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什么是抗菌药物？,抗菌药物,抗生素,人工 合成药物,半合成 抗生素,抗菌药物作用（防治细菌及原虫感染）,猪大肠杆菌病、链球菌病、巴氏杆菌病：青霉素类、磺胺类、沙星类、氟苯尼考、新霉素等 猪胸膜肺炎放线菌病：青霉素类、头孢菌素、氟苯尼考、林可壮观霉素等 副猪嗜血杆菌病：头孢噻呋、头孢拉定、氟苯尼考、替米考星等 猪附红细胞体病：氟苯尼考、四环素、土霉素等,抗菌药物作用（饲料添加剂促生长）,抗菌药物能改善动物机体蛋白质代谢 减轻抗生长因子的不良影响 提高肠道对葡萄糖、氨基酸及维生素等吸收 刺激动物机体激素分泌：金霉素、磺胺类能促进胰岛素样生长因子分泌,抗菌药物使用情况,欧盟国用于治疗用药为3900吨，其中四环素类66，大环内酯类12，青霉素类9，其余抗生素为12 ，高效的新药如第三代头孢菌素和氟喹诺酮类药物，在兽医的使用量很少（1） ；饲料添加剂用量为786吨。 我国畜牧养殖业年消耗9.7万吨，其中50%用于饲料添加剂。头孢菌素类、氟喹诺酮类、氟苯尼考为主要抗感染用药。,我国滥用抗菌药的原因,疾病的增加 猪繁殖呼吸障碍综合征、圆环病毒病、传染性胃肠炎等病毒病混合或继发感染细菌病，副猪嗜血杆菌、传染性胸膜肺炎等流行 养殖户技术水平低 用药多、乱用药、没有停药期 兽药经销商推波助澜 伪劣、假兽药占据市场,滥用抗菌药物危害,毒、副作用 抗菌药物残留问题 耐药性问题 其他,过敏反应,过敏性休克：青霉素类、氨基糖苷类、头孢菌素类等 溶血性贫血：头孢噻吩可引起血小板减少，青霉素类和头孢菌素类可引起溶血性贫血 血清病：青霉素类、头孢菌素类、林可霉素和链霉素 过敏性皮炎：青霉素类、四环素类、链霉素、林可霉素、磺胺类、沙星类,毒性反应,神经系统毒性:青霉素G、氨苄西林、氨基糖苷类、多粘菌素类、四环素 肾脏毒性：氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素 肝脏毒性：头孢噻吩、链霉素、四环素林可霉素、两性霉素 血液系统毒性：阿莫西林、头孢哌酮、磺胺类、氯霉素类、利福平 免疫系统毒性：两性霉素、头孢噻吩、氯霉素、克林霉素和四环素 二重感染：所有广谱抗菌药物,抗生素残留现状,2006 年对北京、天津、石家庄 5个零售点的77 个牛奶样品 进行- 内酰胺酶的残留检测 63.6%的样品检测为阳性 一项对我国几个大城市如西宁、南宁、广州、杭州、泉州、北京等城市乳制品质量的检测调查显示，在近八百份乳品采样中，抗生素残留超标居不合格项目第一位,抗生素残留现状,近年广州畜禽肉及内脏药物残留调查发现：抗生素残留主要为四环素和土霉素，内脏残留最为严重,超标均值为限量值的十几到几十倍，另外仍有数份样品检出违禁药氯霉素 近年我国对超市食用动物内脏产品、生乳中均有检出氯霉素、四环素类、磺胺类、硝基呋喃类代谢产物。 各种抗生素的检出率在3.3% 50%。,食品抗菌药物残留的危害,对人体的危害 对动物的危害 对环境的危害,残留对人体的危害,直接毒性:长期摄入氨基糖苷类可导致肾毒性和耳毒性；长期摄入含氯霉素食物会导致人再生障碍贫血或灰婴综合征；四环素类残留抑制人骨骼和牙齿发育 过敏反应：青霉素、头孢菌素、四环素、磺胺类等残留在食品中，会引起过敏体质人荨麻疹、血压下降、呼吸困难等，严重的可致休克 菌群失调：奶中残留会导致婴幼儿 肠道微生物菌群失调,残留对人体的危害,残留引起细菌耐药性增加对人的危害：人体长期食入含抗菌药物残留的肉、蛋、奶等食品，会导致人体肠道菌群耐药性逐渐增加，最终导致人医使用抗菌药物疗效降低 致癌、致畸、致突变: 某些抗生素通过肉、蛋、奶进入人体,引起人体致畸、致突变和致癌作用。如氯霉素能够损伤人肝脏和骨髓造血机能,导致再生障碍性贫血和血小板减少、白细胞减少症；喹乙醇、喹恶啉残留有潜在致癌性;呋喃类具有“三致”作用。