黄连的药理研究进展.doc

安徽新华学院2014届本科毕业论文（设计） 本科毕业论文（设计）黄连的药理作用研究进展安徽新华学院本科毕业论文（设计）承诺书本人按照毕业论文（设计）进度计划积极开展实验（调查）研究活动，实事求是地做好实验（调查）记录，所呈交的毕业论文（设计）是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除文中特别加以标注引用参考文献资料外，论文（设计）中所有数据均为自己研究成果，不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的工作已在论文中作了明确说明并表示谢意。毕业论文（设计）作者签名： 日期： 黄连的药理作用研究进展摘 要黄连是我国一种历史悠久的常用中药之一。本品为毛茛科黄连属多年生草本植物。至今发现的黄连属植物大约有16种，大部分分布在北温带。最早记载于神农本草经中，把黄连列为上品，无毒，味极苦、性寒。黄连是一味历史悠久的抗菌药，主要功能为清热降火、燥湿解毒。临床上大多用于治疗呕吐、泻痢、湿热痞满、黄疸、心烦不寐、高热神昏、目赤吞酸、牙痛、消渴及痈肿疔疮；外治湿疹、湿疮、耳道里流脓。近几年来发现黄连还具有抗感染、抗肿瘤等药理作用。本文旨在对黄连的现有资源分布及现代最新的药理作用研究进展进行归纳和总结，从而在短时间内了解黄连的最新研究进展。并对其发展前景进行介绍，为其进一步开发研究提供参考。关键词：黄连；药理作用 pharmacological effects of the progress of rhizoma coptidisAbstractBerberine is one of a kind commonly used in traditional Chinese medicine has a long history of our country . This product is a perennial herb berberine Ranunculaceae . Berberine has discovered genus of about 16 species , mostly located in the north temperate zone . Berberine was first documented in the "Shen Nong 's Herbal Classic" , the berberine as a top grade , non-toxic , taste very bitter , cold .Berberine is blindly historic antimicrobial drugs , the main function of heat pathogenic fire , dampness detoxification. Most clinically for the treatment of vomiting, dysentery , heat fullness, jaundice , irritability , insomnia , high fever , coma , red eyes and acid regurgitation , pain, diabetes boils and carbuncles ; external treatment of eczema , eczema , ear canal flows pus . In recent years found that berberine also has anti- infective, anti -tumor and other pharmacological effects . The latest research progress of