长QT综合征的分子致病机制.ppt
长QT综合征的分子致病机制 李翠兰 北京大学人民医院 中国心律学会2011年会-北京 定义 长QT综合征（Long QT syndrome，LQTS） 指具有心电图上QT间期延长，T波异常，易 产生室性心律失常，尤其是尖端扭转性室 速（TdP），晕厥和猝死的一组综合征。 LQTS是第一个被发现的离子通道病。 分类 获得性长QT综合征（acquired long QT syndrome,ALQTS）和遗传性长QT 综合征（congenital or inherited long QT syndrome，CLQTS） ALQTS通常与心肌局部缺血，心动过缓，电解质异常和应用某些药物有 关。 遗传性或先天性LQTS，也称狭义的LQTS，是一种遗传性疾病，按照是 否伴有耳聋又可区分为两种形式：Romano-Ward（RWS）综合征和 Jervell-Lange- Nielsen（JLN）综合征。 RWS综合征最常见，多数RWS呈常染色体显性遗传（AD），患者只有 ECG上 QT间期延长。临床表现包括晕厥、猝死、癫痫等。 JLN综合征相对少见，为常染色体隐性遗传（AR），兼有神经性耳聋。 JLN综合征患者QT间期比RWS综合征患者要长，发生晕厥、心律失常和 心脏性猝死等恶性事件的概率也高。 发病率 Schwartz等 2009年发表研究，在43080个白种婴儿 中，共确诊17人为LQTS受累者，发病率1/2534。 考虑到QTc介于451至470ms的部分个体未进行基因 筛查，作者提出LQTS实际发病率约为1/2000。 按照这个比率估算，我国约 有65万左右的LQTS患 者。 Schwartz PJ, et al. Prevalence of the congenital long-QT syndrome. Circulation. 2009；120(18):1761-7 长QT综合征的分子遗传学 注： Iks：缓慢激活延迟整流钾电流；Ikr：快速激活延迟整流钾电流； INa：钠电流；I Ca2+：L型钙电流 突变基 因 染色体上 座位 表现型及综 合征 编码 蛋白和亚 基 影响的离子流* 、功能及异常 占目前所有检出 突变的百分数 KCNQ1 KCNH2 SCN5A ANK2 KCNE1 KCNE2 KCNJ2 CACNA1C CAV3 SCN4B AKAP9 SNTA1 KCNJ5 11p15.5 7q35 3p21 4q25 21q22.1 21q22.1 17q23 12p13.3 3p25 11q23 7q21-q22 20q11.2 11q23 LQTS1，SIDS LQTS2, SIDS LQTS3, SIDS LQTS4, ABS LQTS5 LQTS6, SIDS LQTS7, ATS LQTS8, TS LQTS9, SIDS LQTS10 LQTS11 LQTS12 LQT13+AF Kv7.1， kv11.1， Nav1.5， 锚定蛋白-B Mink， MiRP1， Kir2.1， Cav1.2， 小凹蛋白-3 Nav1.5，4 激酶A锚定蛋白 -互生蛋白 （syntrophin） Kir3.4 IKsKvLQT1 IKrHERG INa INa,KINCX IKs IKr IK1 ICaL INa INa IKs INa IKAch 34% 40% 11% 3% 5% 1.6% 4% 罕见 1% 罕见 罕见 罕见 罕见 KCNQ1 KCNE1 11p15.5 21q22.1 JLNS1 JLNS2 Kv7.1， Mink， IKsKvLQT1 IKs 罕见 罕见 1996 2004 2007-2008 2110 LQT1 KCNQ1 Iks 亚单位 KCNQ1 Iks 亚单位 KCNE1 （LQT5） （LQT1） LQT2 KCNH2 (HERG) KCNE2 N C Ikr 亚单位 LQT6 KCNH2 （LQT2） LQT3 SCN5A-LQT3 INa ANKB离 子转运基因 Ø Na+ 通道(-) Ø Na+/Ca+ 交换(+) Ø Na+, K+-ATP酶(+) Ø 肌浆网Ca+ 释放通道 (+) ANKB的功能是识别蛋白和保证转运到正确的位置 LQT4 LQT4 发发 生机制生机制 Ankyrin-B的异常并 不影响钙电流密度， 但导致胞内钙浓度升 高、引起 DAD 或 EAD等触发性心律失 常。 A cardiac arrhythmia syndrome caused by loss of ankyrin-B function. Mohler PJ, Splawski I, Napolitano C, Bottelli G, Sharpe L, Timothy K, Priori SG, Keating MT, Bennett V. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jun 15;101(24):9137-42. 220-kDa ankyrin-B and mutation locations Yellow box denotes death domain, red box denotes C- terminal domain. B, ECG recordings from European R1788W mutation carrier. Resting ECG and polymorphic ventricular tachycardia induced by exercise. 