从他汀对斑块的作用看ACS患者的积极降脂.ppt

上海瑞金集团闵行医院,从他汀对斑块的作用看ACS患者的积极降脂,张大东 2007. 11. 11,VLDL,LDL,HDL,甘油三酯不直接 致动脉粥样硬化， 但是“帮凶”,致动脉粥样硬化 “元凶”,抗动脉粥样硬化,脂蛋白作用,大颗粒，富含甘油三酯 把脂肪转运到组织,把胆固醇从肝脏转运到组织细胞,把胆固醇从组织 转运回肝脏,LDL进入内皮下,LDL-C在动脉粥样硬化进展中的重要作用,LDL进入内皮下 内皮功能破坏 氧化的LDL 吸引炎症细胞，启动吸引、吞 噬、炎症因子生成 LDL-C长期升高 病变的不断进展和炎症的不断 加重，使斑块的不稳定性不断 增加， 更易破裂,不稳定 斑块,破裂斑块,内膜增厚,动脉粥样化 形成,正常动脉,内皮功能不全,斑块破裂，血栓形成,引起急性事件 ACS,冠脉粥样斑块的后果,“稳定”斑块,“易损”斑块,6,美国ACS现状,每年1,555,000人次急性冠脉综合征出院中, 心梗有946,000人次, 不稳定心绞痛有650,000人次 (其中31,000人次既是心梗又是不稳定心绞痛) 作为死亡的主要原因, 心梗死亡人数是221,000. 在首次心梗后, 25%的男性和38%的女性会在一年内死亡.,Circulation Feb14, 2006; e85-e148,ACS患者死亡的风险明显升高,Outcome of 21,761 patients grouped by ischemic heart disease diagnosis on admission.,Braunwald et al. 1994 AHCPR/NHLBI Unstable Angina Guidelines. AHCPR Publication 94-0602,死亡率%,Months After Hospital Admission,A,B,B,A,A,IVUS测量显示，严重狭窄不一定是活动病变,Images supplied by Steven E. Nissen, MD, Cleveland Clinic.,B,破裂区域,脂质核心,粥样斑块,管腔,Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.,Ambrose et al.,1988,Nobuyoshi et al.,1991,Giroud et al.,1992,70%,5070%,50%,14%,18%,68%,Stenosis prior to MI,MI patients (n),MI patients (n） n),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Little et al.,1988,80%以上的MI发生在不严重的狭窄,All,200,160,120,80,40,0,对动脉粥样硬化的新认识,ACS 患者常有多个“易损”斑块，炎症广泛存在 “易损”斑块通常不会发生在“严重”的狭窄部分 除了血管重建术，还需要全身/系统治疗（他汀）以稳定其他“易损”斑块，预防MI，卒中，减少再次PCI/CABG，并延长生命,他汀的抗动脉粥样硬化和血管保护作用,他汀通过多种途径稳定/逆转斑块,12年坚持探索的循证历程 他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定,NCEP ATPIII（2001, 2004） Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines ADA Standards of Medical Care in Diabetes2006 AHA/ACC（2006） AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 Update AHA/ASA（2006） Primary Prevention of Ischemic Stroke Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack 中国成人血脂异常防治指南（2006）,作为抗动脉粥样硬化的基石，他汀受到众多指南一致推荐,阿托伐他汀积累的多项循证医学证据 深刻影响了各指南的修订,2004年，NCEP ATPIII(2001) NCEP ATP3.5(2004) ASCOT的影响：10年冠心病风险10-20可选LDL-C100mg/dL(原目标130mg/dl) PROVE IT： ACS等极高危患者可选LDL-C70mg/dL(原目标100mg/dl) 2006年，AHA/ACC冠心病二级预防的更新版指南 TNT，IDEAL：冠心病患者LDL-C 目标 100mg/dl (2.6mmol/L)，进一步降低至 70mg/dl ( 1.8mmol/L)是合理的,中国血脂指南的主要特点,血脂分层切点第一次依据我国流行病学数据 心血管病综合危险性评价 将高血压单列，相当于3个危险因素 引入极高危概念，取消中度高危的分层 极高危患者的降脂目标为80 mg/dl，有别于ATPIII 缺血性心血管病冠心病或缺血性脑卒中 调脂药物的使用-充分治疗，谨慎使用 糖尿病冠心病等危症 代谢综合症的定义,相对危险性下降,RIKS-HIA - Cox 回归分析 