治疗心血管病药物的合理应用.ppt

治疗心血管病药物 的合理应用,北京协和医院心内科 严晓伟,用药中应注意的问题,药物治疗的同时应重视非药物治疗的作用 掌握药物治疗的时机，减少不必要的用药 兼顾合并症的治疗，起到“一箭双雕”的作用 尽量选用循证医学已经证实有效、安全的药物 慢性病的药物治疗，应考虑其长期使用的疗效、安全性、以及经济上的可接受性 心血管药物的治疗指数低,降血压药物治疗,中国人群盐摄入量和盐敏感性调查,每日食盐摄入量 广东 67 上海 89 北京 1415 东北和西北地区 1819 盐敏感 总体人群 25% 高血压患者 60%,利尿剂,ACEI或ARB,交感神经系统 肾素血管紧张素系统 总体钠,联合用药的协同作用,SystEur研究：心血管事件 老年收缩期高血压患者 根据治疗过程中舒张压水平，校正后的风险比,治疗组,安慰剂组,5 4 3 2 1 0,5 4 3 2 1 0,90 85 80 75 70 65 60 55 50,90 85 80 75 70 65 60 55 50,舒张压临界值 mmHg,相对风险比,相对风险比,舒张压临界值 mmHg,INVEST研究：心血管事件 高血压合并冠心病患者 根据治疗过程中舒张压水平，校正后的风险比,治疗组,安慰剂组,5 4 3 2 1 0,5 4 3 2 1 0,90 85 80 75 70 65 60 55 50,90 85 80 75 70 65 60 55 50,舒张压临界值 mmHg,相对风险比,相对风险比,舒张压临界值 mmHg,CV events(%),0,10,20,30,40,50,60,110,110 to120,120 to130,130 to140,140 to150,150 to160,INVEST (CAD pts),Cardiac events (%),160,0,10,20,30,CV event (%),35,On treatment DBP(mmHg),0,J-Curve,入选标准: 排除标准: 80岁， -收缩压 140mmHg 收缩压：160 -199mmHg -脑卒中不到半年 且舒张压110 mmHg， -痴呆 知情同意 -需日常护理 主要终点： 脑卒中（致死性和非致死性）,目标血压 150/80 mmHg,HYVET: 研究设计,脑卒中发生率降低30 %,HYVET: 主要终点(致死和非致死脑卒中),纳催离缓释片 ±雅施达,1912 1933,1484 1557,807 873,374 417,194 229,纳催离缓释片± 雅施达 安慰剂,随访时间（年）,百分率%,安慰剂,安慰剂,纳催离缓释片± 雅施达 安慰剂,HYVET: 总死亡率,总死亡率降低21%,随访时间（年）,百分率%,纳催离缓释片 ±雅施达,1912 1933,1492 1565,814 877,379 420,202 231,PROGRESS：卒中二级预防 联合用药（12/5mmHg）与单药治疗(5/3mmHg),事件数量 药物治疗 安慰剂,有利于药物治疗,有利于安慰剂,危险比 (95%的可信限),卒中* 联合用药 单药治疗 合计 严重血管事件* 联合用药 单药治疗 合计,150 157 307 231 227 458,255 165 420 367 237 604,0.57 (0.46-0.70) 0.95 (0.77-1.19) 0.72 (0.62-0.83) 0.60 (0.51-0.71) 0.96 (0.80-1.15) 0.74 (0.66-0.84),Provisional final results 19 July 2001,*p 0.001,Progress: 基础血压与降压受益,0.4,1.0,2.0,危险比,57 54 39 27 65 58 150,106 87 62 68 99 88 255,0.53 (0.38-0.73) 0.59 (0.42-0.84) 0.61 (0.41-0.91) 0.38 (0.24-0.59) 0.64 (0.47-0.88) 0.63 (0.45-0.88) 0.57 (0.46-0.70),收缩压 160 收缩压140-159 收缩压 140 舒张压 95 舒张压 85-94 舒张压 85 合计,Provisional final results 19 July 2001,事件数量 药物治疗 安慰剂,有利于药物治疗,有利于安慰剂,危险比 (95%的可信限),颈动脉狭窄患者 血压对卒中危险的影响,Rothwell PM, et al. Stroke 2003;34:2583,ECST NASCET UK-TIA,ASA 2007缺血性卒中指南,对急性期高血压的处理仍然争议。