病毒性肝炎2.ppt

1,病毒性肝炎,2,肝炎的类型： 病毒性肝炎 酒精性肝炎 药物性肝炎 自身免疫性肝炎 化学性、中毒性肝炎 其他原因所致肝损害,肝炎的类型（1）,3,一、病毒性肝炎： 甲型病毒性肝炎 乙型病毒性肝炎 丙型病毒性肝炎 丁型病毒性肝炎 戊型病毒性肝炎,肝炎的类型（2）,4,乙 型 肝 炎,5,乙型肝炎病毒,6,乙肝病毒的结构,7,乙型肝炎病毒的传播途径,8,不同体液中HBV的浓度,高 中 低 血 精液 尿液 血清 阴道分泌液 粪便 伤口渗出液 唾液 汗液 泪液 乳汁,9,传播途径,母婴传播 医源性传播 接触传播,10,乙肝类型,11,急性肝炎 当免疫功能正常感染HBV后 其细胞毒性T细胞（Tc细胞）攻击受染的肝细胞 由破坏的肝细胞释放入血的HBV 而被特异性抗体所结合 且干扰素生成较多 而致HBV被清除 病情好转终归痊愈,12,慢性活动性肝炎 见于免疫功能有缺陷和免疫调节紊乱者 感染HBV后 由于Tc细胞功能不正常 或特异抗体封闭部分肝细胞靶抗原而制约T细胞毒反应 致部分肝细胞损害 干扰素产生较少 HBV持续复制 特异抗体形成不足 肝细胞反复被HBV侵入 形成感染慢性化 此外 肝细胞膜特异脂蛋白（Lsp）因HBV感染而形成自身抗原 刺激B细胞产生抗-Lsp（IgG型） 在抑制性T细胞（Ts细胞）活性降低情况下 自身免疫性ADCC效应致肝细胞进行性损害,13,慢性迁延性肝炎和无症状HBsAg携带者 当机体免疫功能低下时在感染HBV 不能产生有效的免疫反应 致肝细胞损害轻微或不出现肝细胞损害 尤其无症状HBeAg携带者 缺乏干扰素 不能清除病毒 以致长期携带HBV,14,重型肝炎 急性重型肝炎的发生 由于机体免疫反应过强 短期内T细胞毒反应迅速破坏大量感染HBV的肝细胞；或短期内形成大量抗原抗体复合物 激活补体 致局部发生超敏反应（Arthus反应） 造成大块肝细胞坏死；肠源性内毒素的吸收 可致Schwartzman反应 使肝细胞发生缺血性坏死；加以-肿瘤坏死因子（TNF-） IL-1和白三烯等细胞因子由单核巨噬细胞释放 促进肝细胞损伤 亚急性重型肝炎发病机制与急性重型肝炎相似 但进展较缓慢 慢性重型肝炎的发病机制较复杂 有待进一步研究,15,乙肝的发病机理,乙肝病毒感染人体后，病毒本身并不直接引起肝细胞的病变，只是在肝细胞内生存、复制，其所复制的抗原表达在肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，从而对已感染发生攻击和清除反应。,HBV通过激发宿主的免疫系统攻击感染肝细胞而间接引起肝损害！,16,急性乙肝的发病原因,如果机体的免疫功能健全，免疫系统被激活后识别乙肝病毒，攻击已感染病毒的肝细胞并清除之 急性乙肝,17,慢性乙肝的发病原因,乙肝病毒入侵后，机体的免疫功能被激活，但处于低下或者耐受状态，机体对已感染病毒的肝细胞反复攻击，但是又不能完全清除之，导致肝组织慢性炎症反复发作 慢性乙肝,18,二、乙型病毒性肝炎的发病机制,HBV进人人体后,由于其前S2蛋白上有对多聚人血清白蛋白(Polymerized Human Serum Albumin, PHSA)的受体,肝细胞膜上也有PHSA-R,HBV与PHSA结合后,PHSA再与肝细胞膜结合导致HBV对肝细胞的感染。还有人发现肝细胞膜上有HBV受体，HBV与肝细胞膜上受体相结合的位点位于前S1蛋白,HBV可通过肝细胞膜上受体直接感染肝细胞。,19,HBV感染肝细胞后,对肝细胞并无直接致病作用,而是通过细胞免疫和体液免疫,造成肝细胞的病理性免疫损害,并从而引起各种临床表现。