8.细胞信号转导-精选文档.ppt

1,目的要求,掌握细胞内信息物质的概念及种类。 掌握受体的概念、分类，G蛋白，受体作用的特点。 掌握cAMP-蛋白激酶途径：cAMP的合成与分解；cAMP的作用机制；PKA的作用。 熟悉Ca2-磷脂依赖性蛋白激酶途径：IP3和DAG的生物合成与功能。 熟悉Ca2 -CaM激酶途径；酪氨酸蛋白激酶途径；受体TPK-Ras-MAPK途径；JAKs-STAT途径。 熟悉胞内受体介导的信息传递。,2,细胞通讯（cell communication）是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（target cell）接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导（signal transduction）。,3,第一节,细胞信号转导概述,The General Information of Signal Transduction,4,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,细胞信号转导的基本路线,5,一、细胞外化学信号有可溶性和膜结合型两种形式,生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号（chemical signaling）。 化学信号可以是可溶性的，也可以是膜结合形式的。,6,（一）化学信号通讯存在从简单到复杂的进化过程,化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果。,单细胞生物与外环境直接交换信息。 多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境变化，而且还需要细胞与细胞之间在功能上的协调统一。,7,多细胞生物细胞间的联系,细胞与细胞的直接联系：物质直接交换，或者是通过细胞表面分子相互作用实现信息交流。,激素调节：适应远距离细胞之间的功能协调的信号系统。,8,（二）可溶性分子信号作用距离不等,多细胞生物与邻近细胞或相对较远距离的细胞之间的信息交流主要是由细胞分泌的可溶性化学物质（蛋白质或小分子有机化合物）完成的。它们作用于周围的或相距较远的同类或他类细胞（靶细胞），调节其功能。这种通讯方式称为化学通讯。,9,根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：,作用距离最远的内分泌（endocrine）系统化学信号，称为激素； 属于旁分泌（paracrine）系统的细胞因子，主要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为自分泌（autocrine）。 作用距离最短的是神经元突触内的神经递质 （neurotransmitter）。,10,化学信号的分类,11,无论是激素还是细胞因子，在高等动物体内的作用方式都具有网络调节特点。,一种细胞因子或激素的作用始终会受到其他细胞因子或激素的影响，或抑制，或促进。 发出信号的细胞随时又受到其他细胞信号的调节。,12,网络调节使得机体内的细胞因子或激素的作用都具有一定程度的冗余和代偿性，单一缺陷不会导致对机体的严重损害。,13,（三）细胞表面分子也是重要的细胞外信号,细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互作用，达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯，也是一种细胞间直接通讯。,细胞与细胞直接相互作用也属于细胞外信号。,14,二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号,受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的成分，其化学本质是蛋白质，个别糖脂 。 受体的作用： 一是识别外源信号分子，即配体（ligand）； 二是转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。,（一）化学信号通过受体在细胞内转换和传递,15,受体与信号分子结合的特性：,配体-受体结合曲线,16,（二）受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内,受体按照其在细胞内的位置分为：,细胞表面受体 细胞内受体,接收的是不能进入细胞的水溶性化学信号分子和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。,受体在膜表面的分布可以是区域性的，也可以是散在的。,接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂溶性化学信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。,18,三、信号分子结构、含量和分布变化是信号转导网络工作的基础,膜受体介导的信号向细胞内，尤其是细胞核的转导过程需要多种分子参与，形成复杂的信号转导网络系统。 构成这一网络系统的是一些蛋白质分子（信号转导分子，signal transducer）和小分子活性物质（第二信使，second messenger）。,19,在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路（signal transduction pathway）。 不同的信号转导通路之间发生交叉调控（crosstalking），形成复杂的信号转导网络（signal transduction network）系统 。,NH2,AAAAA,m7G,Translation,信号转导网络,细胞信号转导的基本方式示意图,21,细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：,改变细胞内各种信号转导分子的构象 改变信号转导分子的细胞内定位 促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚 改变小分子信使的细胞内浓度或分布,22,第二节,细胞内信号转导相关分子 Intracellular Signal Molecules,23,一、第二信使的浓度和分布变化是重要的信号转导方式,1957年，E. Sutherland在研究肾上腺素促进肝糖原分解的机制时发现，这些激素的作用依赖于细胞产生一种小分子化合物环腺苷酸（cyclic AMP，cAMP），从而提出了cAMP是激素在细胞内的第二信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。