应以谨慎态度处理患者的高血压 溶栓治疗前血压应控制在SBP 220 mm Hg, DBP 120 mm Hg）的患者需要降压治疗(IC)，卒中发病后最初24小时使降低15%。,卒中复发率（%）,卒中急性期的降压治疗：PRoFESS®研究,n = 10,146,n = 10,186,HR 0.95 95% CI 0.86-1.04,Presented at ESC 2008（第17届欧洲卒中会议）,p = 0.23,来自35个国家695家医院的20,332例新发非心源性缺血性卒中患者,卒中急性期降压治疗的建议,缺血性卒中 血压220/120mmHg 出血性卒中 血压180/100mmHg 降压目标并非使血压正常，而是逐渐将血压调控至可以接受的水平，防止或减轻心、脑、肾等靶器官损害。 初始阶段（数分钟至2h内）MAP的降低幅度不应超过治疗前水平的20%25%。若病人能很好耐受，12-24h后再把血压降至正常。,心力衰竭的药物治疗,地高辛在心力衰竭患者对 患病率和病死率的影响DIG研究,Month,病死率 / 心力衰竭住院,DIG-Invest. NEJM 1997; 336:525,安慰剂 (n=3403),地高辛 (n=3397),Months,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,Placebo, N :,Digoxin, N :,3.403,3.397,No. at risk,3.239,3.269,3.105,3.144,2.976,3.019,2.868,2.882,2.758,2.759,2.652,2.644,2.551,2.531,2.205,2.184,1.881,1.840,1.506,1.475,44,48,52,1.168,1.156,734,737,339,335,Mortality from any cause (%),0,10,40,20,30,50,Risk ratio 0.99 (95% C : 0.91-1.07) p = 0.80,地高辛组和安慰剂组的病死率,The Digitalis Investigation Group. N Engl J Med 1997; 336: 525-33,DIG研究：地高辛在心力衰竭 对患病率和病死率的影响,血清地高辛浓度与心力衰竭 患者临床预后的相关性,Rathore et al. JAMA 2003;289;871,建议地高辛剂量血浓度为0.5-1.0ng/ml （过去为1-2ng/ml）,Circ HF 2009; 2:90-97,地高辛剂量和血浓度,主张低剂量 0.25mg 5-6次/周0.125mg/d 血浓度 0.125mg/d时血浓度0.8ng/ml和标准剂量0.25mg/d时血浓度1.5ng/ml取得相同的血液动力学和维持心功能效果 房颤患者需要相对较大的剂量，与阻滞剂联合有助于控制心室率,收缩性心力衰竭治疗流程（2009ESC）,症状性HF+LVEF降低,利尿剂ACEI(或ARB) 调整剂量至临床稳定,阻滞剂,是 症状和体征持续存在?,醛固酮拮抗剂或ARB,QRS120ms 是 症状持续存在 否 LVEF35%,是 否 是 否,考虑CRT 考虑地高辛、LVAD 考虑ICD 无进一步治疗 、心脏移植,否,阻滞剂治疗心衰注意事项,心功能相对稳定，无明显液体潴留 利尿剂 ±地高辛，在开始应用ACEI后使用 极低剂量开始，每24周剂量倍增，调整合并用药。