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第一节 -lactams 分类、抗菌机制和耐药,青霉素类母核: 6-氨基青霉烷酸 （6-APA）,头孢菌素母核: 7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,酰胺酶作用位点,青霉素酶作用位点,7,S,化学结构的共同38.1 -内酰胺类抗生素 ：,分类及代表药物：,青霉素类 Penicillins： 天然青霉素，半合成青霉素 头孢菌素类 Cephalosporins 一、二、三、四代头孢菌素 非典型-内酰胺类： 头霉素类和氧头孢烯类：头孢西丁、拉氧头孢 单环菌素类：氨曲南 碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南 -内酰胺酶抑制药： 克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦,青霉素G(penicillin G，苄青霉素） 常用有钾盐和钠盐 干燥粉末在室温可保持抗菌活性2-3年。 水溶液极不稳定，在室温中放置24 h大部分失效。 与许多药物有配伍禁忌。,一、天然青霉素,38.1.1 青霉素类,抑制转肽酶或羧肽酶活性，干扰细胞壁黏肽的合成。 细菌细胞膜上具有青霉素结合蛋白（penicillin binding protein, PBPs), 即为细胞壁合成所需要转肽酶或羧肽酶，青霉素与PBPs结合，使该酶失活，从而阻止黏肽的形成，造成细胞壁缺损，使水分易于向高渗的胞浆内渗透，导致菌体膨胀裂解死亡。 2. 增加细菌胞壁自溶酶的活性,【抗菌机制】,G+菌作用强于G-菌,对繁殖期细菌作用强于静止期细菌,青霉素类抗菌特点：,对人体细胞无损害,生成-内酰胺酶： 产生青霉素酶，能使青霉素的-内酰胺环裂解形成青霉噻唑酸，失去抗菌活性。 2. PBPs谱型发生改变： 如关键的PBPs量改变或缺失，或是诱导产生了新的PBPs，或是与抗生素的亲和力降低。,【耐药性】,金葡菌、铜绿假单胞菌,口服遇胃酸易分解，肌肉注射吸收快，30min 达血药浓度峰值。 不易透过血脑屏障，脑膜炎时透过量明显增加。 长效制剂用于轻症患者或预防感染。 普鲁卡因青霉素 苄星青霉素 与丙磺舒同服可延缓青霉素的排泄，提高血药浓度。,【体内过程】,【应用】G+阳性球菌、杆菌和螺旋体以及淋病奈瑟菌首选,草绿色链球菌引起的心内膜炎： 青霉素+链霉素； 脑膜炎奈瑟菌引起的脑膜炎： 均采用大剂量青霉素，1000-2000万U/d， 分4次静脉滴注。 螺旋体感染 500-2000万U/d，静脉滴注， 2-4周为一个疗程 G+杆菌感染 与相应抗毒素合用治疗破伤风、白喉、炭疽病。,【应用】,【不良反应】,1. 变态反应: 过敏性休克,仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用 做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用 注射液需临用现配 病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去。,预防：,预防,肾上腺素（首选药） 糖皮质激素 抗组胺药 补充血容量,过敏性休克抢救：,不良反应,不良反应,2. 赫氏反应（herxheimer reaction),发生在青霉素治疗螺旋体引起的感染时 症状：全身不适、寒战、高热、咽痛、肌痛、心跳加快等现象。 机制：免疫反应 反应持续时间一般不超过24 h。,3. 其他: 肌肉注射局部疼痛、精神症状、高钾血症,【药物相互作用】,合用丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松可使青霉素血药浓度升高。 与氨基糖苷类抗生素不能混合在一起静脉注射，相互降低药效。 与抑菌剂合用（磺胺类、红霉素、四环素等)合用可产生拮抗作用（有争议） 配伍禁忌：重金属如铜、锌和汞；vitamin B, C， 氨基酸营养液等。,耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,二、半合成青霉素,青霉素V(penicillin V，苯氧甲青霉素） 非奈西林(pheneticillin, 苯氧乙基青霉素) 丙匹西林(propicillin, 苯氧丙基青霉素) 阿度西林(azidocillin) 环己西林(cyclacillin),（一）耐酸青霉素,特点：,耐酸：口服吸收好 窄谱：抗菌谱似青霉素但作用较弱 不耐酶 只用于敏感菌轻度感染、风湿热的预防。