第6章树突状细胞与抗原加工.doc

第6章 树突状细胞与抗原加工树突状细胞 狗 来源 猫 结构 牛 亚群 羊 不成熟的树突状细胞 鼠 成熟的树突状细胞 其他抗原加工细胞 耐受诱导 巨噬细胞 DC1和DC2细胞 B细胞 其他树突状细胞群 其他细胞 胸腺树突状细胞 外源抗原的加工 滤泡树突状细胞 内源性抗原的加工 产生干扰素的树突状细胞 交叉反应的启动（priming） 家畜体内的树突状细胞 组织细胞增多症和组织细胞瘤 猪 先天性免疫可破坏侵入的微生物。当入侵的微生物流行性特别低时，先天性免疫能发挥很好的作用，并能很快将其从体内清除掉。但是，当组织不适或组织受损时，炎症就不是一个安全的过程。如果机体要进行有效的防御，动物必须有一个防御体系，可以自动检测并清除侵入的生物，而不损伤组织和产生不适的相关炎症。同样需要保证消灭所有侵入的微生物。这就是获得性免疫系统的任务。为了激发机体产生获得性免疫反应，外源物应首先被捕获、加工并以正确的方式提呈给可识别的细胞。在这一过程中，第一步反应就是抗原加工细胞的责任。抗原加工细胞被吸引至炎性部位，并被引发炎症的同一刺激原激活。的确，树突状细胞和巨噬细胞都是先天性免疫的哨兵（sentinel）细胞和有效的抗原加工细胞。这就意味着抗原加工过程与先天性防御清除侵入微生物的过程可同时进行。当侵入的微生物被清除后，机体若受到相同微生物的第二次攻击，免疫防御得到加强。抗原加工包括将抗原分子分解为小的多肽片段。然后，这些多肽随后黏附到特异的抗原提呈分子（MHC分子）上。抗原MHC复合物被输送到细胞表面，其可被淋巴细胞识别。有两种不同的MHC分子MHC1和MHC2，其分别结合不同类型的抗原。当抗原片段结合了淋巴细胞的特定受体后，刺激机体产生获得性免疫反应（特异性免疫反应）。一些淋巴细胞（称为T细胞）只对正确加工的抗原片段反应。这是因为T细胞必须受到源于抗原加工细胞的信号刺激。引发机体产生获得性免疫的微生物有两种截然不同的类型。首先，外源微生物如细菌从外界进入机体，并在组织和细胞外液中生长繁殖。这样的抗原称为外源性抗原，且由特异性的抗原加工细胞对其进行加工。第二种类型的侵入生物是在细胞内生长繁殖，例如，病毒侵入细胞后，迫使细胞合成新的病毒蛋白。合成新病毒蛋白的细胞将这些内源性抗原加工、并提呈给致敏细胞。有三种细胞可提呈、加工外源性抗原，分别是树突状细胞、巨噬细胞和B细胞，其中最为有效的是树突状细胞（图61）。图61 三种主要的抗原加工细胞：B细胞、树突状细胞和巨噬细胞。其中只有树突状细胞可活化幼稚性辅助性T细胞，并激发免疫反应。（B细胞、抗原、巨噬细胞、树突状细胞、幼稚辅助性T细胞、致敏的辅助性T细胞、细胞活化并产生细胞因子）树突状细胞树突状细胞是一个细胞家族，可向T细胞提呈抗原，还不清楚是否具有其他的功能。确实，在这种作用中，树突状细胞比巨噬细胞和B细胞至少多出现100次。树突状细胞可吸收多种不同抗原，包括死的微生物、组织液当中的可溶性抗原、将死细胞释放的抗原，并将其提呈给免疫细胞。树突状细胞是唯一种可激活从未接触过抗原的T细胞（幼稚性T细胞）的抗原加工细胞，是激活初次免疫反应所必须的。起源树突状细胞（DCs）是由髓样干细胞产生（图62）。