b 阻滞剂的耐受性为8090% 病情稳定的心功能IV级患者，在有经验的专科医生指导下用药 以靶剂量或最大耐受量长期维持 如采用酒石酸美托洛尔治疗需每日给药3次（q8h）,治疗早期必须观察的内容,症状和体征 血压 心率和心律 体重,必须牢记,Get the patient to dry weight before treatment Keep the patient at dry weight during treatment,双周剂量递增给药方案,2周,2周,2周,2周,3.125mgbid 1.25mg qd 11.9mg q12h,6.25mgbid 2.5 mg qd 23.8mg q12h,12.5mgbid 5mg qd 47.5mg q12h,25mgbid 10mg qd 95mg q12h,卡维地洛：体重超过85kg，增量到50mg q12h,白：卡维地洛； 黄：比索洛尔； 红：琥珀酸美托洛尔,心率与用药的关系,静息心率60bpm，应该考虑使用阻滞剂 治疗后心率下降是药物发挥作用的标志，静息心率应控制在5070bpm 当静息心率降至50bpm以下、24小时心搏总数7万次时，可以酌情减量 病窦患者，置入永久心脏起搏后使用阻滞剂,阻滞剂使用失败的常见原因,患者病情没有得到充分稳定，治疗前应 得到患者的干体重 静脉用药停止2周以后 近期没有调整口服药物 起始剂量过大 增量速度过快 治疗期间病情变化时，没有及时调整其他用药 利尿剂、ACEI、硝酸酯等, 阻滞剂的起效时间,0,临床改善,临床恶化,12,34,56,78,910,1112,月,受体阻滞剂对存活的影响,0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2,卡维地洛（US研究） 所有原因病死率 猝死率 比索洛尔（CIBIS II） 所有原因病死率 猝死率 美托洛尔（MERIT-HF） 所有原因病死率 猝死率,HR, 95% CI,调脂药物治疗,长期、积极降脂给带来更大获益,58项他汀临床试验（治疗组76359；安慰组71962）显示： LDL-C降低幅度越大，心脏事件减少百分比（%）越多； 降脂治疗持续越久，临床获益越多,心脏事件减少,（）,LDL-C降低幅度,(mg/dL),0.20.7,0.81.4,1.5,(mmol/L),ACC/AHA/NHLBI 关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议,他汀类药物应避免使用或减少剂量： 高龄（尤其80岁以上老人），女性更高危 瘦弱体型 多系统疾病（如慢性肝、肾功能不全、尤其是DM肾病） 合并应用多种药物 严重感染、休克或围手术期 合并应用以下药物：贝特类药物（尤其是吉非贝齐）、环孢霉素、大环内酯类抗生素、维拉帕米、胺碘酮、酗酒（肌病的独立危险因素）、西柚汁、抗真菌药。 肌病病史或家族史,2008年北京不良反应监测中心,辛伐他汀致横纹肌溶解8例（CK正常上限10倍） 7例高龄（77、71、85、80、78、74、84岁）、1例肾病综合征 8例患者均采用40mg/d剂量治疗 6例好转或治愈，2例死亡 70岁以下患者无一例报告、20mg/d治疗无一例告别、其他他汀类治疗无一例报告 提示：70岁以上老年患者，慎用辛伐他汀40mg,他汀类与贝特类合用的注意事项,为减少骨骼肌病变发生的危险，建议： 避免用于存在肌病高危因素的患者 为使non-HDL-C 达标，可先单独用他汀类 他汀类和贝特类均采用最低有效剂量 晨起服贝特，晚间服他汀 教育患者认识肌病的症状 如有肌肉症状，并CK正常上限5倍应停药 肝酶升高超过正常上限3倍应停药,冠心病二级预防,冠心病理想的药物治疗,Aspirin and clopidogrel a statin; ACE inhibitor or ARB; beta-blocker; calcium channel blocker OR a nitrate. Lifestyle interventions smoking cessation