,24,小分子细胞内信使的特点：,在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变； 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用； 阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应。 作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。,25,细胞内的第二信使在信号转导过程中的主要变化是浓度的变化，催化它们生成的酶和催化它们水解的酶都会受到膜受体信号转导通路中的信号转导分子的调节。,26,(一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使,目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两种。,27,cAMP和cGMP的结构及其代谢,28,1核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成,（adenylate cyclase，AC）,（guanylate cyclase，GC）,29,2细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶,细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）； PDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性；如，PDE2可水解cGMP和cAMP， cAMP特异性PDE有PDE3和PDE4。,30,3环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性,环核苷酸作为第二信使的作用机制：cAMP和cGMP在细胞可以作用于蛋白质分子，使后者发生构象变化，从而改变活性。 蛋白激酶是一类重要的信号转导分子，也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。,31,蛋白激酶A是cAMP的靶分子,cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。,PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子 。,32,cAMP激活 PKA影响糖代谢示意图,PKA底物举例,34,蛋白激酶G是cGMP的靶分子,cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。,35,cGMP激活PKG示意图,36,4蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子,一些离子通道也可以直接受cAMP或cGMP的别构调节。,视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道,嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道,37,（二）脂类也可作为胞内第二信使,具有第二信使特征的脂类衍生物:,二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） 花生四烯酸（arachidonic acid，AA） 磷脂酸（phosphatidic acid， PA） 溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA） 4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP） 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，PIP2) 肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）,这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。,38,磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使生成,催化这些信使生成的酶有两类：,一类是磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipase C，PLC）；,另一类是各种特异性激酶，即磷脂酰肌醇激酶类（phosphatidylinositol kinases, PIKs），催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。,39,磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成,40,磷脂酶C催化DAG和IP3的生成,磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC，简称PLC）可将PIP2分解成为甘油二酯（DAG）和肌醇三磷酸（IP3）。,41,PI-PLC广泛分布于哺乳动物组织细胞内，主要有PLC、PLC 、PLC 、PLC 和PLC等5种亚型。,PLC通过受体偶联的G蛋白而活化； PLC则通过受体型酪氨酸激酶活化。,42,磷脂酰肌醇-3激酶催化生成各种磷酸化磷脂酰肌醇,43,细胞中其他种类的PLC和PIK同样具有重要的信号转导作用，催化许多重要的小分子信使生成。 近年来，一些鞘磷脂衍生物的第二信使作用也受到关注。例如，由神经节苷酯衍生的神经酰胺（ceramide）对细胞凋亡信号转导具有调节作用。,44,2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子,脂类第二信使作用于靶分子，引起靶分子的构象变化。 第二信使种类、靶分子不同，构象改变后的效应也不同。,45,IP3的靶分子是钙离子通道,IP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。