,20,人体感染HBV后,先由抗原提呈细胞(Antigen Presenting Cells，DC)将病毒抗原摄取、加工、提呈给辅助性T细胞(Helper T cells , Th),单核巨噬细胞释放白细胞介素-1 (Interleukin-1,IL-1), IL-1促使Th增殖,活化,并释放白细胞介素-2(IL-2),IL-2使已经被HBV抗原所致敏的细胞毒T细胞(Cytotoxicity T cells ,Tc)增殖,形成大量效应性T细胞(Effector T cells,TE)。,21,TE攻击自身的、受HBV感染的肝细胞。TE从MHC I识别是自身的肝细胞,又从肝细胞膜上所表达的HBcAg、 HBeAg识别系受到HBV感染的肝细胞(“双重识别”dual recognition),即作为靶细胞进行攻击。除HbcAg、HBeAg作为靶抗原外,前Sl蛋白、前S2蛋白和HBxAg亦可能是靶抗原。,22,干扰素可以增强MHC I在肝细胞膜上的表达,而IL2则增强CTL的细胞毒作用。此外,Th促进CTL的 细胞毒作用,Ts（抑制性T细胞,Suppressor T cells）则抑制之,Th与Ts共同协调CTL的细胞毒作用。,23,HBV抗原可诱生相应的抗体并形成循环免疫复合物(CIC),CIC可以引致急性和慢性的肝脏损害,肝脏损害程度往往与肝内CIC含量呈正相关。CIC还可沉积于全身各组织、器官而引起各种慢性肝炎的肝外表现,如皮疹、关节炎、肾炎等。CIC尚可对Ts起抑制作用,从而促成自身免疫性肝炎的发生。,24,HBV感染肝细胞后,可使肝细胞膜特异脂蛋白(LSP)变性,形成“自身抗原”,剌激B淋巴细胞产生抗-LSP抗体。,25,这种抗体的Fab端与肝细胞膜上LSP结合,其Fc端与杀伤细胞(K细胞)的Fc受体结合,使K细胞激活,K细胞即对肝细胞起杀伤作用,此过程称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(Antibody-dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC),属于自身免疫反应,在慢性活动性肝炎的发病过程中常起重要作用。,26,病毒標記 表面抗原HBsAg ：呈陽性，表示體內有B型肝炎抗原存在=B型肝炎帶原者。持續存在超過六個月以上辯稱為慢性帶原者。 表面抗體anti-HBs：呈陽性，表示體內有B型肝炎抗體存在，對B型肝炎病毒具有免疫力，不怕傳染。 e抗原HBeAg：呈陽性，表示B型肝炎病毒活性強，血液中仍有許多B型肝炎病毒。,27,病毒標記,核心抗體anti-HBc：呈陽性，表示曾經感染過B型肝炎，現在可能仍受感染亦可能受痊癒，要區分感染或痊癒要看HBsAg及anti-HBs 。 e抗體anti-HBe：呈陽性，表示病毒活性降低，此時肝發炎情形已較不明顯，傳染性也降低。,28,常用乙肝血清学检测指标的意义,sAg sAb eAg eAb cAb 意 义 + - + - + HBV复制活跃，传染性强；慢肝易迁延 + - - + + 携带者，传染性弱；急性恢复期 + - - - + 携带者，传染性弱；急性期 - - - - + 既往感染；急性恢复窗口期 - - - + + 近期感染；急性恢复期，少数有传染性 - + - - + 感染已恢复，有免疫力 - + - + + 感染已恢复；急性恢复期 - + - - - 乙肝疫苗免疫成功 + - + + + 携带者，前C区变异，传染性强；急性恢复 同一对象在不同时期可出现不同结果,29,乙肝的综合治疗,抗病毒治疗 免疫调节治疗 “保肝”治疗 中医药治疗 基础治疗及心理治疗 基因治疗,30,基础治疗,基础治疗是最基本的治疗，许多急性肝炎和轻型的慢性肝炎病人，可经休息、营养而病情缓解。 