exercise programs nutrition counseling weight control,入组患者：1999年以来始终存在缺血症状的慢性稳定性心绞痛患者 排除有左主干病变、不稳定性心绞痛、近期进行了PCI、早期压力测试阳性的患者 使用裸金属支架未使用药物洗脱支架,COURAGE 试验 稳定性心绞痛 经皮冠脉介入治疗（PCI） + 药物治疗 vs 单纯药物治疗,COURAGE研究的生存曲线,Boden W et al. N Engl J Med 2007;10.1056/NEJMoa070829.,COURAGE研究的结论,在稳定性CAD，在OMT治疗基础上加用PCI并不进一步降低死亡、MI或其他主要心血管事件的危险 在缓解心绞痛方面，PCI + OMT治疗较OMT有更多的益处。至5年时，两组间无心绞痛情况没有差异 意义：在不进行初始PCI的情况下，大多数的稳定性CAD患者可以安全地应用最佳的药物治疗，其中2/3的患者在长期随访中可能不需要血运重建治疗。,ISDN & 5-ISMN的药动学,细胞内耐药机理,有机硝酸酯生物转化受损 细胞内巯基耗竭 血管局部超阴离子产生增加 血管局部内皮素产生增多 目标酶鸟苷酸环化酶脱敏 磷酸二酯酶活性增加（导致 cGMP 裂解增强）,口服硝酸酯用法(偏心给药）,ISDN普通片(作用时间4-5h)：10mg-40mg tid 或 qid 5-ISMN普通片(t1/2=5h)：20-40 mg,bid 5-ISMN缓释剂 30-60 mg qd 第一天 间隔 6 - 8 h 第二天 8:00-12:00-16:00-20:00-8:00 8:00-12:00-16:00-8:00 8:00-16:00-8:00 8:00-8:00 加量指征：心绞痛发作时含硝酸甘油有效 晚间给药：晚间发作的心绞痛 低或无硝酸酯期：使用CCB或-B，特别是夜间发作,抗血小板与抗凝治疗药物,阿司匹林的获益远远大于风险,He J, et al. JAMA 1998;280:19305,14,心血管事件/每1000名患者,12,10,8,6,4,2,0,2,总死亡率,心血管性死亡,心梗,总卒中,缺血性卒中,出血,获益,风险,16个试验55,462名患者以及108次出血性卒中发作进行了分析。 阿司匹林平均剂量273mg/day，平均治疗时间37个月,胃肠道刺激症状是阿司匹林 最常见的不良反应,Am J Cardiol. 2002 Oct 1;90(7):760-2.,发生率(%),颅内出血,消化道 出血,消化不良/ 恶心/呕吐,腹泻,皮疹,中性粒细胞减少症,阿司匹林325mg/d,阿司匹林+PPI明显降低溃疡复发率,CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865,阿司匹林+PPI,氯吡格雷,复方性溃疡累积发生率（%）,阿司匹林+PPI组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为 0,13.6%,P=0.019,0,170例服用小剂量阿司匹林（2002.9-2005.1）发生溃疡出血的患者，随机分为两组： ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d, n=84。随访时间：52周,随机分为：CLO组，161人，clo75mg/d；ASA+PPI组，159人，ASA80mg/d+PPI20mg/d；随访12个月,Chan FK, et al. N Engl J Med. 2005 Jan 20;352(3):238-44.,氯吡格雷组复发溃疡出血发生率 较阿司匹林+PPI组明显升高,联合专家共识推荐下列患者加用PPI,胃肠道出血病史的患者 溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌） 双联抗血小板治疗的患者 同时应用华法林等抗凝药物的患者 有一项以上危险因素： 消化不良或有胃食管反流症状 年龄超过60岁 使用皮质激素,根除幽门螺杆菌 抗血小板治疗更安全,有溃疡病史的患者，在开始启动长期抗血小板治疗之前，建议首先检查幽门螺杆菌，若结果阳性应首先进行杀灭幽门螺杆菌治疗,ACCF/ACG/AHA2008专家共识,不同种族对双香豆素类治疗存在差异,将国外患者的用药剂量用至国人存在一定的不确定性 临床研究均排除80岁以上的老年,且不同种族的体重差异较大。 