毒特点，尤其适用于G+球菌,四环素类药物,四环素不良反应除有肝、肾毒性外，学龄前儿童服药过多引起牙齿黄染；可影响胎儿、早产儿、新生儿骨骼发育；偶尔引起颅内高压反应（停药可恢复）；可引起二重感染。米诺环素可引起耳前庭功能紊乱。多西环素毒性较低，可安全用于肾功能不全者，口服方便，常用于门诊一般性感染,由于四环素的耐药普遍和不良反应多，目前只用于霍乱、布鲁菌病、衣原体感染、立克次体病的首选药。其次用于支原体肺炎,磷霉素（Fosfomycin）,本药属快效杀菌剂，通过关键性转移酶减少肽糖合成，抑制细菌细胞壁的早期合成。对金葡菌、大肠杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌所致的各种感染均有一定疗效，药品与其他抗菌药物之间无交叉过敏性和耐药性，毒性极低 磷霉素分子量小，易吸收，可通过主动转运，在菌体内形成高浓度，血清蛋白结合率低，并能与多重耐药性细菌作用，使其外膜出现破迹，有利其他药物进入，故磷霉素与多种抗菌药物有好的协同作用,内酰胺类抗生素具有抗菌活性 强、毒副反应少、临床疗效好的 共同特点,关键问题,重点回顾,青霉素类具有不耐酸、不耐-内酰胺酶，金黄色葡萄球菌（下称金葡菌）和表皮葡萄球菌（下称表葡菌）对其普遍耐药 目前广泛应用于临床的氟喹诺酮类药物主要包括吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、环丙沙星 大环内酯类药物的新品种有阿奇、克拉、罗红、地红、氟红、罗地、米欧卡霉素等,感谢聆听 欢迎交流！,您已完成本课学习，可点击考试按钮参加考试！,