未成熟的DC迁移至全身，在每一种组织形成格子样网。除了大脑、眼睛、睾丸外，其他器官都发现有DCs。特别是DCs可永久性存在于能遇到侵入微生物的淋巴结、皮肤、黏膜表面等地方，如果没有遇到抗原，则在24天内死亡。图62 树突状细胞的起源。所有的树突状细胞都是从骨髓干细胞分化而来，但其又可从骨髓和淋巴样祖细胞分化而来。这两种主要的DC亚群具有不同的性质和作用。（骨髓干细胞、淋巴样先祖细胞、髓样先祖淋巴细胞、B细胞、T细胞、NK细胞、淋巴样树突状细胞、单核细胞、粒性白细胞、骨髓样DC）结构DC的主要特征是有相对较小的细胞体和长的伪足。伪足要比细胞本身长很多倍，称为树突（图63）。人们认为树突增加抗原捕获的能力，也使DC与其他细胞的接触面最大。图63 小猪淋巴结中的一个树突状细胞的电子扫描照片。有相对小的细胞体和大量的长的树突（×4000）。亚群依据DC起源、定位和功能的不同将其分群。人类有两个主要的DC亚群髓样DC和淋巴样DC（图62和64）。髓源DC包括朗格罕氏细胞（上皮DCs）和其他组织中的树突状细胞，都是由血单核细胞转变而来。血液和淋巴器官中的是淋巴样DCs。图64树突状细胞起源于两种不同的祖细胞，且其特性取决于在体内分布的位置。两个主要的功能亚群是DC1和DC2细胞。（骨髓干细胞、淋巴样祖细胞、髓样祖细胞、细胞质细胞、DC2、单核细胞、DC1、小肠内DC、朗格罕氏细胞）。鼠类至少有三个DC亚群：髓样DCs、淋巴样DCs和朗格罕氏细胞。髓样DCs、中性粒细胞和单核细胞起源于同一祖细胞，而淋巴样DCs是由淋巴样干细胞分化而来。两个不同种类的细胞亚群有不同的细胞表面标志、分泌不同的细胞因子和行使不同的功能。朗格罕氏细胞是上皮内的特异性树突状细胞，捕获、加工渗入皮肤的抗原（图65），包括毒性常春藤树脂或由静脉注入的抗原如蚊子的唾液。朗格罕氏细胞影响皮肤免疫反应的发生，如迟发性超敏反应和过敏接触性皮炎（第29章）。朗格罕氏细胞含有特异性的颗粒称为birbeck颗粒。图65 位于狗上皮中层内的红染细胞是朗格罕氏细胞，波形蛋白强染。其树突延伸至上皮细胞之间。血单核细胞是组织巨噬细胞和髓样DCs的祖细胞。产生那种细胞类型取决于单核细胞成熟时所遇到的细胞因子以及细胞间的相互作用。在分化后期之前，每一种细胞类型可转变为其他类型的细胞。家畜的髓源（单核细胞）猪、牛、马、鸡和狗都有其特征性的树突状细胞，并具体描述了猪、牛、狗和猫的朗格罕氏细胞。在鼠身上，只描述过淋巴样树突状细胞。树突状细胞有不同的亚群，而最重要的分类则依据其成熟时的状态（图66）。不成熟的树突状细胞是专职、高效的抗原捕获细胞。当成熟后，树突状细胞就改变其作用特性，成为高度专业的且高效的抗原加工细胞。图66 当树突状细胞成熟后，其功能发生了改变。不成熟的DC是专职的抗原捕获细胞。成熟的DC是抗原加工细胞。（髓样树突状细胞前体、不成熟的树突状细胞、细菌产物、炎性介质、细胞因子、淋巴器官、抗原提呈、高表达MHC分子、低FcR、高CD40/CD80/CD86/IL-12、成熟的DC、组织抗原吸收、加工、低MHC、高FcR、低CD40/CD80/CD86/IL-12）不成熟的DC许多新产生的DC从骨髓经血液进入淋巴，最终到达淋巴结或组织。