已 发 现 的 突 变 点 膜收缩蛋白 LQT4LQT4- -复杂ECG表现 LQT5 LQT6 LQT7- KCNJ2 IK1 Cell. 2001 May 18;105(4):511-9. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen's syndrome. Plaster NM, et al 1971年提出三主症 Ø 低置耳、眼距远、小额 头、第五指弯曲 Ø ECG 多型室速，LQT Ø 肌肉活检有管状结节( tubular aggregates) 常见 于周期性瘫痪病人 LQT7LQT7 Andersen syndrome 补钾可以纠正AS心律紊乱 LQT4LQT4和和LQT7LQT7是否真正的长是否真正的长QT QT 综合征综合征 ? ? 室早 双向VT 明显U波 Zhang LZhang L，20042004 LQT4LQT4和和LQT7LQT7是否真是否真 正的正的LQT LQT 综合征综合征? ? 更可能是 LQU综合征 张莉等2004 (A) 突变： 406位甘氨酸 被精氨酸替代 (G406R). (B) 有两个患者的家庭其 母亲是突变的嵌合体. (C) 406位甘氨酸在多个 物种都是保守区。 Ca+通道突变引起的疾病-LQT8: CACNA1C Ca+通道突变引起的疾病-LQT8: Timothy Syndrome : 多系统异常、发育缺陷 v面部异常包括：圆脸、鼻梁低平、下巴短、上唇薄 等。 v手脚并指（趾） vQT间期极度延长和2：1 AV阻滞 （左下图） vT波电交替 (右下图箭头示) v室速（双向） LQTS9 : 小凹蛋白-3 (Cav-3) Cav-3和钠通道蛋白NaV1.5共同定位于人心 肌细胞膜穴样凹陷内，其突变可引起晚钠电 流增加和心律失常。 INa 编码Na通道 4亚单位的 SCN4B-L179F突变引起LQT10 C：家系图，受累标准 男性QTc440 ms,，女性QTc460 ms。 D：DNA 测序图显示第179位的亮氨酸被苯丙氨酸替代。 LQT10： L179F-SCN4B uA：21个月大的先证，QTc =712 ms，2:1 AV阻滞。 uB： Holter 示1:1传导，T波电交替 ； 引起LQT10的L179F突变 钠通道-4亚单位上位置 A：-4亚单位的线性拓扑图。 B. 在不同的物种间L179F序列的保守性比较。 INa 编码激酶A锚定蛋白 （Yotiao）的 AKAP9基因 上S1570L错义突变引起 LQT11 IKs/Yotiao复合物的示意图。 红色箭头所示LQTS相关突变 S1570L 位于靠近CT-BD的位置。 S1570L-Yotiao 明显抑制IKs 通道对cAMP 的功能反应 (引自 Chen L, 等.2007) 编码-互生蛋白（syntrophin） 的 SNTA1基因突变A390V引起LQT12 SCN5A, SNTA1, nNOS,和PMCA4b组成钠通道大分子复合物的 示意图。A390V突变通过干扰PMCA4b与复合物的连接释放 nNOS抑制，引起SCN5A的S-亚硝基化，导致晚钠电流的增加， 最终引起QT间期延长。 INa 编码IKAch通道的基因Kir3.4变异引起LQTS13伴房颤 IKAch LQT13 IKAch Kir3.4 4285598053156 基因型？ C AB A605-2AG (D202sp). G 815 A （G272D） I II III aVR aVL aVF V1 V2 V3 V4 V5 V6 B June22 2009 Sept.26 2010 I II III aVR aVL aVF V1 V2 V3 V4 V5 V6 A Oct.17 2008 June22 2009 Sept.26 2010 I II III aVR aVL aVF V1 V2 V3 V4 V5 V6 B July4 2009Sept.22 2006 Aug.9 2010 I II III aVR aVL aVF V1 V2 V3 V4 V5 V6 A RWS: 16-y-o female JLNS: 46-y-o male C B C574T (R192C) G569A (R190Q) G1032A (344sp) Mar.9 2010 Aug.2 2010 I II III aVR aVL aVF V1 V2 V3 V4 V5 V6 A B 1117-1118ins86 (A372fs+9X) 1319 delT (V439fs+25X ) A B HERG基因模型显示内孔道氨基酸和药物偶联部位，左侧为关闭状态，右侧为开 放状态。药物偶联部位：Val625（紫色）; Ser624（褐色）;Thr623（黑色）; Gly648（橙色）; Tyr652（深蓝色）; Phe656（红色）; Val659（淡蓝色） 获得性LQTS的主要分子机制 阻滞HERG导致心源性猝死的机制 小结 ØLQTS已有13个亚型，但主要为LQT1-3； Ø主要致病基因为编码离子通道（Na+、K+、 Ca+）亚单位基因，也有转运或调节基因； ØJLNS多为KCNQ1基因复合杂合突变引起； Ø基因型-表型的关系有待进一步研究； Ø获得性LQTS多与HERG基因有关； 中华医学会心电生理与起搏分会 中国生物医学工程学会心律分会 “中国离子通道病注册中心及国际项目协作组” 联系电话和传真： 010-88325940 13021131693 电子邮箱： licuilangmail.com