合理饮食，营养支持 禁忌烟酒 休息 心理治疗,31,一般药物,护肝药物：肌苷、益肝灵（水飞蓟草）、肝得健,VitB、C 缓解炎症药物：甘草甜素、强力新（强力宁）等 降酶药物：联苯双脂、五味子、垂盆草等 退黄药物：门冬氨酸钾镁,苯巴比妥,腺苷蛋氨酸,熊去氧胆酸,茵陈制剂,等 中医药：山豆根（肝炎灵）,猪苓多糖,苦参素,小柴胡汤等 抗肝纤维化药物：干扰素、秋水仙碱 改善肝微循环: 还原型谷胱苷肽,32,免疫调节药物,免疫增强剂：左旋米唑、胸腺肽 免疫抑制剂: 糖皮质激素,秋水仙碱 重组细胞因子：白细胞介素-2,白细胞介素- 12、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF), r-干扰素等 其他: 特异性免疫核糖核酸,转移因子,乙肝免疫球蛋白等,33,抗病毒治疗,目前认为，乙肝病毒的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展,突变, 恶化（肝硬化、肝细胞癌）。 因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。,34,抗病毒药物种类,目前尚无一种能迅速、直接杀死清除乙肝病毒的药物，最好的抗病毒药物疗效也仅能达到50左右。 目前国际医学界公认的治疗慢性乙肝有确切疗效的抗病毒药物主要有两大类： 干扰素：如赛若金（重组人-1b干扰素）、 进口及国产- 2a，-2b干扰素等。 核苷类似物：拉米夫定、泛昔洛韦等。,35,抗病毒药物的疗效判定,治疗结束时完全应答：即完成疗程时，血清ALT复常，HBeAg转阴/抗 HBe转阳（血清转换），HBV-DNA转阴或伴HBsAg转阴。 随访1年持续应答：即治疗结束，停药随访1年仍达到完全应答标准,无复发。 无应答：末达上述完全应答及持续应答标准者。,36,干扰素 (- IFN),干扰素是被美国FDA最早批准的用于乙型肝炎治疗的抗病毒药物。 干扰素是国际公认的治疗慢性乙肝的主要抗病毒药物。 干扰素目前仍是被认可为对慢性乙肝有长期疗效的抗病毒药物。 （中国、美国、欧洲、亚太地区共识）,37,干扰素的种类,IFN-1b IFN-2b IFN-2a IFN-n-1 CIFN PEG-IFN -2b PEG-IFN -2a,38,干扰素的生物学作用,抗病毒作用 免疫调节作用 抗细胞增殖作用 抗肝纤维化作用,39,a 干扰素 的抗病毒机理,IFN-a,2 5OAS,2 5OA,激活Rnase-L,降解病毒mRNA,PK,多肽合成起始因子 失活 （eIF-2）,阻断蛋白翻译,直接抗病毒作用,免疫调节作用,促进肝细胞表达HLA-I 增加NK活性 增加CD4/CD8比值,促进肝细胞毒作用,tRNA的pCpCpA 末端降解,磷酸二酯酶,病毒蛋白转译抑制,40,干扰素抗病毒机制示意图,HBV颗粒,前基因 mRNA,逆转录酶,负链DNA,细胞膜,IFN,MHC I,+,+,+,_,+,TH,41,干扰素的治疗作用,抑制病毒复制，促进病毒清除 减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复 阻止或延缓发展为肝硬化 减少HBV相关性肝癌的发生率 改善患者的生活质量，延长生存期,42,乙型病毒性肝炎,乙型病毒性肝炎,43,乙型病毒性肝炎（流行病学）,流行病学 1.