他汀及/或 14天内进行血管再通术比较,34% (p0.001),46% (p0.001),64% (p0.001),* 74% 为辛伐他汀,Adapted from Stenestrand U et al JAMA 2001;285(4):430-436; Stenestrand U et al XXII European Society of Cardiology Annual Congress. Amsterdam, August 2630, 2000.,(天),没有他汀治疗 (n=14,071),Adapted from Stenestrand U, Wallentin L. JAMA. 2001;285:430-436.,死 亡 机 率 (%)*,*Adjusted for 43 covariates,入院后天数,400,300,200,100,0,5,4,3,2,1,5.0%,3.7%,RIKS-HIA 研 究 - 早期他汀治疗改善急性心梗后的存活率,使用他汀治疗 (n=5,528),危险性下降25% P=.001,经PCI治疗同时进行他汀治疗的 相关早期及持续的生存益处,早期接受他汀治疗(30天)死亡风险-47% (风险比率0.53; p=0.048) 早期接受他汀治疗(6个月)死亡风险-33% (风险比率0.67; p=0.046),47%,33%,Circulation 2002; 105:691-696,各种人群的临床终点研究一致证实： 阿托伐他汀显著降低各类人群的心血管事件,16周,80mg,80mg,MIRACL ACS (n=3.086),ACS研究,二级预防研究,一级预防研究,4.8年,辛伐他汀2040mg,80mg,IDEAL 冠心病(n=8,888),2年,4.9年,3年,3.9年 （提前2年结束）,3.3年 （提前2年结束）,普伐他汀40mg,立普妥10mg,常规治疗,80mg,安慰剂,80mg,80mg,平均24mg,10mg,10mg,PROVE IT ACS (n=4,162),TNT 冠心病(n=10,001),GREACE 冠心病 (n=1,600),CARDS 糖尿病(n=2,838),ASCOT 高血压(n=10,305),阿托伐他汀 剂量,对照组,研究时间,P0.0001,22,P0.001,11,P=0.07,16,P=0.048,事件,事件,事件,事件,事件,事件,卒中,SPARCL 卒中 (n=4,731),36,P=0.0005,37,P=0.001,51,16,P=0.005,事件,16,P=0.05,事件,80mg,安慰剂,4.9年,Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:11491158. Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685696. Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559,MIRACL研究目的,评估使用阿托伐他汀80mg/日对不稳定性心绞痛或非Q波急性心梗的患者，进行早期、快速、强化的降胆固醇治疗能否减少早期缺血事件的复发,MIRACL试验设计,阿托伐他汀80 mg/天,患者群： 患者有不稳定性 心绞痛或非Q波急 性心肌梗死 入院后24-96小时 内随机分组,3086 患者,常规治疗及安慰剂,随访16周,主要终点:第一次出现心脏事件的时间（复合终点，致死/非致死MI，心绞痛加重住院）,Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.,MIRACL研究结果,*P0.0001 在第6和16周与安慰剂相比,Data on file, Pfizer Inc.,0,60,120,180,240,基线,6 周,治疗终点,LDL-C（mg/dl）,*,*,阿托伐他汀80mg,安慰剂,LDL-C自基线值变化: 72 vs. 135,从双盲研究开始到发生事件的时间 (周),MIRACL 研究者认为： “氧化的LDL-C作为一个标志物显示了阿托伐他汀临床益处的潜在机制， 可能是早期斑块稳定的新机制.”,阿托伐他汀,Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. Circulation. 2004;110:1406-1412. Schwartz GG et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. JAMA. 2001;285:1711-1718.,MIRACL结果 阿托伐他汀显著降低血浆氧化的LDL-C,Change (%),氧化LDL-C变化,安慰剂,阿托伐他汀使血浆氧化的LDL-C降低了30%,MIRACL结果 阿托伐他汀强化降脂仅16周即显著减少心血管事件,P=0.048,阿托伐他汀80mg,安慰剂,0,5,10,15,0,4,8,12,16,从双盲研究开始到发生事件的时间 (周),16,累积事件发生率（）,主要终点事件发生率,Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.,曲线在1个月就分离,PROVE IT研究目的 普伐他汀 或 阿托伐他汀疗效评估及抗炎治疗(TIMI 22),急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗，是否降低心脏事件危险性？ 