berberine distribution of existing resources and modern pharmacological effects and summarized in this article is designed to be so berberine latest research progress in a short time to understand . And describes its development prospects , provide a reference for further research and development.Key Words：Coptis chinensis；Pharmacological effectsII目 录1 绪 论11.1 黄连的研究背景11.2 黄连的研究目的及意义1 2抗病原微生物作用22.1黄连抗菌作用22.2黄连的抗病毒和抗内毒素作用22.3黄连抗寄生虫作用33 非抗菌抗病毒作用43. 1 降血糖43.2调血脂作用43.3 对心血管疾病的改善作用53.3.1治疗心力衰竭53.3.2抗心律失常作用63.3.3 保护缺血心肌的作用63. 4 对脑血管疾病的改善作用63.5降血压作用73.6抗癌作用73.7增强免疫作用74 结论和研究展望8致 谢9参考文献101 绪 论1.1 黄连的研究背景在神农本草经中有记载，因其根茎呈连珠状而色黄，所以就称之为“黄连”。在古代没有西药，人们感冒都是使用中药，其中黄连就是常用的中药之一，其治疗效果很好，然而随着经济的发展，生活水平的不断提高，随着医药领域的快速发展与繁荣，西药的使用开始泛滥，虽然使用西药方便，但是服用久了出现了耐药性，所以导致了天然药物也越来越受到重视，在我们国内，黄连是很早就应用于临床治疗的一种中药，其主要功能为清热泻火、燥湿、解毒。有资料记载古代方书中有3. 2万多方剂，其中含黄连的方剂就有1760，约5.5%左右的方剂中含有黄连1。根据全国中成药品种目录统计，其中以黄连作原料的中成药品种有108种，有复方黄连素片、加味香连丸、黄连上清丸等常见的中成药。1.2 黄连的研究目的及意义近年来，随着老药新用概念的提出，黄连的研究也越来越来受重视，黄连的抗癌、降糖、降血压、调节免疫功能、改善心血管功能、抗血小板聚集等药理作用相继被发现，其中降低血糖、调节心血管功能和抗癌等药理作用成为黄连药理研究的重点。随着对黄连药理作用不断深入的研究，药理作用及其机制不断地被发现，从而使得新配方和新制剂在临床中得到广泛的应用。因此，我们应该充分利用黄连的种植优势，并结合中药现代质量控制技术，在黄连药材的有效成分、中成药制剂的工艺以及成方制剂的药理作用上做更加科学深入的研究，然而随着国际上应用天然药物的热潮，特别是日本对黄连解毒汤的深入研究和大量应用，将使黄连出口量进一步增加。2抗病原微生物作用黄连治病历史悠久，其疗效家喻户晓。黄连是天然广谱抗菌药物，并且对多种真菌、杆菌、病毒、球菌、原虫等均有较强的抑制作用，对菌痢、腹泻、胃肠炎等症状治疗效果显著。其临床上广泛应用于高热、伤寒、热毒、蛔虫病、泻痢、口疮、咽喉肿痛、痈疽、烧烫伤等各种热证、湿热证、寒热错杂的证候以及各种血证。2.1黄连抗菌作用 黄连很早就应用于抗菌，黄连的抗菌作用已经被许多研究者研究，陈芝芸等2用平板稀释法对常用的100多味中药进行了体外抑制幽门螺旋菌的研究，结果发现黄连等对幽门螺旋菌有一定的抑制作用。另有研究者通过科学的研究进一步证明了黄连具有较强的抑制幽门螺旋菌的作用，但是其杀菌机制比较复杂，极有可能是黄连素抑制了细菌的生长及呼吸，抑制细菌的葡萄糖与糖代谢中间产物氧化的过程，尤其是脱氧反应，从而达到杀灭细菌的作用。吴静等3的实验研究进一步说明，其抑制幽门螺杆菌的作用可能不是依赖某单一成分起到抗菌的作用，而是由多种成分互相协同共同达到抗菌的作用。