张红雨-淋巴瘤合并乙肝治疗 (1).ppt
美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会,中山大学附属第五医院 张红雨 2015-11,问题,为何反复讨论这件事？ NHL与病毒性肝炎的关系？ HBsAg+的BNHL患者 是否禁用美罗华？ 如何安全使用 美罗华联合化疗？,乙肝流行病学,HBV感染主要流行于亚非拉（2.8亿人口感染HBV） 全球有3.5亿慢性HBV感染者 中国约有1.7亿人为慢性HBV感染者，占全球50%左右 中国约10%即1700万人的HBV感染者为慢性乙肝病人 我国一般人群HBsAg阳性率约为9.09% 接种与未接种乙肝疫苗人群HBsAg+率为4.51% 和9.51% 我国NHL患者HBsAg阳性率2477,75-80%为B细胞型,临床消化病杂志2006,18(4):196 实用癌症杂志 2001,16(2): 181,乙肝或丙肝患者增加肿瘤风险,HBV和HCV感染者的HCC危险是未感染人群的2030倍 HBV感染者Burkitt淋巴瘤危险增加 肿瘤发生率 HCC的SIR 39109例HBV感染者 2.7% 30.6 75834例HCV感染者 2.3% 22.7 2604例HBV和HCV共同感染者 3.3% 30.3,澳大利亚Amin， J Hepatol 2006,45(2):197,亚洲 N HBsAg阳性率 分型 Markovic 222 12.6% 76%BC Kuniyoshi 126 13.7% 74%BC Kim 187 14.6% 松山 348 21.4% 80%BC,NHL患者HBV感染率高,HCV与NHL发病有关，HCV使NHL发病危险增加倍。 -美国国立癌症研究院，E J Cancer，2004，111：76,淋巴瘤合并HBV感染患者 化疗后的肝损害加重,免疫化疗可激活HBV,HBsAg+淋巴瘤化疗致HBV再激活率约4060%，高于其它肿瘤23倍 乙肝再激活动可在化疗后，SCT及器官移植受者中发生（436个月） 鉴别诊断:急性HBV感染(HBcAb-IgM),药物性肝损伤,VOD,紫癜,脂肪肝,肝硬化等 美罗华联合化疗发生相关的病毒感染主要为无症状隐性感染的激活,如HBV,HCV，CMV,VZV等 2年内共收到HBV携带者乙肝再活动报告5例 乙肝再活动前因癌症接受化疗或受免疫抑制剂治疗 2例死亡 1例61岁男性,DLBCL接受CHOP7周期后乙肝再活动 1例29岁女性,因结缔组织病用泼尼松龙治疗2个月后出现肝衰竭,澳大利亚药物不良反应咨询委员会(ADRAC）2006年第3期公报,Yeo et al. J Med Virol 2000; 62: 299-307,为什么会再激活?,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,HBV与淋巴组织有亲嗜性 淋巴瘤患者的免疫状态 化疗方案特点 激素和蒽环类药物 美罗华致B淋巴细胞缺乏,国内经验分享,北京协和医院： 2例患者（1例小三阳，1例HBsAb+和HBcAb+） RCHOP治疗46周期后，出现急性肝炎，1例死亡，1例存活 哈尔滨血研所： 2002-2007年 HBV感染者28例/412（占7.6%） 其中应用美罗华治疗8例 发生肝坏死4例（为“大三阳”DLBCL患者，中位年龄40，应用RCOHP4-6周期后） 三例死亡，一例存活（ 105/拷贝/m1）,FDA Oct 9,2004 Carriers of hepatitis B should be closely monitored for clinical and laboratory signs of active HBV infection and for signs of hepatitis during and up to one year following rituximab therapy. FDA Dec18,2006 Hepatitis B reactivation Rituxan can cause the virus to become active, causing liver damage and even death.,我们的应对措施,乙肝五项 生化 查HBV-DNA 会诊 HBsAg+在治疗前1-6周至治疗后应用拉米夫定100mg po等 不用激素 应用干扰素和胸腺肽？