对老年高危患者抗血小板或抗凝治疗者应密切监护,适当减低用药剂量：较低剂量的阿司匹林和氯吡格雷，酌情给予负荷剂量， 80岁以上人群采用联合抗血小板、抗凝治疗应该慎重。,纪宝华，中国医学论坛报,华法林治疗的注意点,出血风险增高，须仔细评估效益/风险； 与患者、家属沟通共同承担风险； 定期复查INR（稳定后每月至少一次）； 能够保证服药的依从性； 无上述条件建议不予华法林抗凝治疗 INR：个体化，通常维持1.7-2.5，高龄老人1.6-2.0,与华法林容易发生相互作用的食物,非瓣膜性房颤患者卒中危险分层,CHADS: Cardiac Failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke（doubled）,CHADS2 风险标准,得分,CHADS2评分,既往卒中或TIA 年龄75岁 高血压 糖尿病 心力衰竭,2 1 1 1 1,2006 ACC/AHA/ESC. J. Am. Coll. Cardiol. 2006;48;149-246,卒中一级预防风险评估,CHADS2评分及抗栓药物选择,ACCP指南：急性肺栓塞治疗,大多数患者不需要进行溶栓、抽吸术或手术切除，这些操作仅用于血液动力学不稳定的患者，,抗心律失常药物的合理应用,抗心律失常药物的副作用,负性变时、变传导作用 负性变力作用 脏器毒性作用 胺碘酮（肺纤维化、甲状腺功能异常） 致心律失常作用（proarrhythmia） I类抗心律失常药物 （奎尼丁）,室性心律失常的治疗对策,I类：显著增加器质性心脏病病人的死亡风险。 II类：降低MI后和CHF病人的猝死和总死亡率，为恶性室律失常一级预防的首选药物。用于先天性长QT病人的扭转性室速或室颤，常与起搏联合使用 IV类：维拉帕米可用于QT正常、由配对间期短的室性早搏起始的多形性室速、左室特发性室速或右室流出道室速,胺碘酮可减少心肌梗死后和慢性心力衰竭病人的猝死风险，但对所有原因死亡的降低不显著， 胺碘酮是阻滞剂之外唯一能够减少心肌梗死后和慢性心力衰竭病人猝死风险的抗心律失常药物。 胺碘酮和索他洛尔可作为无条件接受ICD恶性室性心律失常二级预防的药物 对心功能差的老年病人首选胺碘酮，心功能好的年轻病人可用索他洛尔。,III类抗心律失常药物,良性室性心律失常的治疗对策,多无直接相关的症状 一般不必使用抗心律失常药物或射频 充分向病人说明预后良好，解除心理紧张。 症状明显时，应在解释的基础上首选阻滞剂，也可用心律平、慢心律、莫雷西嗪等 一般不宜使用有脏器毒性或不良反应的药物，如奎尼丁、索它洛尔和胺碘酮。 治疗后果的评价以症状减轻或消失为判断标准,室性心律失常的治疗对策,急性心肌梗死： 早期常规使用利多卡因可增加总死亡率； 对于导致血流动力学不稳定的频发室早或非持续性室速，可临时静脉应用利多卡因； 再灌注时出现的室性早搏和加速性室性自主心律大多为一过性，一般不必使用抗心律失常药物；,胺碘酮用于心力衰竭,有效治疗室上性和室性早搏（I/A） 临床上唯一的无负性肌力作用的抗心律失常药物， 在心衰和AF患者，即使左房增大，也可以恢复并维持窦性心律。可以提供电复律的成功率 心力衰竭患者常规使用胺碘酮（III/A）,ESC Guidelines. Eur Heart J 2005; 26: 1115-1140,SCD-HeFT: Mortality by Intention-to-Treat,Bardy et al. NEJM 352(2005):225,总 结,强调非药物治疗具有重要地位 掌握药物作用机制和特点，是合理用药的基础 兼顾合并症 循证医学指导临床用药；结合患者特点 兼顾疗效、安全性、以及经济承受能力 药物治疗指数低,谢 谢,