室性心律失常药物治疗.ppt

室性心律失常药物治疗,吉林大学中日联谊医院 杨 萍,室性心律失常病谱很广，从单纯的室性早搏到心脏停搏猝死，病因很复杂 从结构完全正常的心脏(特发性室速)到有严重器质性病变的心脏，治疗苦无良策 可观察不治疗，也可选用药物，也可介入手术、置入心脏自动复律除颤器(ICD)等。,概述,所有的治疗都是针对心律失常本身，而不是病因治疗。 对产生心律失常的基质基本无影响，因此常有复发倾向。 不论病因，持续性室速或无脉室速均可危及生命，因此即使不能干预病因，对室律失常本身的治疗也很重要 其中药物治疗占重要地位。,药物治疗的地位,近几年在药物治疗上无大的进展， 也有新的有效药物应用 对药物治疗的认识和正确使用上有不少共识。 因此充分发挥现有的抗心律失常药物(AAD)的作用，并尽可能地减少AAD的不良反应，是当前室律失常药物治疗的主要任务。,室性心律失常病因,室速诊断必然会联系到病因，因为室速病因与治疗选择和预后有关。,一、特发性室速,特发性室速有两种常见形式：即特发性左室室速和特发性右室流出道室速。 根据治疗反应又可分为腺苷敏感性室速(多见于右室流出道室速)、维拉帕米敏感性室速(多见于左室室速)、普柰洛尔敏感性室速(儿茶酚胺依赖性室速)。,1·冠心病 冠心病尤其是 AMI，OMI和MI基质适合于发生折返，因此心梗的室速90起源于折返激动。 梗死的室速还与心功能有关，EF0·30时猝死率上升，在溶栓、血管重建治疗前室壁瘤多见。持续性、单形性室速发生率3左右，现已降为1以下。多形性室速多见于急性缺血期，常为后除极位触发激活所致。,二、心脏结构异常引起的室速,2·扩张型心肌病 特发性者病因不十分清楚，继发性者常见有缺血性、高血压、瓣膜病、酒精性、妊娠等病因。不论特发性或继发性，病因不可逆。 室性心律失常和猝死发生率高， 常表现多形性室早、成对室早、非持续性室速，其发生率可达80%95%，其中室早超500次24h占53，成对室早占54%，非持续性室速占31。 心功能不好者室律失常发生率上升，CHf心功能级者，非持续性室速发生率50%一70。,3·肥厚性心肌病 室律失常很常见，1/4的病例有非持续性室速，它的猝死率8倍于无非持续性室速者，存储的心电图记录显示，猝死是由室速、室颤所致，持续性室速导致猝死者不多。,4·心肌肥厚 无论压力、容积负荷或心肌缺血事件均诱导心肌肥厚(LVH)， LVH是心脏重构的表现，重构的心脏室速和猝死的风险增加。,5·心力衰竭 不论何种病因产生心力衰竭，心力衰竭后猝死率均上升，尤其是EF值 0·30时。而临床心衰症状尚不明显的患者(NYHA级)猝死几率高于心衰症状明显患者(NYHAIV级)。总体说心衰死于猝死者多达半数，,6·致心律失常源性右室心肌病 过去称致心律失常源性右室发育不良(ARVD)，现已称致心律失常源性右室心肌病(ARVC)。它有多种病理形式和临床表现，但都因为持续性室速而求医。,7·遗传性疾病 表现为室性心律失常或猝死，通常是由通道结构异常引起的一组分子疾病，因此心脏大体结构正常，无形态学异常。常见的有长QT综合征(LQTS)、BrS、儿茶酚胺依赖性多形性室速、特发性室颤和短QT综合征等。,·折返 90的室律失常可能由折返所致。 无论缺血性心肌病，或非缺血性心肌病，心肌内都有纤维组织增生、胶原沉着、肌纤维损伤，影响心肌内传导。其所形成的病理基质，容易产生折返。因此存在结构异常的各种器质性心脏病所产生的室性心律失常基本由折返引起。