,46,淋巴细胞和嗅觉细胞,47,（三）钙离子可以激活信号转导有关的酶类,1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征,细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）； 细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有0.010.1mol/L）。,48,导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种：,一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流； 二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。,胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。,49,2钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现,钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。,乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等,胞液Ca2+浓度升高,CaM,CaM,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,50,CaM发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM-依赖性激酶（CaM-K） 。,专一功能CaM-K,多功能CaM-K,肌球蛋白轻链激酶:调节肌肉收缩 磷酸化酶激酶:调节糖原分解 延长因子2激酶:调节蛋白合成,Ca2+/CaM-依赖性激酶 I,Ca2+/CaM-依赖性激酶 II,51,（四）NO的信使功能与cGMP相关,NO合酶介导NO生成,NO合酶,胍氨酸,精氨酸,NO,52,三种形式的 NO合酶（nitric oxide synthase，NOS）,组成型NOS (cNOS) 可诱导型NOS（iNOS）,NOS,NOS,NOS,53,NOS主要分布于外周神经、中枢神经系统和肾（致密斑和髓质内集合管），其中外周神经主要为非肾上腺能/非胆碱能神经和肾上腺能神经末梢。 NOS分布最广泛，包括肝细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。 NOS的分布于内皮细胞、心肌细胞和脑。,54,钙调蛋白是NOS的主要调节分子，3种NOS均含有钙调节蛋白结合位点。 凡是引起细胞内Ca2+升高的信号均有可能作用于NOS。,55,NO在细胞内外可产生多种生理、病理效应,NO在很多组织、系统发挥生理或病理作用。,受NO激活和抑制的酶和蛋白质,56,NO的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。,57,除了NO以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氢（sulfureted hydrogen，H2S）的第二信使作用近年来也得到证实。,58,二、蛋白质作为细胞内信号转导分子,蛋白质分子作为信号转导分子转换和传递信号的原理是发生构象变化。,增强或抑制酶类信号转导分子的催化活性； 许多分子在构象变化后暴露出潜在的亚细胞定位区域，转位（translocation）至细胞膜或细胞核； 募集新的相互作用的蛋白质分子，原有的相互作用分子解离。,构象变化主要引起3种效应：,59,引起信号转导分子发生构象变化的因素有3种：,化学修饰改变蛋白质构象，如磷酸化与去磷酸化、乙酰化、甲基化等；,小分子信使作为别位效应剂引起靶分子构象变化，如cAMP激活PKA；,蛋白质相互作用可导致信号转导分子构象变化。,60,信号转导分子浓度的改变将影响信号传递和细胞应答。 信号转导分子的细胞内定位改变也是信号转导调节的重要方式。 定位变化既可以是位于细胞质的分子转位至细胞膜，也可以是向细胞核或其它细胞器的转位，从而将信号传递至相应的应答部位。,61,（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子,蛋白激酶（protein kinase）与蛋白磷酸酶（protein phosphatase）催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰。 蛋白质的磷酸化与去磷酸化是控制信号转导分子活性的最主要方式。 磷酸化修饰可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取决于酶的构象变化是否有利于酶的作用。,蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关,62,酶的磷酸化与脱磷酸化,H2O,Pi,磷蛋白磷酸酶,ATP,ADP,蛋白激酶,-O-PO32-,磷酸化的酶蛋白,63,蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶,蛋白激酶是催化ATP -磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。,蛋白激酶的分类,64,MAPK级联激活是多种信号通路的中心,丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）属于蛋白丝/苏氨酸激酶类，是接收膜受体转换与传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用。,65,MAPK的磷酸化与活化示意图,MAPKKK,MAPKK,MAPK,Thr,Tyr,Thr,Tyr,P,P,phosphatase,off,on,MAPK,66,MAPK作用机制：被激活后转移至细胞核内，使一些转录因子发生磷酸化，改变细胞内基因表达的状态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变。 MAPK家族成员的底物大部分是转录因子、蛋白激酶等。 MAPK调控的生物学效应：参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，是多种信号转导途径的共同作用部位。