,（二）耐酶青霉素,甲氧西林（methicillin，新青霉素I) 苯唑西林（oxacillin，新青霉素II) 奈夫西林（nafillin，新青霉素III) 氯唑西林 (cloxacillin） 双氯西林（dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin),特点： 耐酸：可口服或注射 耐酶：杀伤产青霉素酶的葡萄球菌 窄谱：抗菌谱似青霉素但作用较弱 主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染,（三）广谱青霉素类,氨苄西林(ampicillin ，氨苄青霉素) 阿莫西林(amoxicillin ，羟氨苄青霉素) 巴氨西林(bacampicillin ) 匹氨西林(pivampicillin) 依匹西林 (epicillin),1.广谱： 杀伤G+及G菌（伤寒沙门菌、大肠埃希菌及变形杆菌、厌氧菌） 对铜绿假单胞菌无效 （氨苄西林天然耐药） 主要用于呼吸道感染、尿道感染 2.耐酸 3.不耐酶,特点：,（四）抗铜绿假单胞菌青霉素,羧苄西林(carbenicillin，羧苄青霉素) 替卡西林(ticarcillin) 呋苄西林(furbenicillin) 哌拉西林(piperacillin),1.广谱 对铜绿假单胞菌、变形杆菌和厌氧菌有效 变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染 2.不耐酶 3.不耐酸,特点：,羧苄西林+庆大霉素 替卡西林+庆大霉素,一代 头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定等 二代 头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多等 三代 头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、 头孢他定、头孢克肟等 四代 头孢吡肟、头孢匹罗,头孢菌素类,分类：抗菌特点、对-内酰胺酶的稳定性、肾损害等,第三节 头孢菌素类,38.1.2 头孢菌素类,（一）第一代头孢菌素类,注射: 头孢噻吩(先锋霉素) 、 头孢噻啶(先锋霉素) 、头孢拉定、 头孢替唑、头孢乙腈、头孢匹林、 头孢唑啉(先锋霉素V) 2. 口服：头孢来星，头孢曲秦，头孢沙定 头孢氨苄(先锋霉素IV) 头孢拉定(先锋霉素VI) 头孢羟氨苄,【抗菌作用特点】,对G+菌抗菌作用强 对革兰阴性菌的抗菌作用弱 对金葡菌产生的-内酰胺酶稳定 对革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶不稳定 对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效 对肾脏有一定毒性。,（二）第二代头孢菌素,1. 注射：头孢呋辛，头孢孟多，头孢替安， 头孢尼西，头孢雷特，头孢氮氟 头孢西丁，头孢美唑，头孢替坦 2.口服：头孢呋辛酯（西力欣），氯碳头孢， 头孢克洛（希刻劳），头孢普洛,【抗菌作用特点】,对G+ 菌作用次于第一代, 强于第三代 对G-菌的作用强于第一代, 次于第三代 对G- 菌产生的-内酰胺酶高度稳定 对铜绿假单胞菌无效 对厌氧菌有一定作用 肾毒性较第一代小,1. 注射：头孢噻肟，头孢他定，头孢曲松， 头孢哌酮，头孢唑肟，头孢甲肟， 头孢磺啶，头孢地秦，头孢匹胺 2. 口服：头孢克肟，头孢泊肟酯，头孢妥仑酯， 头孢布坦，头孢他美酯，头孢拉美酯,（三）第三代头孢菌素,【抗菌作用特点】,对G+抗菌作用弱 对G-菌抗菌作用强 对革兰阴性菌产生的广谱-内酰胺酶高度稳定 对铜绿假单胞菌和厌氧菌有一定的抗菌作用 组织穿透力强，体内分布广 无肾毒性,头孢他啶,（四）第四代头孢菌素,头孢吡肟(cefepime) 头孢匹罗(cefpirome) 头孢克定（cefclidin）,特点: 对-内酰胺酶高度稳定 对G+菌作用增强，对G-菌效果好于第三代 3. 对第三代耐药的G-菌仍有效,各代头孢菌素的特点小结,体内过程,1.多数头孢菌素需注射给药； 2.吸收后分布较广，胸膜、细胞膜、胎盘、关节腔、 血脑屏障、前列腺、眼防水； 2.经肾排泄为主； 4.第一代半衰期较短，第二代、三代半衰期延长。,过敏反应：严重程度低于青霉素 肾损害：第一代头孢菌素有肾毒性，第二代头孢菌素肾毒性较轻，第三代基本无毒。 双硫仑样反应：抑制乙醛脱氢酶导致乙醛蓄积，头孢哌酮、头孢孟多多见，避免喝酒或与含酒精类药物同用。 胃肠反应：头孢哌酮，头孢曲松部分可发生腹泻；二重感染，如肠道白色念珠菌感染 其他：低凝血酶原血症，如头孢哌酮、头孢孟多；白色念珠菌感染,【不良反应】,症状：面部潮红、结膜充血、头痛、头晕、烦躁、气促，严重的可出现呼吸困难、意识障碍、甚至危及生命,38.1.3 其他-内酰胺类,一.碳青霉烯类： 亚胺培南、美罗培南，帕尼培南 二. 头霉素类： 头孢西丁 三. 单环菌素类：氨曲南 四. 