,残留对动物的危害,大量抗生素被摄入机体后随血液循环分布于淋巴结、肾和肝等器官,使畜禽机体免疫力下降,病原菌乘虚而入造成更严重的危害。长期、大量使用抗生素会造成动物肠道内菌群失调,破坏微生态平衡,残留对环境危害,抗生素随废弃的含抗奶、或尿、粪进入到环境中后仍能稳定存在很长时间,从而造成环境的污染。研究表明,链霉素、土霉素在环境中不易降解,螺旋霉素低浓度降解很快,但浓度高时需6个月才能降解,杆菌肽锌在有氧的条件下完全降解需34个月,在无氧环境中,降解所需要的时间更长 抗生素进入环境中,就会对生态环境中的微生物产生影响,如破坏土壤和水中微生物平衡,增加环境中的耐药菌株,对生活在这一环境中的人类及其他生物构成极大的威胁,抗菌药物耐药现状,在我国，徐小艳等对19752002所分离的致病性大肠杆菌进行药敏试验，结果发现致病性大肠杆菌对抗生素的耐药菌株比例呈逐年上升趋势，从28.73%上升为53.47% 王娟等的研究结果表明鸡源大肠杆菌耐药率十分严重，并且多重耐药情况严重，对磺胺类药的耐药性几乎达到100% 宋立等报道大肠杆菌对常用抗菌药如氨基糖甙类、氯霉素类、磺胺类等已经产生了严重的耐药性，耐药率均超过50%，86.8%以上菌株具有多重耐药性,抗菌药物耐药现状,马孟根等对猪源性沙门氏菌耐药性分析表明，对四环素、强力霉素、磺胺类药物等都表现出80%以上的耐药率 刘芳萍等对临床分离的鸡源性沙门氏菌氟喹诺酮类耐药株耐药性检测结果表明，沙门氏菌对氟喹诺酮类和四环素的耐药率均为100%，对复方磺胺和氯霉素的耐药率分别高达66.7%和55.6% 钟传德等通过对1999年到2005年分离得到的175株沙门氏菌耐药性分析得到，175株沙门氏菌都是多重耐药菌株(4耐以上)，其中17耐以上占57.2%，耐药率达50%以上的药物有17种 陈琼等通过对厦门市畜禽产品中分离的51株沙门氏菌临床分离株进行耐药性监测，发现对磺胺的耐药率为100%，对链霉素的耐药率为72.5%，对氯霉素的耐药率为70.59%，对四环素的耐药率为68.6%，对氨苄西林的耐药率为31.37%,抗菌药物耐药现状,中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出。目前我国动物源细菌对抗菌药物的耐药性十分严重，越来越多的菌株表现出多重耐药性，且其耐药谱在不断扩大。如此下去，用于治疗的抗菌药物将越来越有限，甚至会达到无药可医的地步，超级耐药菌的出现已经给人类敲响了警钟，可以毫不夸张的说，细菌耐药性对人类的威胁决不亚于心血管疾病和癌症,抗菌药物耐药性危害,耐药性致病菌给临床治疗带来困难：耐药细菌大大缩短了抗生素药物的有效使用寿命，导致治疗费用增高，治疗周期延长；近年来多重耐药菌引起的感染难以治疗，死亡率升高 “细菌越来越耐药，抗生素越来越失效”,抗菌药物耐药性危害,畜禽细菌耐药基因传递给人类的可能性：动物源耐药菌通过粪便直接污染环境、水源、或通过食品链或通过人与动物的直接接触而传给人体肠道内的细菌；另外抗生素在动物可食性组织中残留，使消费者产生耐药菌，造成食品安全问题。 目前食品动物使用抗生素可导致人类感染控制中的耐药性问题已成为全球关注的焦点。,滥用抗菌药物危害,增加饲养成本，造成资源浪费 轻者降低疗效，重者加重病情，延误最佳 治疗时机，或导致治疗失败 造成环境污染 使体内、外微生物菌群平衡遭到破坏,抗菌药物残留及耐药性防控措施,谨慎使用抗菌药物 严格执行休药期 研发及使用抗生素替代品,谨慎使用抗菌药物,抗生素的获取只能通过兽医师处方获取，且在兽医的监督下，养殖户按照药品使用说明用药 使用动物专用药物，禁止将人药用于兽医临床，禁止把畜禽治疗用药作为饲料添加剂 交叉或轮换使用抗菌药物,严格执行休药期及最大残留限量,休药期：畜禽停止给药到许可屠宰或蛋奶产品许可上市的间隔时间。