,67,哺乳动物细胞重要的MAPK亚家族：,细胞外调节激酶（extracellular regulated kinase，ERK） c-Jun N -末端激酶/应激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK） p-38-MAPK,68,蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号,蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。,受体型PTK：胞内部分含有PTK的催化结构域； 非受体型PTK ：主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子 ； 核内PTK：细胞核内存在的PTK。,69,生长因子类受体属于PTK,部分受体型PTK结构示意图,70,Src家族/ZAP70家族/Tec家族/JAK家族属于非受体型PTK,非受体型PTK的结构,71,蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号,蛋白质磷酸（酯）酶(phosphatidase)催化磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋白质活性的开关系统。 无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号。,72,白磷酸酶衰减蛋白激酶信号,73,蛋白磷酸酶的特性：,底物特异性（催化作用的特异性）,细胞内的分布特异性,决定了信号转导途径的精确性,74,根据蛋白磷酸酶所作用的氨基酸残基而分类：,蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶 蛋白酪氨酸磷酸酶 个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝/苏氨酸残基。,75,（二）G蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号通路的开关,鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）简称G蛋白，亦称GTP结合蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。 G蛋白结合的核苷酸为GTP时为活化形式，作用于下游分子使相应信号途径开放；当结合的GTP水解为GDP时则回到非活化状态，使信号途径关闭。,76,G蛋白主要有两大类：,异源三聚体G蛋白：与7次跨膜受体结合，以亚基（G）和、亚基(G)三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。 低分子量G蛋白（21kD）,77,介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白,亚基 （G） 、亚基 (G),具有多个 功能位点 亚基具有GTP酶活性,与受体结合并受其活化调节的部位 亚基结合部位 GDP/GTP结合部位 与下游效应分子相互作用部位,主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧； 在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。,78,G蛋白通过G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）与各种下游效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、PLC联系，调节各种细胞功能。,79,重要的信号转导分子低分子质量G蛋白,低分子量G蛋白（21kD），它们在多种细胞信号转导途径中亦具有开关作用。 Ras是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白质被称为Ras家族，因为它们均由一个GTP酶结构域构成，故又称Ras样GTP酶。,80,在细胞中还存在一些调节因子，专门控制小G蛋白活性：,增强其活性的因子：如鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）和鸟苷酸释放蛋白（guanine nucleotide release protein，GNRP）； 降低其活性的因子：如鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子（guanine nucleotide dissociation inhibitor，GDI）和GTP酶活化蛋白（GAP）等。,81,GTP,GDP,Ras,Ras,SOS,GAP,on,off,Ras的活化及其调控因子,82,（三）蛋白相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用,信号转导分子在活细胞内接收和转导信号的过程是由多种分子聚集形成的信号转导复合物（signaling complex）完成的。,信号转导复合物作用：,保证了信号转导的特异性和精确性， 增加了调控的层次，从而增加了维持机体稳态平衡的机会。,83,蛋白质相互作用结构域是形成复合物的基础,信号转导通路形成要求信号转导分子之间可特异性地相互识别和结合，即蛋白质-蛋白质相互作用，这是由信号转导分子中存在的一些特殊结构域介导的。这些结构域被称为蛋白相互作用结构域（protein interaction domain）。,84,蛋白相互作用结构域有如下特点 ：,一个信号分子可以含有两种以上的蛋白质相互作用结构域，因此可以同时与两种以上的其他信号分子结合； 同一类蛋白质相互作用结构域可存在于多种不同的分子中。这些结合结构域的一级结构不同，因此对所结合的信号分子具有选择性，这是信号分子相互作用特异性的基础； 这些结构域本身均为非催化结构域。,信号转导分子中的蛋白相互作用结构域的分布和作用,86,蛋白相互作用结构域及其识别模体,87,SH2结构域与蛋白激酶Src的一个结构域同源,Src同源序列2结构域（Src homology 2 domain）简称为SH2结构域 。 功能：识别其他蛋白质分子中的磷酸化酪氨酸及其周围氨基酸残基组成的特殊模体，并与磷酸化酪氨酸的磷酸基团结合。 不同的蛋白质分子含有结构相似但并不相同的SH2结构域，因此对于含有磷酸化酪氨酸的不同模体具有选择性。