传染源：乙型肝炎患者、各类乙型肝炎 病毒携带者。 2.传播途径： 血液：输血、血制品，其他院内感染， 嗜毒； 密切接触：乳汁、牙刷、餐具？ 性传播：精液、阴道分泌物； 垂直传播：产后； 遗传？,44,乙型病毒性肝炎（发病机制）,发病机制 肝损伤机制 1. 细胞免疫介导的肝损伤； 2. 自身免疫引起的肝损伤； 3. 细胞因子引起的肝细胞损伤： TNF、IL-1； 4. 其它因素：微循环障碍,45,乙型病毒性肝炎（发病机制）,发病机制 不同临床表现的发病机制： 1. 急性肝炎：免疫功能正常 2. 慢性肝炎：免疫耐受、免疫功能 低下、 病毒变异 3. 重型肝炎：超敏反应,46,乙型病毒性肝炎（临床表现）,临床表现 急性肝炎 慢性肝炎 重型肝炎 慢性HBsAg携带者,47,乙型病毒性肝炎（治疗）,治 疗 抗病毒治疗 干扰素的应用 核苷类似物；拉米夫丁 中药：苦参碱、猪苓多糖 联合用药 治疗性疫苗,48,乙型病毒性肝炎（预防）,预 防 乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白 新生儿和儿童接种 成人接种 意外受染者接种 预防医源性传播,49,慢性乙肝治疗 的若干问题,50,抗病毒的疗效不能令人满意,慢性乙型肝炎CHB是我国的常见病、多发病。 随着乙肝疫苗接种的普及，我国目前乙肝表面抗原携带率为9.09，约1.2亿乙肝病毒携带者和3000万现症患者。,51,总的治疗原则是抗病毒、调节免疫功能、护肝、抗肝纤维化，防止癌变等,但抗病毒治疗是攻克本病的关键，这己形成共识。 目前国内外公认的抗HBV药物是拉米呋啶等核苷类似物和-干扰素。 几种抗病毒药物的治疗适应症均为SALT升高的HBsAg、HBeAg、HBVDNA阳性病人。,52,干扰素的常规应用为300万一500万单位，一周三次，6个月为一疗程，HBVDNA及HBeAg阴转、SALT复常者仅为30%左右，尚有副作用较多的缺点。,53,拉米呋啶为核苷类似物，国内临床应用己6年，能使血清HBVDNA迅速降低，有效率达90%，但停药后HBVDNA又重新复制，反跳率达80%，且对HBeAg阴转率很低，在用药6个月以上病例，容易出现P基因区YMDD变异。 由于拉米呋啶其对病毒复制的原始模板共价闭合环状DNAcccDNA并无影响，且对mRNA转译为各种病毒蛋白包括HBeAg也无作用，因此，决定了该药不能彻底清除HBV。,54,近年来，新上市的新一代抗病毒药物阿德福韦、恩替卡韦在临床治疗效果、产生耐药方面均有所改善，但仍不能有效地彻底清除病毒。,55,目前抗病毒药存在的缺陷： 只适用于转氨酶升高至正常值上限2倍以上。 不能彻底清除乙肝病毒，只能抑制病毒复制。 长期服用使病毒产生耐药和变异。,56,抗病毒药物疗效不能令人满意的原因： 目前公认的抗病毒药物之所以被限定使用于慢性乙肝转氨酶升高病例(免疫清除期)，究其原因在很大程度上与患者处于免疫应答的不同状态(完全免疫耐受或部分免疫耐受)有关，从而导致抗病毒药物不能发挥作用。假如我们能够深入研究慢性乙肝患者不同阶段的免疫应答状态，并预先进行免疫调节治疗，恢复或启动免疫应答机制，同时联合抗病毒药物的应用，可能会提高临床治疗效果。这也是值得我们当前应该积极探索的问题。,57,结论： 乙肝治疗能否成功并非取决于抗病毒药物，而是取决于患者的免疫系统功能状态，如果免疫功能低下，处于免疫耐受状态，那么无论用什么抗病毒药物无济于事。