,室性心律失常机制,2·触发活性 常见于通道分子疾病、复极延迟，在复极过程中产生的内向电流形成早后和晚后除极电位，造成触发活性; 心肌细胞内钙负荷加大，也可由心衰心肌细胞内游离钙增多，形成后除极电位，造成触发活性; BrS虽是钠通道异常，使心内膜心肌的dome电流向心外膜流动，构成二相折返，引发室速/室颤; 短QT综合征为快速激活钾通道电流(Ikr)加速复极，缩短APD90，构成跨膜复极离散加大，形成室性心律失常。,3·异常自律性 常见于心肌缺血、心肌炎，当膜电位降低，而接近阀电位值时，容易表现自律性，使原无自律性的细胞变成具自律性，表现加速室自主节律，非阵发性交界性心动过速等。,可见室律失常都有相应的基质，不同的基质产生各自电生理特征，表现不同的室律失常，而药物治疗只改变电生埋特性，不影响产生电生理的基质，由此药物治疗不能根治心律失常。,抗心律失常的药物,室速的治疗原则：近期终止发作，远期预防复发， 治疗方式包括药物、消融、手术、ICD等。 消融和手术可改变心律失常基质，带有根治性质； ICD只能终止发作，带有“守株待兔”的性质； 药物治疗修饰电生理特性，能抑制室速发作，但不能根治。,总则,钠通道阻滞剂(l类AAD)减慢传导，终止折返(以大折返为主); 钾通道阻滞剂(类药物)延长心肌有效不应期，终止折返循环(以微折返为主) 受体阻滞剂和钙括抗剂能抑制自律性和触发活性。,常用药物,IB类AAD，利多卡因(静脉)、美西律(口服); lc类AAD，普罗帕酮(常用口服，在限定条件下可用静脉); 类AAD，倍他乐克等各种受体阻滞剂(口服、静脉); 类AAD，胺碘酮(静脉、口服); 类AAD，维拉帕米(口服、静脉)，地尔硫草(口服)。,利多卡因(Lidocaine),利多卡因与开放状态下钠通道亲和力强，解离时间常数短，因此呈使用依赖,它能提高应激阀值，减慢4相斜率，降低自律性。 利多卡因由肝脏降解，首过效应强，因此常规静脉给药。 主要由母药起作用，代谢产物钠通道阻滞作用很弱。 利多卡因的消除半衰期平均为12h，心衰、休克、肝脏病、延长利多卡因使用时间(24h)等因素均可使清除时间延长。 利多卡因与1酸性糖蛋白结合的亲和力很强，而糖蛋白在心肌梗死(MI)和心衰中又增多，因此能降低它的药效。 。,利多卡因主要用于终止室性心动过速发作，过去在CCU中应用很广，现已不再推荐为首选药物，ST段抬高心肌梗死(STEMl)治疗指南(2004)和ACLS(心肺复苏)指南(2005)均推荐胺碘酮为终止血流动力学稳定状态下宽QRS波心动过速首选药物。利多卡因虽保留为可应用的抗心律失常药物，但被列为“不确定“的药物。,利多卡因常规静脉初始负荷量12mg/kg，推注速度2050 mg/min),相隔20 40min可给第二剂的负荷量，但剂量为初始剂量的一半，静滴14mg/min维持。 利多卡因的促心律失常反应很小，然而在20个随机临床试验、5个荟萃分析中分析表明，在AMI中预防性应用利多卡因，室颤发生率降低，但死亡率有所增加，因此在AMI中不再预防性应用利多卡因。,利多卡因应用存在的问题：,应用过量可产生中枢毒性反应，表现头晕、感觉异常、精神错乱、瞻妄、木僵、昏迷和惊撅; 终止室速的有效率较低，且容易复发; 重症心肌缺血或重症心衰者终止室速诱发无脉电活性(保留电活性无收缩)，因此它在终止室速中不再是一线药物，而被胺碘酮所取代,美西律(mexiletine),利多卡因同类药物，但能口服，亦属钠通道阻滞剂，能降低0期最大去极化速率(Vmax)和抑制自律性；尤其作用于缺血性心肌，对正常窦律无影响，但能减慢病窦者心率，它经细胞色素P450代谢成无活性产物。 