在此的DC作为“前哨”细胞，其作用就是捕获侵入机体的微生物。在其短暂的一生中，被认为是可任意使用的抗原捕获细胞。倘若未遇到抗原，它们则会在几天内迅速死亡。如果遇到抗原，同时仅有组织损伤或发生炎症，这时DC就会很快被活化以及成熟。组织受损或侵入微生物所产生的分子可活化树突状细胞。受损和炎症组织释放大量的可溶性的乙酰肝素硫酸盐，其可结合TLR4，并活化DC。降解核酸所产生的尿酸，是一种潜在的DC活化剂。体温升高同样可活化树突状细胞，比如发热时。不成熟的DC有炎性趋化因子的受体，因此其可游走到发生炎症的区域。中性粒细胞源防御素同样可活化DC。肥大细胞源囊（外来体）也是活化DC的潜在刺激原。其他可活化DC的分子还包括炎性细胞因子如TNF-和IL-1、微生物产物如脂多糖、细菌DNA和双链RNA病毒。在周围组织当中，不成熟DC的功能是专性捕获抗原。这些DC通过吞噬作用、胞饮作用（吸收液滴细胞饮）以及与各种细胞表面受体相互作用来捕获抗原。其同样捕获体内凋亡的细胞。如果DC捕获细菌，则可杀死细胞内的细菌。树突状细胞上有多种不同的表面受体，可帮助其执行功能。这些受体包括细胞因子受体如IL-1R和TNFR、趋化因子受体、C型凝集素、Fc受体（FcR和FcR）、甘露醇受体（CD26）、热休克蛋白受体和Toll样受体（TLR2和TLR4）等。成熟的树突状细胞一旦接触到抗原，树突状细胞则迅速成熟，这种成熟提高其提呈抗原的能力。MHC分子从细胞内重新定位至细胞表面。DC表达的协同刺激分子增加，细胞骨架重组，形状发生改变，分泌细胞因子、趋化因子和蛋白酶。下调Fc受体和甘露醇受体的表达，内吞作用也随之降低。捕获、加工抗原后，成熟的DC将抗原携带至可被抗原致敏性T细胞识别的位点。树突状细胞经血或淋巴液迁移至淋巴结、脾等器官。淋巴结内成熟的DC释放趋化因子CCL20，其可吸引活化的DC移至淋巴样器官。感染或受损的组织同样可提高抗原耐受性DC从组织迁移至淋巴结和脾。将在淋巴腺中发现的刺激性DC称为隐藏细胞（veiled cell）。当它们进入排出淋巴结，就会变为成熟DC。T细胞会检查出现在淋巴器官的成熟DC。若受体相符，这些T细胞将会结合DC表面的抗原。DCT细胞相互作用形成可见的丛（图67）。较多T细胞簇围绕DC，合成细胞因子，最终发生免疫反应。通过分泌的趋化因子，成熟DC可吸引T细胞和B细胞。例如，从致敏的皮肤迁移来的朗格罕氏细胞可分泌CCL22。在抗原提呈DC周围，CCL22可吸引T细胞聚集成束。当DC成熟， MHC分子从细胞内重新分配至细胞表面，同时提高细胞表面协同刺激分子的表达。研究发现DC上的MHC分子和MHC-多肽复合物的量远超过其他抗原加工细胞（B细胞或巨噬细胞）100倍，同时协同刺激信号如CD86（第10章）表达升高100倍。成熟DC是唯一可引起初次T细胞免疫反应的细胞。一个原因是在到达细胞表面之前时的细胞内，DC预装置一个完整的T细胞活化复合体（抗原承载的MHC+活化分子如CD80），因此只需要少量的DC就可引发机体产生强烈的免疫反应。确实，一个DC可激活多达3000个T细胞。通过配体DCSIGN、C型凝集素（其可结合表达在幼稚性T细胞上的ICAM-3），成熟DC可紧密结合T细胞。