休药期随动物种类、药物种类、制剂、用药量及给药途径不同而不同。 一般为几小时、几天到几周,最大残留限量：药物及代谢产物在产品中（如牛奶、肉、蛋等）的最大允许浓度，即对消费者无害又不影响加工过程的浓度。动物产品兽药残留不允许超过MRL。,不同抗菌药物的MRL（g/KG）,研发及使用抗生素替代品,抗生素替代产品按作用方式可分为两类： 一类是具有杀灭病菌作用、可直接替代抗生素的产品，如抗菌肽、细菌素、溶菌酶以及一些中药制剂等 一类是通过提高机体免疫力或破坏病原菌生存的物质基础来实现减少抗生素应用为目的的产品。,抗生素替代品分类,按其性质和范畴主要分为： 利用基因工程手段开发的新型抗菌抗病毒产品，如动物用细胞因子、抗菌肽、溶菌酶等 采用现代发酵技术和基因工程技术开发的微生态制剂、中草药制剂，以及功能性低聚糖、酶制剂、酸制剂等,基因工程产品,细胞因子：由活化的免疫细胞（淋巴细胞、单核巨噬细胞等）和相关细胞（纤维细胞、内皮细胞等）产生的，具有介导和调节免疫反应、炎症反应及修复组织等生物活性的一类小分子多肽和糖蛋白的统称。 细胞因子:白细胞介素、干扰素、转移因子、集落刺激因子等 细胞因子产品是指通过先进的基因工程重组表达技术，在动物体外规模化生产的具有生物活性的“细胞因子”。,应用,干扰素：可以预防和治疗病毒感染及免疫系统疾病，对抑制肿瘤也有一定效果。 白介素：与疫苗配合使用，可提高抗体水平，延长抗体维持时间，减轻疫苗反应和免疫应激，增强机体抗病力，降低免疫后机体发病机率。 转移因子：可以用于禽细菌病、病毒病、真菌病、寄生虫病等的防治，用于疫苗空白期的保护，弥补雏鸡先天性免疫不足，亦可作为辅助治疗药物,抗菌肽(antibiotic peptide ),一类具有抗菌活性的阳离子短肽的总称，是生物先天性免疫的重要组成部分，广泛存在于各种动植物体内。如蚕抗菌肽能抑制猪水肿病菌、鸡大肠杆菌、沙门氏菌及流产杆菌。,抗菌肽(antibiotic peptide ),从细菌、真菌、两栖类、昆虫、高等植物、哺乳动物乃至人类中发现并分离获得具有抗菌活性的多肽 分子量在20007000左右，由2060个氨基酸残基组成。这类活性多肽多数具有强碱性、热稳定性以及广谱抗菌等特点 对细菌有很强的杀伤作用，尤其是对某些耐药性病原菌有作用，对部分病毒、真菌、原虫等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合过程,抗菌肽(antibiotic peptide ),昆虫抗菌肽 ：在鳞翅目、双翅目、鞘翅目和蜻蜓目等8个目的昆虫中发现超过200多种昆虫抗菌肽类物质,仅从家蚕这一种昆虫获得了40个抗菌肽基因 哺乳动物抗菌肽 ：猪中分离出至少18种,绵羊中至少30种,牛中至少30种抗菌肽 两栖动物抗菌肽 鱼类、软体动物、甲壳类动物来源的抗菌肽 植物抗菌肽 细菌抗菌肽 ：杆菌肽 、短杆菌肽、多粘菌素和乳链菌肽,分类,具有螺旋结构的线性多肽 富含某种氨基酸的线性多肽 含有一个二硫键的多肽 含有两个或两个以上二硫键的多肽 羊毛硫抗生素,具有螺旋结构的线性多肽,cecropins是第一个被发现的动物抗菌肽，1980年在美国从天蚕蛹中分离得到；1989年从猪小肠分离；此后从哺乳动物的神经组织、肠组织以及两栖类动物中发现了其类似物 含有3739个氨基酸残基其N端区域具有强碱性，可形成近乎完美的双亲螺旋结构，而在C端区域可形成疏水螺旋，两者之间有甘氨酸和脯氨酸形成的铰链区，多数C端被酰胺化。,富含某种氨基酸的线性多肽,apidaecins是从蜜蜂中分离得到的富含脯氨酸的多肽抗生素，一般含有1618个氨基酸残基，其中脯氨酸含量高达33%，精氨酸含量可达17%。