氧头孢烯类：拉氧头孢,一、碳青霉烯类（carbapenems),亚胺培南(imipenem，亚胺硫霉素) 美罗培南(meropenem，美平) 帕尼培南(panipenem),1.对-内酰胺酶高度稳定，且是该酶的抑制剂。 2. 抗菌力极强，抗菌谱极广，是快速杀菌剂：对许多耐药菌株包括G+，G-（包括铜绿假单胞菌），需氧菌和厌氧菌均有强大作用，是目前应用的抗生素中抗菌谱最广者之一。 3. 适用于多重耐药菌株感染，多种细菌包括厌氧菌的混合感染及病原未查明的严重感染。,亚胺培南抗菌优点：,1.主要经肾排泄，易被肾脱氢肽酶I（DHP-1）降解迅速失活，半衰期短（1h），降解物对肾有一定毒性。 2.解决方法：西司他丁(cilastatin)为DHP-1可逆性竞争抑制剂，可以保护亚胺培南不被DHP-1降解，二者的复方制剂为泰能(亚胺培南+西司他丁 1:1) 2.偶引起抽搐，不宜用于中枢神经系统疾患者 3.口服不吸收,亚胺培南抗菌缺点：,二、头霉素类（cepharmycins),头孢西丁 (cefoxitin) 头孢美唑（cefmetazole) 头孢替坦 (cefotetan) 头孢拉宗 (cefbuperazone) 头孢米诺 (cefminox),1. 抗菌谱广、抗菌活性与第二代头孢菌素相似，突出特点是抗厌氧菌作用强。 2. 主治需氧和厌氧菌引起的盆腔，腹腔及妇科的混合感染。,特点：,三、单环-内酰胺类(monobactams),氨曲南(aztreonam) 卡芦莫南(carumonam),氨曲南化学结构式,对需氧革兰阴性杆菌作用强，对铜绿假单胞菌作用优于头孢噻肟及头孢哌酮，略低于头孢他啶 对内酰胺酶极稳定 对G+菌、厌氧菌作用弱或无 临床用于敏感菌的革兰阴性杆菌和铜绿假单胞菌感染，可作为氨基糖苷类替代品,氨曲南抗菌特点：,38.1.4 -内酰胺酶抑制剂,克拉维酸(clavulanic acid，棒酸) 舒巴坦(sulbactam) 他唑巴坦（三唑巴坦，tazobactam),sulbactam,tazobactam,特点：,本身没有或只有很弱的抗菌活性 通过抑制-内酰胺酶保护不耐酶的-内酰胺类抗生素，增强-内酰胺类抗生素的抗菌作用 对不产酶的细菌无增强效果,-内酰胺类抗生素的复方制剂,小结,青霉素,天然青霉素 半合成青霉素,大纲要求,1.掌握天然青霉素的抗菌作用、作用机制、 临床应用及不良反应； 2.熟悉头孢菌素各代产品及代表药的特点、 临床应用。 3.了解其他-内酰胺类抗生素的作用特点及 复方制剂的优点。,知识点考察：,1.青霉素G可治疗的细菌感染为 A.肺炎杆菌 B.铜绿假单胞菌 C.破伤风杆菌 D.变形杆菌 E.军团菌,2.青霉素G最严重的不良反应是 A.过敏性休克 B.腹泻、恶心、呕吐 C.听力减退 D.二重感染 E.肝、肾损害,3.治疗梅毒和钩端螺旋体病首选 A.四环素 B.红霉素 C.青霉素G D.庆大霉素 E.头孢孟多,4.治疗肺炎链球菌性引起的大叶性肺炎首选 A.青霉素 B.庆大霉素 C.红霉素 D.四环素 E.氯霉素,7.为了保护亚胺培南，防止其在肾中破坏，应与其配伍的药物是 A.克拉维酸 B.舒巴坦 C.他唑巴坦 D.西司他丁 E.苯甲酰氨基丙酸,8.男性，70岁，有脚癣史，近日突发高烧、恶寒、头痛、口渴、烦躁等，右下肢皮肤出现片状鲜红斑，手指按压后红色很快恢复，边缘清楚并稍有隆起。诊断为下肢急性丹毒，治疗应首选 A.青霉素G B.苯唑西林 C.氨苄西林 D.阿莫西林 E.羧苄西林,9.男性，87岁，在重症监护室诊断为呼吸机相关肺炎、痰培养为铜绿假单胞菌，应选择较为敏感的抗生素为 A.头孢唑啉 B.头孢他啶 C.阿莫西林 D.头孢孟多 E.氨苄西林,10.女性，50岁，患耐青霉素G的金葡菌性心内膜炎，青霉素试敏阴性，既往有慢性肾盂肾炎，治疗该患者应选用 A.青霉素G B.头孢氨苄 C.苯唑西林 D.庆大霉素 E.头孢唑啉,简答题 1.简述-内酰胺类抗菌作用机制。 2.简述一、二、三、四代头孢菌素的特点。,细菌的基本结构,DNA,细胞膜,细胞壁,细胞质,N-acetylmuramic acid,N-acetyl Glucosamine,pentapeptide cross linking,【抗菌机制】,1. 细菌细胞壁的基本组成是黏肽(peptidoglycan, 肽聚糖），基本组成单位为N-乙酰胞壁酸和N-乙酰葡糖胺。,2. N-乙酰胞壁酸和N-乙酰葡糖胺合成在胞浆内完成-在细胞膜内以短肽链相连-在细胞膜上经转肽酶和羧肽酶作用，上述基本单位由短肽链交叉链接为网络状多聚体。,1.下列关于大环内酯类抗生素描述错误的是 A. 抗菌谱相似 B. 在碱性环境中抗菌作用减弱 C. 在酸性环境中抗菌作用减弱 D. 与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成 E. 本类药物间有不完全交叉耐药,知识点考察：,Thank you,