DCSIGN不仅捕获抗原，而且介导DC与T细胞的瞬时结合，这使DC筛选成千的T细胞，以便找到少许表达相符抗原受体的细胞。图67 当DC与T细胞相互作用识别后，会形成可见的细胞簇。在这些图中，DC是蓝色的荧光（抗CD11c）表示，T细胞用绿色的表示（抗CD3），B细胞用红染（抗B220）的表示。结合滤泡DC。A，T细胞与DC相互作用；B，B细胞结合DC；C，B细胞结合滤泡DC；D，混合的B、T细胞丛。一些B细胞黏附有T细胞。诱导耐受在稳定情况下，少量的不成熟DC会自发成熟并迁移至淋巴样组织，并且携带组织抗原。如果这种“正常”抗原被T细胞识别，就会介导T细胞凋亡和死亡！结果对正常体内成分的加工导致T细胞缺失，并形成免疫耐受。自发成熟的DC将特殊的信号传送给T细胞，或传递的信号不足以引起的T细胞反应。DC1和DC2细胞当微生物侵入机体时，机体必须产生针对微生物的最佳反应途径。基于侵入生物的性质，DC决定反应的类型。如前面所指出的，获得性免疫有两个主要分支，抗体介导的和细胞介导的免疫反应。针对抗原反应的辅助性T细胞决定动物产生免疫反应的类型。辅助性T细胞分为两个亚群（图68）。一个亚群称为Th1细胞，产生针对细胞内微生物的由细胞介导的免疫反应。另一亚群为Th2细胞，产生针对细胞外微生物的由抗体介导的免疫反应。这就引起一个问题机体是如何选择T细胞群的？不同的DC亚群选择不同的T细胞群。DC刺激T细胞时，可提供三个信号。第一个信号是由抗原与MHC分子接触产生的。第二个信号是由协同刺激分子如CD40和CD80/CD86提供的。第三个信号决定Th细胞极化的方向。第三个信号可以由各种可溶的或膜结合分子包括IL-12、IL-18、IFN-、表面受体OX40-配体介导。在这种情况下，第三个信号分子的表达是受活化的DC控制。部分微生物分子提高树突状细胞的产生，促使其活化后分泌IL-12。分泌IL-12的树突状细胞称为CD1细胞，IL-12有助于Th1细胞的活化。相反，其他的微生物分子诱导树突状细胞产生细胞因子IL-1、IL-6和IL-4。这些细胞因子活化Th2细胞。产生IL-4的树突状细胞称为DC2细胞。图68 两种树突状细胞亚群作用不同的T细胞亚群。Th1细胞提高细胞介导的免疫，而Th2细胞提高抗体的形成。使用那种辅助性细胞群取决于所应用的树突状细胞亚群。DC起源不同，分泌不同的协同刺激性细胞因子。（单核细胞前体、不免疫、成熟DC1、抗原提呈、IL-12、Th1、淋巴样细胞前体DC2、IL-1/IL-4、Th2）侵入微生物的分子如CpG DNA、脂多糖、双链病毒RNA和B 百日咳毒素提高DC1细胞的发育。炎性介导因子如IL-10、TGF-、PGE2、组胺、蠕虫scbistosoma mansoni的抽提物或霍乱弧菌毒素提高DC2反应。在组织释放的极化性分子作用下，不同抗原或病原生物决定那种类型的树突状细胞的发育。巨噬细胞亦有一相似的分类方法。M1细胞和M2细胞的代谢途径不同。例如，M1细胞活化产生NO；而M2细胞不产生NO，其利用精氨酸酶产生鸟氨酸（见图41）。NO抑制细胞复制，鸟氨酸的作用相反，据此推断其对辅助性T细胞发挥不同的作用。活化不同DC亚群的原因是其表面存在有不同的Toll样受体（TLRs）（第2章）。