,58,分期治疗，有的放矢,我国首部慢性乙肝防治指南把慢性乙肝免疫病理分为三个连续阶段，即免疫耐受期、免疫清除期、低或非复制期和再活动期。SALT正常而HBVDNA高水平复制者可视为处于免疫耐受期，而SALT明显升高或反复波动，HBV中度复制可视为宿主免疫系统己识别并开始攻击肝靶细胞，藉以清除HBV而在一定程度可导致肝细胞损伤，即免疫清除期。病毒残留期则为未被清除的HBV整合形成潜在感染，正常SALT，低水平病毒复制。,59,免疫治疗为抗病毒治疗创造条件 CHB的免疫病理特点及免疫应答分期,提示患者在不同程度的免疫耐受状态。因此,恢复或启动免疫应答功能可能是抗HBV治疗获得成效的重要前题,而恢复细胞免疫功能则要依赖免疫疗法。免疫疗法系指通过特异性和非特异性免疫治疗,使患者上调或恢复特异性DC和T细胞功能,对HBV抗原产生细胞免疫应答,从而为配合抗病毒药物抑制或清除HBV创造条件。,60,国内在抗HBV治疗上存在一些误区及“三滞后”状态,首先是理论滞后，在临床治疗方案中未能及时用免疫辩证观点指导临床，对机体免疫应答状态缺乏了解，导致盲目用药；,61,其次是治疗方法滞后，多数采用单一或依赖药物抗病毒治疗或采取轮换药物战术，同样也出现盲目性；单一抗病毒治疗疗效有限，能够治疗成功的仅占清除期病例的三分之一左右，而且还存在停药反弹和长期用药后的变异耐药；,62,第三是检测手段滞后，病毒复制指标采用定性方法，经过一段时间治疗后,由于尚未出现标志物转阴，往往使医患失去信心和耐心。,63,针对现状，我们提出三种相应的措施，即采用免疫辩证方法指导临床治疗，按患者免疫应答状态将CHB分为三个不同阶段，亦即免疫耐受期、免疫清除期、病毒残留期，也就是要分期治疗。据此拟订而制定相应不同的治疗方案；即免疫疗法与抗病毒治疗相结合，对治疗二年无效的患者，应在医生的密切观察下停用抗病毒药。目前乙肝尚无特效药的前提下，突出中药抗纤维化治疗以阻断其向肝硬化发展。,64,采用针对性的联合用药方案，废弃单用抗病毒药的轮换战术；病毒复制指标采用定量分析，如HBVDNA采用荧光PCR方法，HBeAg和HBsAg应用免疫分析定量法。,65,广东银行医院肝病中心率先提出的“三结合”方案是指免疫疗法与抗病毒药物相结合；特异性免疫治疗与非特异性免疫治疗相结合；增强DC和T细胞功能的药物相结合。“三结合”治疗方案是根据急性乙型肝炎免疫应答过程、步骤和HBV被清除的各个环节而提出来的，其主要内容是积极调动内因，促进和活化DC和T细胞功能，通过调节和恢复机体细胞免疫功能，并发挥以非细胞溶解为主的清除HBV机制，配合使用仰制HBV复制的药物如干扰素和拉米呋啶，达到完全清除肝内HBV。,66,据广东银行医院肝病中心对503例“乙肝病毒携带者”进行肝活检发现，79的乙肝病毒携带者伴有不同程度的炎症及纤维化，仅有20的人处于相对稳定的非活动的健康携带状态。,67,绝大多数携带者实际处于慢性肝炎的不同阶段，即属于病情轻重不一的乙肝病人，5075携带者有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，部分携带者实际上已经进展为肝硬化甚至原发性肝癌。长期忽视往往延误治疗时机。,68,关于乙肝病毒携带者究竟要不要治疗一直是一个有争议的问题。尽管多数无症状携带者往往长期携带也不一定有什么后果。甚至少数人免疫功能提高后还能自然转阴。对肝穿刺有纤维化改变或肝区疼痛不适的患者，予以调节免疫、抗纤维化治疗极为必要，这种预防性治疗可以大大降低肝硬化、肝癌的发生。,69,谢谢！,