主要用于室性心律失常治疗，它能与B受体阻滞剂、胺碘酮联用，以增加疗效，也能用于长QT综合征3型，以防心室律失常。,推荐剂量1502OOmg，每8h一次口服，根据病情可增减50 1OOmg/次，24h不超过12OOmg。 不良反应有震颤、发音障碍、头晕、感觉异常、复视、精神错乱、恍憾、恶心、呕吐等，不良反应与剂量有关，毒性血浓度与治疗血浓度较接近，因此需在观察下滴加剂量。,普罗帕酮(propafenone),属lc类AAD，与钠通道解离时间常数长，对缺血性心肌和膜电位降低的心肌作用强于正常心肌，它具有微弱的Ik和B受体阻滞作用。它能减慢传导、降低兴奋性、抑制自律性和触发活性，因此能终止房颤、室上速、室速，用于房速、房室结折返、房室折返、房颤、房扑。,普罗帕酮和它的代谢产物5-羟普罗帕酮表现负性肌力作用，尤其当LVEF0·40时，负性肌力作用更强。因此不主张用于MI、心衰病人，器质性心脏病者无论房性、室性心律失常均不推荐应用，当疑有BrS时也不能使用。 CAST、CASH、MUSTT等试验均表明冠心病MI患者室律失常应用lc类AAD将增加致死性心血管事件，因此这类药物禁用于MI和心衰病例。 但心脏无结构异常者使用普罗帕酮促心律失常发生率低，因此阵发性室上速、特发性室速心脏无结构异常者尚可接受普罗帕酮静注治疗。,普罗帕酮常规推荐口服剂量为15Omg每8h一次，最大剂量为30Omg每8h一次，当QRS波比对照水平延长20%时，应减量应用。当肝、肾功能有障碍，起始剂量减少50%时，用药间隔应延长至每12h一次。,普罗帕酮的心外不良反应较小，但心血管不良反应发生率为10%15%，包括窦房结功能抑制，加重房室传导障碍、加重心衰、促心律失常反应等。 不良反应与血药浓度有关，普罗帕酮血药浓度与口服剂量是不完全相关的，治疗剂量从300mg/d增加到9OOmg/d，增加3倍，但血药浓度上升10倍。此外，它的受体阻滞剂作用只及普茶洛尔2·5% 5%，但普罗帕酮的血药浓度为普奈洛尔50倍，因此它的受体阻滞作用也不可忽略，尤其是弱代谢者。,B受体阻滞剂(BBs),属类AAD，它可用于高血压、冠心病、心衰治疗。各种 BBs只要调整剂量都可达到相似的B受体阻滞效果。 但是各种BBS在药代动力学、安全性、药物间相互作用上有区别，BBs有选择性，如果剂量加大，选择性消失变成非选择性的。,BBs的电生理作用竞争阻断儿茶酚胺对B受体的作用，在通常治疗剂量范围内主要削弱交感活性，减慢窦房结的自律性，或削弱交感张力对浦肯野纤维起搏电流的影响。 BBS也能削弱交感活性对L型钙通道电流(Ica-L)影响，降低Ica。 可见BBS的抗心律失常主要来自抗高交感活性、减慢窦性心律、控制房颤心室率、治疗LQTS或二尖瓣合并的室律失常，减少Ml后猝死率。,BBS抗心律失常作用疗效与使用剂量有关，最适剂量应依据静息时心率或预防运动诱发心速程度调整。但个体差异甚大，以使静息窒律维持在60次，min左右，或适度运动时(如上一层楼)心率增加不超过20次/mh)标志B受体阻滞剂已达合适剂量。,BBS的心血管不良反应包括低血压、心动过缓、心衰;长期应用BBS突然撒药，可诱发心绞痛、AMI、心律失常。其他的不良反应包括哮喘加重、雷诺现象、掩盖糖尿病低血糖症状、疲劳、性功能障碍等。,胺碘酮(amiodarone，AM),胺碘酮为含碘的苯呋喃衍生物，20世纪70年代用于抗心律失常治疗，现今它在MI、心衰的抗心律失常治疗中已不可替代。因其含碘，心外不良反应较多，故又有不含碘的苯吠哺衍生物dronedarone问世。 