TLR4表达在髓样DC上，而TLR9却是表达在淋巴样DC上。TLR4DC对脂多糖反应，而TLR9+DC对CpG DNA反应。TLR4或TLR9诱导IL-12的产生和协同刺激分子如CD40的表达。不同的TLRs使用不同的信号传导途径。例如，TLR3使用与TLR4不同的信号途径。这种差别是由于使用不同的信号传导途径。DC可提高Th1或Th2型反应，这取决于抗原量和抗原类型，同样依赖于当遇到抗原时DC所处的环境。例如，小肠或呼吸道中的DCs分泌IL-4，提高Th2反应。在这些情况下，可能小肠微环境提供一个Th2极化信号。其他树突状细胞群胸腺树突状细胞胸腺中的特定树突状细胞群可识别和杀死自身反应性T细胞，未成熟T细胞不产生反应（第18章）。部分这些细胞表达CD95L（CD178），因此可刺激T细胞发生凋亡。在IL-3作用下， 淋巴样细胞前体分化为DC，但其并没有淋巴样细胞的标志。这些胸腺DC的寿命较短。滤泡树突状细胞在淋巴组织B细胞区域的淋巴样滤泡中发现滤泡树突状细胞，是一种专职DC群，刺激B细胞。滤泡DC以两种不同的方式提呈抗原。在未免疫动物（以前从未碰到过此抗原的动物）身上，提呈抗原是一个被动的过程。这些DC只是简单的为提呈抗原提供一个表面。而接触过此抗原的动物产生抗体，抗原抗体结合形成抗原抗体复合物（所谓的免疫复合物）。滤泡DC将这些免疫复合物吸附于其表面，随后将其加工成珠状结构。B细胞结合吸收这些外来体（细胞片段）。这些B细胞消化抗原，然后经加工再提呈给抗原致敏性T细胞。滤泡DC表面的抗原可持续多达三个月。产生干扰素的DC很长一段时间，人们认为IFN-1型干扰素（IFN-和IFN-）是由血液中的白细胞产生。但是直至最近才证明，这些细胞因子是来源于树突状细胞。血中树突状细胞的数量较少，但可产生大量的细胞因子。感染期间，树突状细胞数量剧增。树突状细胞可作为一种预示病毒感染的早期警报系统。家畜DC猪猪骨髓细胞培养在含有GM-CSF和TNF-的培养基中，可刺激骨髓源DC的产生；将骨髓细胞培养在含有GM-CSF和IL-4的培养基中，可产生单核细胞源DC。这两种类型的DC是SWC3+、CD1+、CD80/CD86+、CD14和CD16+。狗接触GM-CSF和TNF-的狗骨髓细胞可发育为DC。狗有的两大主要DC细胞群。其中一个是MHC+、CD34+、CD14-；其他的是MHC+、CD34+、CD14+。猫猫朗格罕氏细胞是CD18+、MHC+、CD1a、CD4+，是含有birbeck颗粒的细胞。血单核源的DC是CD1+、CD14+、MHC+和MHC+。牛牛DC不仅表达正常的协同刺激分子CD80、CD86、CD40（图69），而且还有其他仅表达于牛身上的分子。这些分子包括CD47的配体MyD-1（CD172a），可结合T细胞，并通过DC放大细胞内信号。牛另一亚群的DC上发现有CD26，同样也是淋巴细胞的协同刺激分子。牛传入淋巴有两种主要的DC亚群，刺激CD4、CD8细胞的能力不同。一个亚群合成IL-12较多，而另一亚群产生IL-1和IL-10较多；其可能分别代表DC1、DC2细胞亚群。图69 牛传入淋巴内DC的穿透电子显微镜观察。由针对牛CD1b的特异性单克隆抗体染色。