,88,SH3结构域可识别富含脯氨酸的特异模体,Src同源序列3结构域的简称为SH3结构域。 SH3结构域可识别另一个信号转导分子中的富含脯氨酸的910个氨基酸残基构成的模体，亲合力与脯氨酸周围的氨基酸残基序列相关。,89,PH结构域结合膜磷脂衍生物,PH结构域在血小板蛋白pleckstrin中重复出现，故命名为pleckstrin同源序列（pleckstrin homology）。 信号转导分子中的PH结构域主要与膜磷脂衍生物结合，使分子定位于细胞膜，有利酶活性的发挥。 PH结构域是信号转导过程中的蛋白质-蛋白质、蛋白质-脂类相互作用的结构基础。,90,（四）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络,衔接蛋白（adaptor protein）是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。 发挥作用的结构基础：蛋白相互作用结构域。 功能：募集和组织信号转导复合物，即引导信号转导分子到达并形成相应的信号转导复合物。 大部分衔接蛋白的结构中只有2个或2个以上的蛋白相互作用结构域，除此以外几乎不含有其他的序列。,衔接蛋白连接信号转导分子,衔接蛋白Nck结构与相互作用分子示意图,SH2,C,N,SH3,SH3,SH3,HGFR, VEGFR, BCR-Abl PDGFR, EphB1,SLP-76, HPK1, p130cas IRS-1,p62doc,CKIg2,WASP,IRS-1, DOCK180, NIK,IRS-1,DOCK180, Sos, NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin, synaptojanin、 Abl,c-Cbl,Abl,c-Cbl,NAP1,Sam68,92,支架蛋白保证特异和高效的信号转导,支架蛋白（scaffolding proteins）一般是分子质量较大的蛋白质，可同时结合很多位于同一信号转导通路中的转导分子。 信号转导分子组织在支架蛋白上的意义：, 保证相关信号转导分子容于一个隔离而稳定的信号转导通路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通路的特异性； 支架蛋白可以增强或抑制结合的信号转导分子的活性； 增加调控复杂性和多样性。,93,第三节,各种受体介导的基本信号转导通路 Signal Pathways Mediated by Different Receptors,94,离子通道受体 G-蛋白偶联受体 单次跨膜受体,细胞内受体,细胞膜受体,受体,三种膜受体的特点,96,一、 细胞内受体多属于转录因子,位于细胞内的受体多为转录因子，与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达。 该型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素、维甲酸、维生素D等，它们进入细胞后，有些可与其位于细胞核内的受体相结合形成激素-受体复合物，有些则先与其在细胞质内的受体相结合，然后以激素-受体复合物的形式穿过核孔进入核内。,核受体结构及作用机制示意图,98,激素反应元件举例,99,二、离子通道型膜受体是化学信号与电信号转换器,离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体-门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。 配体主要为神经递质。,100,乙酰胆碱受体的结构与其功能,101,乙酰胆碱受体结构,乙酰胆碱结合部位,离子通道,顶部观,侧面观,102,乙酰胆碱受体功能模式图,103,离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。 离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。,104,三、G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用,G蛋白偶联受体（GPCR）得名于这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合，受体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白。,105,GPCR是七跨膜受体（serpentine receptor）,106,（一）G蛋白的活化启动信号转导,信号转导途径的基本模式 ：,配体+受体,G蛋白,效应分子,第二信使,靶分子,生物学效应,107,G蛋白循环,108,（二）G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用,活化的G蛋白的亚基主要作用于生成或水解细胞内第二信使的酶，如AC、PLC等效应分子（effector），改变它们的活性，从而改变细胞内第二信使的浓度。 可以激活AC的G蛋白的亚基称为s（s 代表stimulate）；反之，称为i（i代表inhibit）。,109,哺乳动物细胞中的G亚基种类及效应,110,（三）胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA通路转导信号,111,利用AC-cAMP-PKA转导信号的部分化学信号,112,（四）血管紧张素II 受体通过PLC-IP3/DAG-PKC通路介导信号转导,血管紧张素II（Angiotensin II）受体亦属于G蛋白偶联受体，但是偶联的G蛋白的亚基为q，通过PLC-IP3/DAG-PKC通路发挥效应。,114,利用PLC-IP3/DG-PKC转导信号的部分化学信号,115,此外，由于G蛋白亚型的不同，形成多种其他通路和效应，如PDE-cGMP-Na+通道信号转导通路、PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK信号转导通路等。,116,四、单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号,酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。 这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白，亦称为单跨膜受体。 