163.)环磷酰胺逆转肾移植术后急性顽固性排斥反应一例--钟海利2.doc

环磷酰胺逆转肾移植术后急性排斥反应一例钟海利1, 刘立民2（1.南昌大学第一附属医院药剂科；2.江西省人民医院药剂科）摘要：通过临床药师对肾移植术后急性排斥反应激素无效时的药物治疗实践，从肾移植术后急性排斥反应的诊断、分型与药物治疗等方面进行深入分析，探讨细胞毒药物环磷酰胺逆转急性排斥反应的免疫学机制与应用基础，总结环磷酰胺在肾移植术后急性顽固性排斥反应治疗及药学监护的有益经验，为肾移植术后急性排斥反应的治疗提供参考。关键词：环磷酰胺；肾移植；排斥反应急性排斥反应是肾移植术后最常见的一种排斥反应，术后3个月内的发生率约为30%，其中第1个月内最常见。临床上治疗方法主要有甲强龙冲击、抗体治疗和血浆置换等。如果及时发现及时治疗，90%以上患者的急性排斥反应可以逆转。其中大剂量类固醇激素冲击治疗可逆转75%的首次排斥反应1。本文分析的是一例肾移植术后顽固的急性排斥反应，在经甲强龙和抗体治疗无效后，应用环磷酰胺成功获得逆转的病例。一、临床资料：患者，习*，女，54岁，体重59kg，身高159cm。患者因慢性肾功能不全（尿毒症期）在我院行同种异体尸肾移植术，术后甲强龙抗炎抗免疫三天，予以吗替麦考酚酯、FK506、强的松三联免疫抑制治疗。术后第五天，患者出现尿量减少，血肌酐值下降缓慢，尿常规示：尿蛋白（2+），B超示移植肾脏血流减少，阻力指数升高，临床考虑为“肾移植术后急性排斥反应”。治疗上，在已使用三天甲强龙冲击的基础上，先后予以多克隆抗体ALG、ATG抗排斥治疗十天，辅以每三日行血透一次，均无明显效果。遂给予调整治疗方案，以环磷酰胺200mg，qd联合糖皮质激素抗排斥治疗。两天后患者尿量开始逐渐增多，血肌酐值稳定下降，急性排斥反应得到有效控制。二、用药分析：本例患者的急性排斥反应药物治疗中，在使用ATG效果不显著情况下，及时改用环磷酰胺，有效逆转了急性排斥反应、恢复肾功能，是治疗成功的关键点。1、从患者的病史特点来看，患者为肾移植术后出现急性排斥反应，经激素和多克隆抗体治疗后，尿量仍少、血肌苷值下降不明显，移植肾B超显示血流不畅、阻力指数增高，尿蛋白仍为（3+），双下肢水肿以及存在低蛋白血症，是以肾病综合症为主要表现的急性排斥反应1。（1）在免疫分型上，移植后早期以细胞免疫为主，而在两周左右，开始出现血管性排斥反应，是体液免疫的表现。此例患者经过两周左右的治疗排斥仍未得到控制，两种免疫反应通常同时存在。（2）在病理分型方面，因患者可能同时存在细胞性和血管性排斥反应，表现在肾间质、肾小球和肾小管等病变2。细胞免疫在排斥反应中的损害作用是受体的T淋巴细胞应答，分化增殖，产生大量的致敏淋巴细胞。血管性排斥反应主要为体液免疫，损害作用主要是B淋巴细胞分化增殖，浆细胞合成并分泌抗体免疫球蛋白，可直接与间接地损害移植肾血管内皮细胞与基底膜等。（3）肾组织活检对于确定急性排斥反应的免疫及病理分型是很重要的检测手段，但因损伤性肾组织病理活检患者难以接受，所以未做，主要根据临床表现和无创性辅助检查来作出诊断。2、从应用激素冲击效果来看，此患者的急性排斥反应为“激素无效型”；从抗体治疗情况及持续时间判断，患者体内可能已产生抗抗体，两周内不宜再行抗体治疗。结合免疫和病理分型以及治疗情况，针对细胞和体液免疫同时进行抗排斥反应，以杀伤淋巴细胞为主而产生免疫抑制作用的细胞毒药物环磷酰胺，辅之以非特异性免疫抑制的类固醇激素治疗是合适的选择3。3、烷化剂环磷酰胺为细胞毒药物，主要通过抑制免疫器官中DNA，RNA及蛋白质合成，从而杀伤免疫细胞和阻止其繁殖而抑制免疫反应4。