（抗体交联了胶体金颗粒，细胞周围可见小的、电子致密点。）羊绵羊DC是由外围血单核细胞产生，是MHC+、CD11+和CD14。羊DC表现有高水平的细胞内吞作用，并向CD4+T细胞提呈抗原。马马血中的DC是MHC+、CD11+、EqWC1+和EqWC2+，其不表达任何像T细胞或B细胞的表面标志，但表达与巨噬细胞表面相同的抗原。马的朗格罕氏细胞也已有详细描述。其他抗原加工细胞幼稚性T细胞可结合DC，在抗原的刺激下分裂。一旦T细胞活化，其就获得对由巨噬细胞或B细胞提呈抗原的反应能力。因此幼稚性T细胞首先只对DC产生反应。一旦T细胞活化，其才对巨噬细胞和B细胞才反应。应用何种类型的抗原加工细胞依赖于机体是否以前接触过抗原。巨噬细胞巨噬细胞对抗原进行加工不是很有效，因为经溶菌酶和氧化剂作用后，大多抗原已被破坏。巨噬细胞和B细胞可被认为是其他功能优先的细胞（称其为半职抗原加工细胞）。巨噬细胞是最易接近和最好理解的抗原加工细胞。已在第四章详细解绍了巨噬细胞的特性。一旦抗原被巨噬细胞捕获，细胞会部分加工抗原，并将其提呈给致敏性T细胞。B细胞B细胞也是抗原加工细胞，并且具有可结合整个抗原分子的受体。B细胞首先消化加工与MHC分子相关的抗原，然后将其提呈给致敏性T细胞。B细胞在初次免疫反应中发挥的作用较小；当B细胞数量增加时，其在二次免疫反应中起到非常重要的作用。其他细胞一般认为，只有“专职”抗原加工细胞才有能刺激T细胞发生反应，只有这些专职细胞可在其表面结合抗原片段，并且提供正确的协同刺激信号。但T细胞还可被各种 “非专职”类型细胞激活。这些细胞包括中性粒细胞、嗜酸性红细胞、T细胞、内皮细胞、纤维原细胞、自然杀伤性细胞、平滑肌细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、一些上皮细胞如胸腺上皮细胞和角膜细胞。这些细胞的作用依赖于其所处的环境。当纤维原细胞定位在淋巴器官时，则成为非常有效的抗原加工细胞。在富含细胞因子的环境中，推测协同刺激由其他临近细胞提供。血管内皮细胞可吸收抗原，合成IL-1，在IFN-作用下，表达MHC分子。皮肤角化细胞可分泌类似于IL-1的细胞因子、表达MHC分子，提呈抗原给T细胞。猪的一种循环性/ T细胞亚群可作为专职抗原加工细胞，其直接识别抗原，并经MHC将抗原提呈给辅助性T细胞。外源性抗原的加工MHC分子提呈外源性抗原。众多细胞可吞噬外源性颗粒，但只有那些表达MHC分子的细胞以这种方式加工抗原，才能刺激机体产生免疫反应。最有效的抗原加工细胞是成熟的MHC树突状细胞。树突状细胞溶菌酶限制蛋白水解酶的活性，不会很快降解内化的抗原。抗原可在DC中存留较长的时间。MHC分子可结合这些消化的分子片段，并将其提呈给T细胞（图610）。辅助性T细胞可识别外源性抗原，并且只对结合了MHC分子的抗原反应。如果一个抗原提呈给T细胞时并未结合MHC分子，那么T细胞则可能消失或死亡，也可能产生耐受性（第18章）。图610 巨噬细胞加工外源性抗原。这包括蛋白水解酶的消化、联结MHC分子并提呈给辅助性T细胞。（抗原、抗原分解、抗原提呈至细胞表面、结合MHC分子）抗原加工过程分为以下几个步骤。首先，必须吞噬抗原并进入吞噬小体。