强效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比标准治疗（LDL-C降至95mg/dL）带来更显著临床获益？,PROVE IT试验设计,ACS稳定后10天内患者（N=4162），TC 240mg/dl,2×2因子随机化,N=4000,普伐他汀 每日40mg,阿托伐他汀 每日80mg,15±5天后随访调查,加替沙星 400mg/天×10天/月,加替沙星 400mg/天×10天/月,安慰剂,安慰剂,ASA+标准治疗,第30天随访调查，其后每四个月随访调查， 平均随访两年，最少18个月,主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点,Christopher P.C annon,et al.Am J Cardiol 2002;89:860-1.,2 年事件率 RR Atorva 80 Prava 40 28.3% 2.2% 3.2% 29.6% 1.1% 1.4% 27.2% 1.2% 1.8% 12.6% 6.6% 7.4% 14.1% 16.3% 18.8% 29.3% 3.8% 5.1% -9.5% 1.0% 1.0%,0.5,1.0,1.5,所有原因死亡,冠心病死亡,非冠心病死亡,心梗,30天后需血管再建,UA 需住院,中风,0.75,1.25,阿托伐他汀80 mg 更好,普伐他汀 40 mg 更好,治疗组主要临床终点降低,Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350,PROVE IT亚组: 总死亡率或主要CV事件,除LDL-C 125外,其他 组P值均无显著差异,年龄 65,年龄 65,男性,女性,0.5,0.75,1.0,1.25,1.5,糖尿病,无糖尿病,2年事件发生率 RR 强化降脂组 一般降脂组 13.7% 23.0% 26.2% 24.8% 20.3% 27.0% 19.1% 28.8% 34.6% 16.1% 21.0% 24.6% 4.2% 28.1% 29.5% 21.2% 20.1% 25.0% 4.8% 27.5% 28.9% 20.8% 20.6% 25.5% 21.4% 21.7% 26.7% 11.2% 23.1% 26.0% 34.1% 20.1% 28.2% 7.0% 23.5% 25.6%,以往使用他汀,已往未使用他汀,强化降脂组优,一般降脂组优,LDL-C 125,LDL-C 125,pi = 0.02,HDL-C 40,HDL-C 40,ARMYDA的系列研究: 阿托伐他汀在介入治疗中的作用一再被证实,Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Patti G, et al. Circulation. 2006;114:1455-1461. Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,ARMYDA-1: 阿托伐他汀可显著降低PCI术后心肌梗死发生,Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678,前瞻性、随机、双盲、对照研究 稳定型心绞痛患者（n=153）：术前7天给予阿托伐他汀40mg/d vs. 安慰剂 介入治疗前、介入治疗后8小时、24小时检测CK-MB、TnI和肌红蛋白 主要终点：心肌梗死 (CK-MB2倍正常上限）,P=0.025,安慰剂,阿托伐他汀,0,10,20,30,40,心肌梗死发生率（）,18%,5%,ARMYDA-1: 阿托伐他汀可显著减少PCI术后心肌损伤,Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678,前瞻性、随机、双盲、对照研究 稳定型心绞痛患者（n=153）：术前7天给予阿托伐他汀40mg/d vs. 安慰剂 介入治疗前、介入治疗后8小时、24小时检测CK-MB、TnI和肌红蛋白,P=0.006,P=0.001,1×ULN,2-5×ULN,5×ULN,安慰剂,阿托伐他汀,安慰剂,阿托伐他汀,0,10,20,30,40,CK-MB（）,0,10,20,30,40,TnI（）,ARMYDA-1：多因素分析显示，术前服用阿托伐他汀是围手术期心肌损伤减少的唯一因素,发生心肌梗死的比值比（OR）,0,2,3,4,1,受体阻滞剂,b-a受体拮抗剂,ACEI,阿托伐他汀,0.190.05, 0.57,Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678,这种花费少且危险低的治疗方法可能 支持阿托伐他汀在PCI中的常规使用。,ARMYDA-1亚组分析：阿托伐他汀的心肌保护作用与PCI术后粘附分子水平下降有关,结论： 接受PCI手术的患者，术前7天服用阿托伐他汀，可以减少心肌损伤；这与术后ICAM-1和E-选择素水平的升高幅度的降低是平行一致的； 降低内皮炎性反应可能有助于解释他汀的保护作用。