AM的电生理作用既特殊，又复杂，它是多通道阻滞剂，阻滞钠、钙、钾通道，又阻滞B、受体，它的急性作用与慢性作用又有区别，因为AM能使QTc延长，因此列为类AAD。,AM具广谱的抗心律失常作用，抗室律失常的有效性与其他AAD相似或有过之。 它能改善肥厚性心肌病、非缺血性扩张性心肌病，AM后有症状或无症状的室律不齐和心脏复苏后的存活率. 它也能减少ICD后的放电次数. 慢性心衰室速/室颤病例二级预防中也能改善生存率。,终止室速多采用静脉注射，静脉急性电生理作用表现为INa、Ica-L阻滞及B受体阻滞，对Ik虽有影响，但QTc延长不及慢性作用明显，因此，静注终止室速后可表现窦缓、收缩压下降，并可显示负性肌力影响，对处于心功能边缘病人急性应用胺碘酮需勤加观察,终止室颤与电复律配合应用，室颤首选电击不能终止者，宜静注胺碘酮30Omg后再次电击，增加成功率。院外心脏骤停者，亦宜选用胺碘酮静注后转院，可提高生存率。,室速、室颤的远期防治采用胺碘酮口服，它的慢性电生理作用主要表现对复极的影响，明显地阻滞Ikr，慢速激活钾通道电流(Iks，)、瞬时外向钾通道电流（Ito），因此,长期口服者都出现明显的QTc延长，而对INa、Ica-L的阻滞弱于急性作用。因此胺碘酮不宜应用于QTc延长合并室性心律失常的治疗。,国内外没有统一过胺碘酮的用法，个体差异大。 胺碘酮有极大的分布容积(60L/kg)，因此都需负荷量给药，静脉注射初始15Omg-300mg/lOmin，必要时可多次追加15Omg/lOmin，随后lmg/mim6h，0·5mg/miml8h(24h负荷量2000-2200mg)，第二个小时及以后的维持量酌情减量。 口服推荐0·6mg/d，7d，0·4mg/d，7d，以后0·2mg/d,2周负荷量7·09。该量可能偏小，通常lOd负荷量在lOg左右，适用于大多数病例。,防治室速的维持量略大于防治房颤的维持量，通常取0·3mg/d。 胺碘酮诱发多形性室速(TdP)者甚少，但遇有QT延长者或低血钾等也能诱发。胺碘酮自身引起的QT延长者，不诱发TdP。QTc延长标志胺碘酮有作用，而不标志预示TdP发作。但是如果在胺碘酮的基础上附加其他因素引起的QTc延长，那么这种QTc的延长是不安全的。,胺碘酮诱发或加重心衰者甚少，尤其慢性口服，基本不加重心衰;静注胺碘酮在临界心衰者或重症心衰者宜加小心，但总的发生率不高，仅2左右，因此心衰者发生室速，选用胺碘酮比其他AAD安全。 胺碘酮可减慢心率，但造成有症状的窦缓不多，发生率也在2左右，但遇有病窦者也可能需在起搏保护下应用。胺碘酮基本不影响室内传导，因此可应用于室内传导阻滞者。,胺碘酮的心外不良反应多在慢性治疗中可见到， 常见者有甲减、甲亢、肺纤维化、肝功能损伤等，重者需停药，因此在服药中定期随访(3一6个月)。,维拉帕米(verapamil),合成的婴粟碱衍生物，阻滞各种心肌细胞的Ica-L，终止钙依赖的折返和早期后除极(EAD)、晚期后除极（DAD）激活的触发活性。它通常用于终止室上性心动过速的发作，偶也用于特殊类型的室速.,一为右室流出道室速，年轻女性多见，持续性室速呈RBBB+LAD，运动或静滴异丙肾上腺素能诱发，常用治疗为BBS，维拉帕米也有效，或二者合用; 二为间隔室速，主要发生在男性，室速呈RBBB，对维拉帕米有反应，对腺苷无效，主要治疗为消融，但维拉帕米长期治疗也有效; 三为LBBB型的特殊性室速，2/3的病例对维拉帕米也有效。,特殊性室速,如甲减病例、长期胺碘酮应用和严重低钙伴其他电解质紊乱的LQTs患者，他们的慢钙通道活性显著升高，显出早期后除极(EAD)的触发活性。