apidaecins对某些革兰阴性菌具有很强的活性 apidaecin是来源于果蝇的一种富含脯氨酸的抗菌肽 coleoptericin和hemiptericin分别来源于鞘翅目和半翅目昆虫，一级结构中富含甘氨酸，分子量一般较大 Oppenheim等人从人的腮腺和下颌腺分泌物中分离得到了一组富含组氨酸的抗菌肽，长度在738个氨基酸残基不等，对于引起口腔感染的多种微生物具有活 indolicidin是来源于牛中性粒细胞的多肽抗生素，因其13个氨基酸中含有5个色氨酸而得名。其C端是酰胺化的。对大肠杆菌和金葡菌都具有很强的杀菌活性,含有一个二硫键的多肽,这是一类数量很少的抗菌肽，第1个被发现的这类多肽是bactenecin，来源于牛中性粒细胞。其12个氨基酸中含有4个精氨酸，在其第2位和第11位氨基酸残基间形成二硫键。bactenecin对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌都有活性。这类多肽中还包括一些来源于蛙类皮肤的多肽，一般在C端有一个由7个氨基酸形成的“loop”和一个长的N端“尾巴”，如brevinin-1,brevinin-2,含有两个或两个以上二硫键的多肽,defensins最初发现的defensins来源于哺乳动物的组织中，一般含有2934个氨基酸残基，其中6个保守的半胱氨酸形成3个分子内二硫键，此外，其第6位和第15位的精氨酸，第24位的甘氨酸也是保守的。对多种细菌和某些真菌具有杀伤作用，并且对真核细胞有一定的毒性 昆虫defensins在C末端与defensins相似，但是只有两个片层结构，中间有一段螺旋起稳定作用，主要对革兰阳性菌起作用，而对真菌没有作用 植物defensins一般有4554个氨基酸残基，可形成4个二硫键，3个片层结构和一个螺旋结构。一般只对真菌起作用而对细菌没有作用 Thionins也是一类来源于植物的多肽抗生素，含有4547个氨基酸残基，有6个或8个半胱氨酸形成的3个或4个二硫键。能抑制多种植物致病细菌和真菌,羊毛硫抗生素,羊毛硫抗生素（Lantibiotics）是指一些由细菌产生的，由基因编码在核糖体中合成，经翻译后加工而含有一些特殊有机基团的多肽抗生素。其中研究最广泛的是nisin。它是来源于乳酸菌的一种抗菌肽，成熟多肽由34个氨基酸组成，含有羊毛硫氨酸、甲基羊毛硫氨酸等特殊基因。主要对革兰阳性菌起作用，而对革兰阴性菌不起作用，已被广泛应用作食品保鲜剂。,溶菌酶（lysozyme ）,一种广泛存在动物体内的生物酶，它是由水解酶辅以保护剂而成，它能通过裂解细胞壁，进而溶解及杀灭各种致病菌，达到防治疾病的目的 该酶广泛存在于人体多种组织中，鸟类和家禽的蛋清、哺乳动物的泪、唾液、血浆、尿、乳汁等体液以及微生物中也含此酶，其中以蛋清含量最为丰富。,应用,有抗菌、抗病毒、止血、消肿止痛及加快组织恢复功能等作用。临床用于慢性鼻炎、急慢性咽喉炎、水痘、带状疱疹和扁平疣等。可与抗菌药物合用治疗各种细菌和病毒感染。 食品防腐剂 :广泛应用于水产品、肉食品、蛋糕、清酒、料酒及饮料中的防腐；还可以添入乳粉中，以抑制肠道中腐败微生物的生存，同时直接或间接地促进肠道中双歧杆菌的增殖。,微生态制剂(probiotics ),肠球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、芽孢杆菌和酵母菌等益生菌可在消化道内增殖，产生乳酸等酸性物质使消化道内酸度下降，其溶菌酶和过氧化氢等代谢产物也可抑制有害细菌在肠黏膜的附着与繁殖，平衡动物消化道内的微生物菌群。益生菌与消化道菌群间存在生存和繁殖的竞争，限制致病菌群的生存、繁殖及在消化道内的定居和附着，协助机体消除毒素及其代谢产物。,微生态制剂的缺陷,微生态制剂是活菌制剂，在加工、运输过程中活性有降低现象，在进入消化道后要经受胃液的消化作用，不易大量到达肠道发挥作用，生长速度慢，与其他菌群竞争不一定有优势等方面的缺点。,功能性低聚糖,寡聚糖是由2 10 个糖基通过糖苷键连接而成低聚物的总称。