随后吞噬小体融合含有蛋白酶（溶酶体）的颗粒。摄取的多肽被这些蛋白酶分解成各种不同的长度。含有这些多肽片段的内涵体与其他携带有新合成的MHC分子的内涵体融合。MHC链穿越定位至内质网，与稳定链（Ii）或链的多肽组装成大的复合体。复合体进入细胞内吞室后，稳定链分子被蛋白酶消化，保留与MHC分子相关的小的多肽相关Ii肽（CLIP）。CLIP链占据MHC分子的抗原结合位点。抗原肽随后与CLIP交换。CLIP链的存在阻碍了MHC分子被转运到细胞表面。大多的穿膜蛋白在组装后迅速表达在细胞表面，而MHC分子可在细胞内保存几小时。CLIP重新将MHC分子定向到内涵体，在此其可与抗原片段相互作用。抗原片段和MHC分子结合，小囊中的复合物就移向细胞表面。MHC抗原结合位点可结合1224个氨基酸长度的多肽，可延伸至结合位点外，多肽的支链结合抗原槽的侧壁。一旦到达细胞表面，其与细胞膜融合， MHC多肽复合体提呈到细胞表面。据估计，抗原加工细胞可向T细胞提呈2×105 个携带抗原的MHC分子。如果提供协同刺激信号，T细胞可在200300个多肽MHC复合体刺激下活化；因此一个抗原提呈细胞可能同时提呈多种不同的抗原。为了达到最大的免疫反应，辅助性T细胞必须受到刺激，MHC类分子决定是否产生针对任何抗原的免疫反应。MHC类分子特异性结合一些但不是所有的抗原加工过程产生的多肽，因此其作用是选择适合提呈给T细胞的抗原决定簇。（在第17章进一步阐述MHC分子。）内源性抗原的加工像前面所指出的，一些激发产生免疫反应的抗原是源自机体自身细胞。将这些抗原称为内源性抗原；比如新的由病毒感染细胞产生的蛋白。相对于外源性抗原而言，以一种不同的方式处理这些蛋白：被蛋白酶分割成小的片段，结合MHCa类分子，然后输送到细胞表面。结合MHCa类分子的多肽被细胞毒性T细胞识别，而不是辅助性T细胞。细胞毒性T细胞通过破坏病毒感染的细胞而对抗原产生反应。主要的区别是提呈抗原给T细胞的MHC分子不同。T细胞介导的免疫反应的一个功能是鉴别和摧毁产生异常或外源性蛋白的细胞。病毒感染的细胞即属于这种细胞。病毒接管细胞合成蛋白的机制，并产生新的病毒蛋白（图611）。为了控制感染，细胞毒性T细胞必须对表达在感染细胞表面的病毒蛋白反应。细胞毒性T细胞只会对加工并结合MHCa类分子的蛋白反应。细胞毒性T细胞识别蛋白MHCa复合体。试验证明，细胞毒性T细胞只摧毁结合多肽的MHCa分子的病毒感染细胞（第10章）。因此这些细胞具有MHC限制性。MHCa链以这种折叠方式在最外面形成大的抗原结合位点（见图75和76）。这种结合位点不同于MHC类分子，其两端相接近形成深的抗原槽，因此结合的多肽不能延伸到位点两端。由于结合位点两端非常接近，因此MHCa分子只可结合含有9个氨基酸的多肽，因此这些多肽中间必须膨胀。总的来说，MHC类分子与MHC类分子的抗原结合位点功能相似。图611 内源性抗原的加工过程。新合成的蛋白结合MHC类分子，并被携带到细胞表面，由细胞毒性T细胞识别。（病毒、病毒肽、泛素、蛋白酶体、转运蛋白、抗原肽结合MHCa分子）内源性多肽的加工与MHC类分子相关的抗原明显不同。活细胞可持续地降解和回收蛋白。异常蛋白被清除，有规则的多肽不会累积，得到的氨基酸有其他用途。