,2005.12006.7。年龄1283（中位年龄48岁）,我们的初步结果,日本经验,HBV DNA(+) NHL在应用RCOHP或COHP时应先应用拉米夫定治疗46周。 可减P为1/2-1/3量 一般连续应用至R+CT或CT后三个月停药 要防止反跳 治疗DLBLC 48例，仅1例出现了肝坏死 采用阿德福韦(Adefovir)阿德福韦酯10mg/d在R+CT或CT时前24周口服 连用6个月 应用R+CT 52例 未发生HBV激活,哈尔滨血研所 2005-2007年10例化疗前4-8周应用拉米夫定100mg/D ，至治疗后三个月或更长，将HBV DNA105/拷贝/m1,提前预防用药的重要性,30 例HBsAg+接受化疗前被随机分组 提前预防用药组：当HBVDNA1log，化疗前1周服用拉米夫定，直至化疗后6周及/或 WBC 4x109/L 延迟用药组：即出现再活动血清学证据后才开始治疗 延迟用药组例(53%)化疗后出现再活动，中位发病时间是化疗后16周(4-36），7例发生肝炎，1例肝衰竭 提前预防用药未发生再活动，生存时间显著延长P=0.002 接受拉米夫定治疗23例患者有3例(13%)停药后发生再活动。,Lau,2003,抗病毒治疗的药物,干扰素 嘌呤核苷衍生物 拉米夫定(1995年，14年突变发生率1660%） 阿德福韦酯(2002年） 恩替卡韦(2005年，对YMDD突变更有效） 免疫调节剂 胸腺肽-1 研制中治疗性疫苗 中医中药治疗,治疗共识,接受免疫化疗的HBsAg+者是HBV再激活的高危人群 HBsAg+者可慎重接受美罗华免疫化疗 HBsAg+者应在免疫化疗前开始抗病毒治疗 抗病毒治疗应持续用药至化疗结束后6 8周 核苷类似物停用后可出现复发或恶化 12周时评估初始应答 24周时评估HBV DNA水平,病例介绍,刘x，男，45岁。 因右颈部淋巴结肿大1月入院 病理诊断：DLBCL CD20+，CD79a+，CD10-，Bcl-6- CD3-，CD45RO- 入院诊断：DLBCL IIIA 侵及双颈部、双腹股沟淋巴结 乙肝五项：HBsAg(+), HBeAg(+), HBcAb(+),余（） HBV-DNA 1.5 X104 copys/L 血象、肝肾功能均正常,下一步治疗,1、CHOP 2、CHO 3、R-CHO 4、R-CHO+拉米夫定 5、R-CHO+干扰素 6、R-CHO+拉米夫定+干扰素,我们的选择,R-CHOP+拉米夫定 Rituximab 375mg/m2 d1 CTX 750mg/m2 d1 VCR 1.4mg/m2 d1 ADM 40mg/m2 d1 拉米夫定 100mg qd （d7 直至化疗结束后）,治疗2周期后,肿瘤评效：PR 骨髓抑制I度 肝功能损害I度 ALT 60 IU/L AST 45 IU/L HBV-DNA 1.5 X103 copys/L,下一步治疗,1、暂停R-CHO治疗, 加强保肝治疗 2、继续R-CHO+拉米夫定治疗，加强保肝治疗 3、继续CHO治疗，加强保肝治疗,我们的选择,继续R-CHO+拉米夫定治疗，加强保肝治疗,治疗4周期后,肿瘤评效：CR 骨髓抑制I度 肝功能损害II度 ALT 125 IU/L AST 100 IU/L HBV-DNA 1.5 X105 copys/L,再下一步治疗,1、停止化疗，保肝治疗 2、停止化疗，加用阿德福韦酯 3、继续使用R-CHO 4、暂停R-CHO 5、使用CHO,我们的选择,停止R-CHOP治疗 加用阿德福韦酯 继续保肝治疗,小结,HBsAg+ HBeAg+ HBeAg-,ALT 2ULN HBV DNA 1104-5,如何观察监测？ 监测ALT和HBV标志(HBV DNA) 前3个月每月1次；以后每3-6个月1次 肝硬化和HBeAg/HBVDNA阳性者可增加监测 HBsAg转阴；HBeAg转阴-；Anti-HBe转阳,治疗前1-6周至治疗后应用拉米夫定100mg po; 不用激素,NHL与病毒性肝炎的关系密切 HBsAg+BNHL患者并不禁用但需慎用美罗华免疫化疗 如何安全使用美罗华联合化疗？,谢 谢！,