蒋加进等4 用煎煮法制备的黄连提取液，进行了实验研究，结果显示，黄连的提取液对鸡源多重耐药大肠杆菌耐药性具有一定的消除作用，它的消除率和作用时间有一定关系，24 h和48 h的耐药性消除率分别可以达到 4. 5%和13. 25%。另外还有研究发现，黄连中的小檗碱具有较好地抑制金黄色葡萄球菌的活性。其价值不亚于发现一种新的抗菌药物，说明此药的开发利用意义很大。2.2黄连的抗病毒和抗内毒素作用随着经济的发展，环境污染越来越严重，空气质量越来越差，又加上锻炼少，我们机体抵抗能力也在变差，越来越容易感冒，然而感冒90%是由病毒引起，少数由细菌引起，黄连可以用来治疗病毒性感冒。杨柳萌等5通过实验研究了小檗碱类化合物对HIV- l的作用，发现其中小檗碱能够很强的体外抑制HIV- l重组逆转录酶活性，并通过实验说明小檗碱还具有非逆转录酶抑制的抗病毒作用机制。所以此成分具有抗HIV病毒的活性。还有综述6提到，小檗碱衍生物具有抗单纯疤疹病毒的作用；其作用机制是黄连中的小檗碱能够抑制人体巨细胞病毒的复制。当今最严重的致死性疾病当中就有内毒素疾病，研究者发现黄连不仅可以抗菌、抗病毒，其对内毒素也有较好的抵抗作用。赵云龙等7研究者通过实验研究味连和雅连抗内毒素的作用，通过实验研究，得出结果是味连抗内毒素的作用优于雅连。刘志峰8等通过采用经典的鳖实验考察了8种中药对体外内毒素的作用，结果显示黄连抗内毒素作用很强。2.3黄连抗寄生虫作用黄连不仅有抗菌抗病毒的作用，还有一定的杀寄生虫的作用。其对阿米巴原虫有一定的抑制作用，研究者杨蜻等9报道黄连素能够在体外对阴道毛滴虫抑制和杀灭。3 非抗菌抗病毒作用近年来，随着老药新用的推广，黄连的研究和应用不仅仅停留在抗菌、抗病毒等方面，也开始向着其他的药效方向发展，如在降血糖、抗心律失常、降压、调节脂质代谢、抗癌等方面已经开始得到广泛研究与应用。3. 1 降血糖 众所周知，高血糖的顽固性及其并发症的严重性，一直都是糖尿病预防和治疗的重点。因此，寻找安全有效的降糖药和治疗糖尿病并发症的药物，已经成为治疗糖尿病的关键。天然植物中提取的黄连素，因其对血糖的调节作用，使其在近几年倍受降糖药物研究者的重视。早在唐代名医孙思邈所写的千金要方中就黄连治疗消渴症已经有所记载。有研究者发现黄连素能有效的降低II型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖以及甘油三酯。很多研究结果表明，黄连素对血糖、血脂的调节作用可能是多靶点的，但对其有关作用机制、体内实验方面等的研究屈指可数。金祖汉等10用正常葡萄糖钳夹技术评价黄连降糖片对改善高脂和链脲佐菌素致大鼠胰岛素抵抗动物模型的胰岛素抵抗作用；并用四氧嘧啶致大、小鼠糖尿病模型观察黄连降糖片的降血糖、降血脂的作用和对白内障发生率的影响；用小鼠巨噬细胞吞噬氧化钙法和鸡红细胞法观察黄连降糖片对吞噬指数和耐缺氧的效果。结果表示黄连降糖片对胰岛素抵抗动物模型的胰岛素抵抗有明显的改善作用；对四氧嘧啶所致高血糖大、小鼠均有一定降血糖和降血脂的作用。叶菲11等通过科学的实验研究黄连及其复方仍具有较好的降血糖作用。同时发现黄连还可以提高机体免疫力，对糖尿病及其慢性并发症的防治有一定的意义。 近几年来，大量的文献、资料以及实验数据都表明II型糖尿病及并发症的发病机制可能与炎症有关。所以黄连与抗炎药的联合使用在治疗II型糖尿病的问题上值得关注和更深一步的研究。3.2调血脂作用近几年来肥胖人群不断的增加，血脂异常的人群也在不断扩大，然而血脂异常是缺血性脑血管病的主要病因。贝特类和他汀类药物的降脂疗效虽然比较好，但是对肝功能有一定的损害，由于我国乙肝及其他肝炎人群所占比例很大，使得降脂药的使用范围受到很大的限制。有研究者通过与降脂药辛伐他汀进行比较，治疗结果显示黄连与辛伐他汀治疗效果相当。黄连降血脂最早是在实验性治疗费非糖尿病动物模型中发现的。