第一步，蛋白分子连接泛素，泛素是真核细胞中发现的小的稳定蛋白（图612）。经常四个泛素分子形成的链加入一个绳上的靶蛋白样玻璃珠。标记的泛素化蛋白被破坏。泛素链随后被大的酶复合体（蛋白酶体）识别。蛋白酶体是管状结构，由一个内在的圆筒和两个外环组成。泛素化的蛋白结合到外环。这使蛋白无法折叠，释放泛素，多肽链进入圆筒，将其分解成815个氨基酸长度的片段（像一个肉磨工）。蛋白酶体活性由细胞因子如IFN-调控。大多这些多肽片段重新回收形成新的蛋白。逃逸1百万分之一的分子，通过黏除到转运蛋白的多肽可逃逸进一步被降解。现已鉴定了两种转运蛋白TAP-1和TAP-2（TAP表示“抗原加工转运者”）。 TAP-1和TAP-2选择多肽，携带其从细胞浆穿越内质网到内腔。在此氨基酸多肽激酶作用于多肽，使其变短，一次切掉一个氨基酸，直至它们完全被降解。如果不切除，9氨基酸多肽精确结合于空的MHC分子结合位点。此时降解停止，MHC多肽复合体被输送到细胞表面，且在细胞表面停留数小时。一个细胞可表达106个MHC多肽复合体，需要有携带相同病毒多肽的200MHC类分子才能激活细胞毒性T细胞。MHC多肽复合体为由细胞形成的所有蛋白提供完整的信息。T细胞可筛选这些多肽，以决定其是否是“外源性”分子，并结合TCRs。交叉致敏两种抗原加工途径通常是完全分离的，但在有些情况下，外源性抗原可进入细胞浆，进入内源性抗原加工途径，并将其提呈给MHCa分子。抗原提呈细胞如巨噬细胞和树突状细胞将吞噬的病毒抗原从吞噬小体输送到细胞浆，在细胞浆中被蛋白酶体降解，并加工作为内源性抗原。这种抗原变成与MHC a相关的分子，并被细胞毒性T细胞识别。这可能对病毒免疫较为重要，说明死的病毒抗原仍可激发机体产生细胞毒性T细胞免疫反应（第17章）。一般，通过吞噬作用消化抗原的细胞是以MHC相关途径提呈抗原的。组织细胞增多症与组织细胞瘤巨噬细胞或树突状细胞过多增生，致使家畜产生几种严重的疾病，将这些疾病称为组织细胞增多症或组织细胞瘤。狗常会发生组织细胞增多症，而在牛和羊身上少见。对猫是否患此病还存在争议。朗格罕氏细胞增多症是一种反应性损伤，还不清楚病因，可能是一种感染源。这不像恶性转化前的情况，可能是以持续或系统形式发生的。这两种形式的朗格罕氏细胞增多症都会出现皮肤或皮下组织损伤，但系统组织细胞增多症还涉及到其他组织。持续性的组织细胞增多症表明未有繁殖偏好，常发生在39岁的成年狗身上，并以在皮肤或皮下组织出现有非痛性孤居或多结节为特点。这些损伤常出现在头、脖子、手足、会阴和阴囊。相反，系统组织细胞增多症倾向出现在大的繁殖动物身上如伯尔尼山地狗、洛特维勒牧羊犬、金色猎狗和提布拉多猎狗。发作时间约为47年。损伤常发生在皮肤、黏膜、眼睛、鼻腔、脾、肺、肝、骨髓和脊髓。这些组织损伤以含有混合细胞为特征。两种损伤类型的显型为：CD1、CD11+、MHC+、CD4+、CD90+，是朗格罕氏细胞典型性的显型。损伤包含T细胞和中性粒细胞，用皮质类固醇、环孢霉素、来氟米特可治愈。多达30的持续病例和10系统组织细胞增多症可恢复。图612 蛋白酶体是如何作为一个强大的蛋白酶。泛素化的蛋白进入中央管道，在此将其分割成小的多肽。（形成的蛋白、加入泛素、蛋白酶体、小的多肽）