目前用作饲料添加剂的寡聚糖主要有低聚果糖、半乳聚糖、甘露寡糖、半乳蔗糖、大豆寡糖和低聚异麦芽糖。这些寡糖都属短链分支糖类，因其不能被动物消化，但可以被肠道有益微生物利用，从而促进有益菌群的增殖,寡聚糖的缺陷,生产难度大，生产效率低，成本高 产品具吸湿性，直接添加到饲料中会使饲料吸湿结块 因难被动物消化酶分解，在添加量偏高时引起动物腹泻,酶制剂,纤维素酶、葡聚糖酶、木聚糖酶、淀粉酶、蛋白酶、果胶酶和植酸酶等。添加饲用酶制剂能补充动物内源酶的不足，增加动物自身不能合成的酶，从而消除抗营养因子并改变肠道微生物群，增加肠道有益菌，促进畜禽对养分的消化和吸收，提高饲料利用率。 在控制肠道中细菌的生长方面，酶的作用不理想；酶制剂具有较强的日粮特异性，在含抗营养因子少的日粮中添加酶制剂作用不明显。,酸化剂,有机酸：柠檬酸、延胡索酸、苹果酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、乙酸、丙酸、甲酸等及其盐类。有机酸具有良好的风味，能改善饲料的适口性，参与体内营养物质的代谢等而被广泛应用，但成本较高 无机酸化剂：盐酸、硫酸和磷酸，成本低，其酸性强，具有腐蚀性及刺激性 复合酸化剂（是利用各种有机酸和无机酸按一定比例配合而成）具有良好的缓冲效果，能迅速降低pH，可降低料肉比，减少营养性腹泻,酸化剂的缺陷,酸化剂添加到饲料中容易被其他碱性物质中和而失去酸化效果 酸化剂在胃内完全释放，可能会降低小肠内的pH ，影响消化酶的活性,中药制剂特点,中草药是天然物质，具有低毒、无抗药性、功能性强、经济实用等特点 中药其有效成分主要有多糖、生物碱、甙类、脂类、植物色素等，它们分属于生物活性物质和蛋白质、氨基酸、脂类、矿物质元素、维生素等营养物质 中药制剂具有促进动物生长、提高饲料转化率、抗菌驱虫、抗病毒、增强免疫力、抗应激等功能,中药制剂的抗菌作用,一方面通过其中含有的抗菌物质，如小檗碱、大蒜素、鱼腥草素等植物杀菌素作用于微生物 另一方面通过调动机体免疫系统来杀灭微生物，如黄芪多糖，植物黄酮,存在的主要问题,中草药药效成分复杂而且易受原料产地和采收季节等因素的影响，使其药效和质量不稳定，所以应用效果常不一致 有效添加剂量过高(5%20%)，使其应用成本较高 缺乏有关安全性的评价资料,中药制剂分类,抗微生物剂、驱虫剂、防病免疫剂、抗应激剂、激素样作用剂、健胃增肥剂、促生殖剂、改进产品质量剂、饲料保藏剂、催乳剂等,牛至油,从天然植物牛至中提取出来的生物碱，主要成分为酚类化合物，具有很强的抗菌、杀菌及抗氧化防腐作用，对预防和治疗畜禽消化道细菌性疾病有显著疗效，可以作为畜禽很好的生长促进剂。牛至油含有植物复合酚类，对大肠杆菌和沙门杆菌等所引起的肠道疾病有很好的控制效果,黄芪多糖,对免疫系统的作用 抗病毒、抗菌作用 其它药理作用,糖萜素,是从山茶科饼粕中提取的三萜皂甙类与糖类的混合物，具有对动物无毒、不良反应和不产生环境污染等特性 增强机体免疫功能 清除自由基，增强机体抗应激能力 提高机体消化酶活性,卵黄抗体,是通过高免母禽得到不同质量浓度、活性和功能的禽蛋卵黄中抗体的总称 对动物无毒副作用 无残留问题 不会引起耐药性问题 性质稳定，产量高，成本低,噬菌体,噬菌体的杀菌作用是通过在噬菌体溶源期的末期自然地发生的裂解细菌而达到的。噬菌体对耐药病原细菌有作用，只杀目标病原菌而不会改变正常的微生物菌群。 快速的细菌裂解会导致大量内毒素的释放 一些噬菌体可能含有一些毒素 可被宿主免疫系统的中和作用使其失效 从裂解型到溶原型(前噬菌体)的转变可促细菌对裂解噬菌体产生免疫作用,并可能改变细菌的毒力,病毒源裂解素,由裂解型双链DNA噬菌体编码，是在噬菌体感染的细菌细胞内在噬菌体裂解末期产生的，可水解细菌细胞壁 属窄谱裂解酶，对耐药菌有效，不会破坏益生菌 作用快，毫克甚至微克就能发挥作用，所以不会引起宿主的免疫排斥,谢谢！,