张茜等11通过药理实验研究，选用16只小鼠，随机分为对照组和黄连素组，对照组给予每日250mg/kg生理盐水，黄连素组给予每日等量黄连素粉末悬浊液，两组均连续灌胃4周，每周末测定小鼠空腹血糖和体重。试验结果显示黄连素具有降血糖和降血脂的作用。在临床治疗方面，黄连素治疗血脂异常已得到了确切的疗效。患者经治疗后血清甘油三酯、总胆固醇及极低密度脂蛋白胆固醇均明显下降。因黄连的安全性大、副作用小、价格较低，使得经济条件不好的血脂异常患者能得到安全有效的治疗，从而减少了脑血管的发病率及死亡率，而且还避免了贝特类和他汀类药物所引起的不良反应。使得更多的肝功能异常同时血脂异常的患者也能得到很好地治疗。3.3 对心血管疾病的改善作用黄连对心血管疾病的作用范围较为广泛,主要表现在用于抗心力衰竭、抗心律失常、治疗心肌炎等疾病的治疗。3.3.1治疗心力衰竭慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是大多数心血管疾病发展的最终结果，也是导致死亡的主要原因。慢性心衰患者研究者发现黄连中的黄连素可明显改善慢性心衰患者心功能，黄连素具有能够改善顽固性心力衰竭患者的内皮细胞功能，降低炎症因子，改善血管内皮细胞功能12的作用。而且，黄连素有正性肌力作用，能够改善人类和动物充血性心力衰竭的心功能13-14，作用机理可能是通过增加心肌细胞内环磷酸苷的浓度，并由环磷酸苷介导钙离子内流，从而增强心肌收缩力。也可能是通过防止钾离子外流，延长动作电位时程，使慢通道开放时程延长从而增加钙离子内流，以增强心肌收缩力15。因此，黄连可用于治疗充血性心力衰竭，改善左室功能作用，起效快，是一种有前途的正性肌力中药提取物。大量的研究资料证明，小剂量的小檗碱可以治疗心力衰竭，具有一定的疗效，而且毒副作用小，使用安全有效且方便，并且具有药源广泛易得、价格低廉等优点，所以在临床值得推广。3.3.2抗心律失常作用 近几十年来，关于黄连素在临床上的应用的报道统计得出有180余篇，其中关于黄连素抗心律失常实验研究及应用方面的文章就高达70多篇。有研究者对53例经多种抗心律失常药治疗无效的室性快速心律失常的病人，采用口服黄连素方法进行治疗，研究结果表明，经治疗后，其中20例患者，服药后早搏消失，显效率高达40%左右。关于黄连素抗心律失常实验性研究报道的文章有很多。在大多数有负性肌力作用的抗心律失常药物中黄连素具有对心率、肝、血压、肾功能和血象等无不良影响的优势16。张永施17通过实验研究小檗碱的抗心律失常作用，应用小檗碱1.5-2.0g/天，分3-4次口服，14天为一个疗程，结果有效率高达90%。并有临床研究黄连素、谷维素联合心律平治疗室性早搏，疗效显著，副作用较少，值得在临床上推广使用。3.3.3 保护缺血心肌的作用 黄连素对心肌梗死及缺血的心脏具有很好的保护作用，同时具有良好的治疗作用。也能够阻断肾上腺素受体，因此可扩张冠状血管、增加冠脉血流量、改善心肌缺血区的血液供应18。3. 4 对脑血管疾病的改善作用脑卒中是导致脑血管疾病患者死亡的主要原因之一，倍受心脑血管疾病专家的关注。而脑缺血在引起脑卒中的病因中起主导地位。然而黄连素对于急性脑缺氧、缺血具有良好的改善作用。徐静华等19通过小鼠实验模型，观察黄连解毒汤对小鼠急性脑缺氧缺血的影响。结果显示黄连素具有一定的抗小鼠脑缺血缺氧作用。临床上对脑血管病患者服用了黄连解毒汤结果是与脑循环代谢改善药相同的改善率，另外还有益智的作用。3.5降血压作用黄连素有明显的降血压作用。对各种原因所引起的高血压均具有很好的改善作用。李云伦等20通过大鼠模型试验，研究了黄连的降压机制。另外还用牛黄降压丸作为对照，治疗高血压46例。用清肝宁心、黄连清降合剂治疗原发性高血压46例作为治疗组。结果显示，治疗组降压疗效优于对照组。临床上用黄连素片(0.6-1.8g/d)治疗、期高血压效果较好，但是对期及重症高血压治疗效果较差。