,et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48(8):1560-6,European Heart Journal (2006) 27, 13411381,他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前7天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常”的患者。,2006 ESC稳定型冠心病防治指南 从ARMYDA-1审视阿托伐他汀的降脂外作用,ACC 2007公布: ARMYDA-ACS 继续丰富围手术期的他汀治疗策略,Patti G, et al. Circulation. 2006;114:1455-1461.,入选患者 (n=191),非ST段抬高的ACS患者 给予早期介入治疗（48小时）,阿托伐他汀80mg/d40mg/d (n=96),安慰剂 (n=95),PCI术 （n=171）,阿托伐他汀： 40mg/d,阿托伐他汀： 40mg/d,随机分组,主要终点：30天内发生主要心脏不良事件 （死亡、心肌梗死或血运重建）,术前12小时,阿托伐他汀,安慰剂,P=0.01,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,ARMYDA-ACS：PCI术前给予阿托伐他汀，显著降低主要心脏不良事件风险,1,2,3,7,14,21,30,PCI术后时间（天）,0,20,40,60,80,100,主要心脏不良事件存活（）,12% AR,PCI: percutaneous coronary intervention,1.3（0.36-4.8） 3.6（1.1-10.4） 4.2（2.1-12.2） 0.75（0.44-2.8） 0.88（0.59-3.9） 0.12（0.05-0.50）,0,2,3,4,1,5,NSTEMI,LVEF40%,b-a受体拮抗剂,受体阻滞剂,ACEI,阿托伐他汀,30天内发生主要心脏不良事件比值比（OR）,多因素分析显示，术前服用阿托伐他汀使术后主要心脏不良事件显著减少88%,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,ARMYDA系列研究提示立普妥有明确的、显著的降脂外效应（多效性）,立普妥早期获益更多地与其降脂外作用(多效性)相关，而长期获益则与降脂作用和降脂外作用都有关 关于立普妥研究的更早获益问题，在2005年9月份JACC增刊中有专文阐述 在ACS中, 早期临床事件减少可能与他汀的多效性(如更大幅度减少炎症)的关系更大 在LDL降低的同时，CRP的降低使患者获得额外的临床益处 长期的事件降低和动脉粥样硬化消退则与炎症和LDL-C都相关 分子结构差异导致了他汀多效性的差异 这种多效性带来的获益进一步拓展了他汀依靠降脂作用带来的疗效,阿托伐他汀的更早获益可能与降脂外作用有关,降脂,+,改善内皮功能 抗炎 抗氧化 稳定/逆转斑块 ,Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,Adapted from Schwartz GG et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. JAMA. 2001;285:1711-1718. Adapted from Cannon CP et al for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection TherapyThrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. Kinlay S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. Circulation. 2003;108:1560-1566.,在MIRACL和PROVE IT 研究中 阿托伐他汀与对照相比显著降低CRP,Months after ACS event,0,5,10,15,20,25,30,0,6,12,18,24,30,心脏事件 (%),Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367,*随机分组后120天 随机分组后90天 试验结束A to Z和PROVE IT中随访时间均为24个月 mmol/L = mg/dL x .0259,阿托伐他汀降LDL及CRP作用均强,斑块体积改变 (mm3),Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38,进展,逆转,LDL CRP,LDL CRP,LDL CRP,LDL CRP,+8mm3,+2mm3,- 1mm3,- 2mm3,中位数LDL降低37.1% (LDL=94mg/dl) 中位数CRP降低21.4% (CRP2.3mg/L),-4,-2,0,2,4,6,8,10,阿托伐他汀降CRP作用更强 可能是稳定逆转斑块的原因,REVERSAL：,PROVE IT-TIMI 22: 随机化30天时的LDL和CRP水平 对心血管死亡和再发心梗的预测价值,Reproduced from Ridker et al. N Engl J Med. 2005;352:20, with permission. Ray and Cannon. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F.,0.04,0.00,0.02,0.10,0.08,0.06,时间 (年),0.0,0.5,1.5,1.0,2.0,2.5,心血管死亡和再发心梗的累积发生率(),LDL-C 70 mg/dL,CRP 2 mg/L,LDL -C 70 mg/dL,LDL -C 70 mg/dL,LDL -C 70 mg/dL,CRP 2 mg/L,CRP 2 mg/L,CRP 2 mg/L,Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564,他汀地位得到瞩目,1、动脉粥样硬化是一个系统性疾病。LDL-C是斑块形成的始动因子，不稳定斑块的破裂导致事件。半数冠心病患者，以突发事件致死、致残。 2、“在动脉粥样硬化疾病的处理方面，他汀类药物减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类药物”。 ERIC TOPOL,降低LDL-C：他汀获益的基础,Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435,中国国家血脂异常防治建议,NCEP新报告提示 早期强化治疗降胆固醇治疗的新趋势,极高危病人（ACS，冠心病+未控制的危险因素）可以选择的LDL-C 目标为70mg/dL ACS患者应尽早使用他汀 LDL-C30% 当在高危或中等高危患者使用降LDL药物治疗时，建议治疗强度至少应达到将LDL-C水平降低3040（标准剂量）,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,ACS患者早期强化他汀治疗的剂量和时间,“如果不一定需要使用最大剂量的他汀（阿托伐他汀80mg/日），我认为阿托伐他汀40mg/日已经是强化的他汀治疗” “由于炎症和不稳定状态会持续一段时间，ACS事件发生后这种他汀强化治疗应坚持2年” - Schwartz教授，MIRACL主要研究者,Schwartz et al, American Heart Journal, March 2005; 377-380.,强化=？ 强化降脂是指目标的强化,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,LDL-C降低40%所需他汀剂量 在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效汇总分析,BMJ 2003:326;1-7,更积极他汀治疗带来的疑虑 1）会不会降得太低 2）LDL-C很低的患者能否获益,JACC 2005发表了PROVE IT的亚组分析： Can LDL Be Too Low? The Safety and Efficacy of Achieving Very Low LDL with Intensive Statin Therapy,PROVE IT：Can LDL Be Too Low 亚组分析,将阿托伐他汀治疗患者按照治疗4个月时的LDL-C水平分为5组： 100mg/dL 80-100（符合指南要求，HR定为1.0） 60-80 40-60 40 比较各组的安全性和主要终点发生危险,Wiviott et al, JACC. 2005;Vol 46: 1411-16.,PROVE IT 亚组分析：主要终点结果进一步支持 Lower is Better,Wiviott et al, JACC. 2005;Vol 46: 1411-16.,Wiviott et al, JACC. 2005;Vol 46: 1411-16.,PROVE IT Can LDL Be Too Low 亚组分析：主要终点各组成的结果,PROVE IT Can LDL Be Too Low 亚组分析：安全性,Wiviott et al, JACC. 2005;Vol 46: 1411-16.,PROVE IT Can LDL Be Too Low 亚组分析：安全性,Wiviott et al, JACC. 2005;Vol 46: 1411-16.,PROVE IT：Can LDL Be Too Low？ 亚组分析：结论,与LDL-C水平为80-100mg/dL的患者相比，LDL-C更低的患者没有增加不良事件，而临床获益明显改善。 研究显示把LDL-C降得更低没有安全性顾虑，因此在LDL-C水平已很低的极高危患者强化降脂治疗的策略不用改变。,Wiviott et al, JACC. 2005;Vol 46: 1411-16.,长期强化降脂给病人带来更大的获益,58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示： LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,ACS早期强化他汀治疗,越早越好：早治疗，早获益！ Lower is Better！至少降低40%！ 坚持治疗，持续获益！,谢谢！,