酶偶联受体种类繁多，但是以具有PTK活性和与PTK偶联的受体居多。,具有各种催化活性的受体,118,酶偶联受体大部分是生长因子和细胞因子的受体，它们所介导的信号转导通路主要是那些调节蛋白质的功能和表达水平、调节细胞增殖和分化。,119,不同蛋白激酶组成的PTK偶联受体信号途径基本模式相同,PTK偶联受体主要通过蛋白质相互作用激活自身或细胞内其他的PTK或丝/苏氨酸激酶来转导信号。 PTK偶联受体介导的信号转导途径的基本模式 ：,120,结合配体后受体形成二聚体或寡聚体； 第一个蛋白激酶被激活。对于具有蛋白激酶活性的受体来说，此步骤是激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性；对于没有蛋白激酶活性的受体来说，此步骤是受体通过蛋白质-蛋白质相互作用激活与它紧密偶联的蛋白激酶； 通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰激活下游信号转导分子，通常是继续活化下游的一些蛋白激酶； 蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、反式作用因子等，影响代谢途径、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。,PTK偶联受体介导的信号转导途径的基本模式：,121,（一）RasMAPK途径是EGFR的主要信号通路,表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一个典型的受体型PTK。 RasMAPK途径是EGFR的主要信号通路之一。,表皮生长因子受体作用机制：,123,EGFR介导的信号转导过程,124,（二）JAK-STAT通路转导白细胞介素受体信号,T细胞抗原受体、B细胞抗原受体、肥大细胞表面的IgE受体。,属于酶偶联受体，它们自身不具备蛋白酪氨酸激酶活性； 非受体型的Src家族蛋白酪氨酸激酶和ZAP70家族蛋白酪氨酸激酶是这一类受体的直接信号转导分子。 下游分子包括PLC、MAPK家族的活化，并有多种衔接蛋白参与。,125,大部分白细胞介素（interlukin, IL）受体属于酶偶联受体。,通过JAK（Janus Kinase）-STAT（signal transducer and activator of transcription）通路转导信号。 细胞内有数种JAK和数种STAT的亚型存在，分别转导不同的白细胞介素的信号。,126,白介素介导的信号转导通路,127,（三）NF-B是重要的炎症和应激反应信号分子,NF-B是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。,肿瘤坏死因子受体（TNF-R）、白介素1受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是NF-B（nuclear factor-B，NF-B）通路。,NF-B 信号转导通路,129,转化生长因子（transform growth factor , TGF）受体。,属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域。 受体活化后通过信号分子Smad介导的途径调节靶基因转录，影响细胞的分化。 细胞内有数种Smad存在，参与TGF家族不同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。,（四）TGF受体是蛋白丝氨酸激酶,130,TGF 受体介导的信号转导通路,131,五、细胞信号转导过程的特点和规律,对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速； 信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应； 细胞信号转导系统具有一定的通用性； 不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。,信号转导途径和网络共同的规律和特点：,132,影响细胞可以对外源信息做出特异性反应的因素包括：细胞间信息分子的浓度、相应受体的分布与含量、细胞内信号转导分子的种类和含量等。 不同组织可以以不同的方式使用同一信号转导分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激酶的底物也可能不一样，从而导致输出信号的差别。,133,细胞信号转导与医学 The Relation Between Cellular Signal Transduction and Medicine,第四节,134,对发病机制的深入认识 为新的诊断和治疗技术提供靶位,信号转导机制研究在医学发展中的意义,135,信号转导分子的异常可以发生在编码基因，也可以发生蛋白质合成直至其细胞内降解的全部过程的各个层次和各个阶段。从受体接受信号直至最后细胞功能的读出信号发生的异常都可以导致疾病的发生。,136,一、信号转导分子的结构改变是许多疾病发生发展的基础,与GPCR信号通路密切相关的G蛋白基因突变可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视网膜炎、家族性ACTH抗性综合征、侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下或功能亢进等。,137,G蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机制。这些疾病包括霍乱、破伤风等等。,138,G蛋白与感染性疾病,139,肿瘤的发生和发展涉及多种单跨膜受体信号通路的异常，许多癌基因或抑癌基因的编码产物都是该信号通路中的关键分子，尤其是各种蛋白酪氨酸激酶，更是与肿瘤发生密切相关。,140,二、细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位,信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研究出发点。,一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点。一是它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难得以控制。二是药物自身的选择性，对信号转导分子的选择性越高，副作用就越小。,