3.6抗癌作用在20世纪70年代就已经有日本学者提出小檗碱具有抗肿瘤的作用。近年来随着对黄连药理作用机制的不断深入研究，发现黄连素的抗肿瘤作用主要是通过干扰肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡以及抑制细胞侵袭与转移来实现的。张丽平21等人研究了黄连中小檗碱对人体宫颈癌Hela细胞体外增殖、凋亡及凋亡相关基因Caspase -3表达的影响，试验结果显示黄连素呈剂量-时间依赖方式抑制Hela 细胞的增殖，而且随着黄连素浓度的增高，细胞的凋亡增加，揭示黄连素抑制人宫颈癌 Hela 细胞的生长。神经胶质瘤是最常见的恶性肿瘤之一，目前，国内外应用黄连素治疗胶质瘤的报道屈指可数，吴丽等22研究者通过试验探讨，结果显示黄连素可以有效地抑制神经胶质瘤细胞的增殖，有希望成为治疗胶质瘤的候选的药物。有研究者通过试验证明了黄连素具有诱导肝肿瘤HepG2凋亡的作用。3.7增强免疫作用随着对各种疾病及其治疗方法研究的发展，许多研究者发现人体免疫系统在这些疾病的产生以及发展中都扮演着非常重要的角色。但是黄连对免疫系统的影响较为复杂，不但有作用性质上的差异，也有剂量效应的异同。总的效应是随着增强单核吞噬细胞系统的功能，细胞和体液免疫的功能得到抑制。黄连因为能兴奋网状内皮系统，从而提高了巨噬细胞和白细胞的吞噬能力，提高机体免疫力，促进淋巴细胞的转化。4 结论和研究展望中医药对中华民族几千年的繁衍昌盛做出了不可磨灭且巨大的贡献，是中国历史发展中不可或缺的伟大药材宝库。随着我国社会经济的飞速发展，西药成为人们疾病治疗中的主导者，然而，随着大家对于中医药的不断认识与理解，人们对中医药医疗保健服务的需求也在不断的提高，由于疾病种类的多变性以及健康观念的改变，“回归自然”、科学、和谐、可持续发展等观念也渐渐深入人心。因此引起了国际社会的高度重视，许多国家都投入了大量的人力和物力资源对其进行研究。中国医药作为中国文化的精英，一直备受政府的支持。黄连广泛的药效作用使其成为具有较高药用价值及保健作用的中药材之一。在今年来滥用药物产生严重后果的情况下，黄连的需求激增，特别是由于SARS、艾滋病发病率和传染率，黄连将拥有巨大的市场空间。此外，在国内外用于多种疾病的临床治疗，而且新的药效又不断被发现。具有较好的降血糖、抗癌和改善心脑血管功能的药效，越来越受到人们的重视。因此，对黄连进行深入研究，扩大其药效作用，将有很大的社会效益和广泛的开发前景。随着我国人口老龄化的严重程度逐渐提高，进一步了对提高黄连的市场需求。通过科学和技术水平的提升，增加新中药药物的发展，提高中国医药的产品质量标准，中国医药产品在国际销售将进一步增加。致 谢在一片忙碌之中，我度过了紧张而又充实的四年大学生活，安徽新华学院教师们渊博的学识和严谨的治学态度给我留下了深刻的印象，也将成为我未来学习的精神向导。在临近毕业之际，我谨致老师们以衷心的感谢。在这里，我想感谢我的论文导师尹老师，从论文题目，开题报告，任务书、申请表的书写，再到修改论文内容，尹老师都提出了许多富有启发性的意见，使我的论文水平不断提高。严肃的学术态度，严于律己宽以待人的博大胸怀，极大地影响了我的思维和做事的方式，所有这些都使我终身难忘。此外，我也想感谢我亲爱的同学们，是她们给了我很多的灵感，支持我到最后。最后，我想感谢对论文评审的老师、教授和专家，感谢他们抽出时间来审阅这篇文章，并提出宝贵的意见和建议。参考文献1 陈馥馨，高晓山含黄连方剂及黄连配伍的文献统计J中成药，1997，19(8)：40-412 陈芝芸，项柏康，朱林喜，等100味中药对幽门螺杆菌抑菌作用的实验研究J时珍国药研究，1996，7(1)：25-163 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