主要的免疫抑制机制为：（1）使T及B淋巴细胞绝对数目减少，早期对B淋巴细胞更明显，选择性抑制B淋巴细胞功能；（2）明显抑制淋巴细胞对特异性抗原刺激后的母细胞转化；（3）抑制对新抗原的抗体反应及皮肤迟缓变态反应；（4）降低升高的免疫球蛋白水平，减少某些B淋巴细胞自发产生免疫球蛋白，和抑制一般的有丝分裂原受刺激后的免疫球蛋白产生。因此，繁殖旺盛的细胞对环磷酰胺特别敏感，能较快杀灭抗原敏感性小淋巴细胞，主要杀灭B细胞，抑制T细胞，从而抑制细胞免疫,减少或终止免疫复合物在肾小球沉积;还能干扰细胞的增殖,有直接或间接的抗炎作用。另外，有研究显示5，环磷酰胺能降低蛋白尿,改善肾功能,提高血浆白蛋白水平。因此，对于此例患者蛋白尿的治疗有利。三、药学监护：1、在环磷酰胺的剂量选择上，根据是：（1）在治疗免疫介导的肾病综合征的研究中3,每月环磷酰胺冲击治疗1次,利于集中药物效力,达到足够免疫抑制，并避免长期小剂量应用致使各种免疫功能低下所导致的副作用。冲击治疗疗效优于累积治疗，不良反应发生率低于累积治疗。（2）抗原-抗体复合物的产生到消灭是820d；（3）环磷酰胺的常用剂量按体表面积每次5001000mg/m2，静注后血浆半衰期46小时，48小时内经肾脏排出50%70%6。此患者经计算体表面积约为1.56m2，使用时血肌酐值215umol/L，肾肌苷清除率约30ml/min（50ml/L时，剂量使用75%）。因此，给予小剂量使用五天共1g，每天一次200mg。但根据其尿量及肾功能恢复情况，仅使用了两天，后期效果是理想的。2、观察环磷酰胺相关的不良反应7，常见较轻的副作用有脱发、恶心和呕吐；常见的严重不良反应如骨髓抑制：白细胞减少较血小板减少为常见；泌尿道反应：代谢产物对尿路有刺激性，可致出血性膀胱炎；其他如性腺毒性、致癌危险等。应用时交待患者多饮水。另外，皮质激素类药物可减少环磷酰胺的代谢，同时应用注意可能增加其急性毒性。患者耐受性较好以及疗程短，未发现相关反应。三、小结：1、在整个急性排斥反应的治疗中，仍存在起始使用的激素和抗体治疗逐步显现效果的可能。2、传统的环磷酰胺冲击治疗在难治性原发性肾病综合征的疗效上是较确切的，因为副作用大，常作为二线治疗用药，已相对较少使用。但对于肾移植术后复杂、顽固的急性排斥反应，在激素冲击和抗体治疗疗效不佳的情况下，尤其是患者相关临床表现与肾病综合症相近，此时应用环磷酰胺小剂量剂量冲击并联合激素治疗不失为急性排斥反应的一种选择。3、在条件允许情况下，先行肾穿刺进行组织活检明确诊断，有利于针对性地选择药物进行抗急性排斥治疗。4、在药学监护工作中，临床药师通过对药物治疗效果进行评估，关注相关药物对患者、特别是对移植肾可能造成的毒性作用，协助临床选择药物和剂量，促进治疗的进行。参考文献：1 Gabriel M.Danovitch.肾移植手册（第4版）M. 张小东译.北京：人民卫生出版社，2006：127-1282 叶其伟,吕天羽,王康,等. 大鼠肾移植急性排斥反应病理演变研究，中国实验诊断学，2007，11(5) 607-6103 文进，张玉海，田野，等.甲泼尼龙和环磷酰胺冲击治疗及环孢素A对肾移植受者淋巴细胞免疫基因的影响，中华医学杂志 2004，84(3)：237-2384 王艳，琚立华，陈昌乐. 免疫抑制剂在器官移植中的应用与安全性评价J，.中国组织工程研究与临床康复，2008，12(31):6101-61045 杨波,蒋云生,李军,等. 霉酚酸酯与环磷酰胺冲击治疗成人难治性原发性肾病综合征临床疗效比较观察,中国现代医学杂志,2003,13(5):73 6 SFDA.环磷酰胺药品说明书.7 卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南M.重庆：重庆出版社，2009：398-399.作者简介：钟海利 副主任药师 专业方向：临床药学南昌大学第一附属医院 药剂科 330006Email：haili0791163.com 电话：0791-8692733