,特殊形式的TdP（ LQTs多形性室性心动过速）,冠脉痉挛引起的短联律室早诱发的室速，维拉帕米能有效地终止。 维拉帕米推荐剂量5-1Omg/5-1Omin静注，8Omg每天3次口服。己接受BBS治疗者，应用时要十分小心，以免发生低血压、窦停跳，心衰，二、三度房室传导阻滞。预激合并房颤，病窦者禁忌使用。,腺苷(adenosne),腺甘作用于Al受体，直接激活钾通道(Ik·Ado)，增加外向钾流，缩短心房肌动电位时程(APD)，减弱房肌收缩(Ik.Ado主要分布心房肌、窦房结、房室结，不分布于心室肌); 间接地抑制腺苷环化酶(AC)，降低细胞内cAMP，削弱儿茶酚胺激发的内向钙流(Ica-L)和短暂的内向电流(ITi或If)。 由此拮抗儿茶酚胺的促心律失常作用，抑制儿茶酚胺诱发的EAD、DAD，能终止由儿茶酚胺介导的房性、室性心律失常。 。,偶见反复发作的持续性室速对腺苷有良好的反应，他们常由体力活动或精神负荷引起，心脏无结构异常，异丙肾上腺素能诱发，能被腺苷或刺激迷走神经终止，有些维拉帕米也能终止，故假定此类室速是由cAMP介导的触发活性引起。腺苷612mg快速静注终止发作，但瞬间有窦停搏、房室阻滞、低血压，瞬间(1min)消失，少数(12%左右)也可诱发房颤。,用于室速治疗的药物不多，既往用于室速的治疗药物奎尼丁、普酷胺、澳卞胺，现已几乎不用，索他洛尔用于室速的治疗的经验甚少。,总结,持续性室速、室颤基本多由各种器质性心脏病引起，是构成心脏猝死的主要机制，治疗既要终止急性发作，又要预防远期复发。 终止急性发作可选用药物或电转复。 远期防治可选药物减少复发，或置人ICD发作时加以终止，也有消融根治。,无论药物还是电转复均不能修复产生心律失常基质，无法保证心律失常不复发。 在抗室速，室颤治疗中要重视基础疾病的治疗，消除诱发因素、抗交感神经-体液因素、纠正电解质紊乱，它们虽不是直接的抗心律失常措施，但有远期预防心律失常的效果， 在远期预防室速，室颤治疗中应用B受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制(ACEI)、AT1受体阻滞剂(ARB)和醛固酮括抗剂，但实际效果还有待临床实践的证明。,在抗心律失常药物治疗上虽无理想的AAD，但在药物选择上比过去明智得多 了解哪些室律失常不用AAD治疗; 哪些室律失常能从AAD治疗中获益; 哪些AAD可较安全地应用。 经多数临床研究证明，在抗室速，室颤远期防治中B受体阻滞剂、胺碘酮的地位日渐巩固，且胺碘酮的治疗证据最多。 积累经验，应按病人具体情况选用其他的AAD。,新型抗心律失常药物,已用于临床的药物 多非利特：用于房颤，房扑的治疗及预防，优于氟卡胺，胺碘酮，房扑效果更好；研究证明可诱发VT,Vf电阈值升高，心衰，心梗后患者使用安全，可口服也可静脉给药。严重不良反应：尖端扭转VT。 伊布利特：用于房颤，房扑，优于普罗帕酮，房扑效果更好；静脉用药，快速转复（1h），阻滞IKr ，促进平台Na+内流。严重不良反应：尖端扭转VT，4.3%。 阿奇利特：用于房颤，室上性心律失常，猝死预防；同时阻滞IKr，IKs。严重不良反应：尖端扭转VT，1%。,上市前阶段的药物 诀奈达隆（Drondarone）,同时阻滞IKr和IKs，拮抗和受体。用于房颤治疗及预防，室性心律失常。SSRI49744，多通道阻滞剂，电生理作用覆盖I-IV类AAD，在房颤治疗上已进入期临床试验。AVE0118,AVE1231,选择性靶通道阻滞剂，选择性IKur阻滞（超速激活延迟整流钾通道）用于房颤治疗及预防，选择性作用于IKur可能把房颤的治疗作用与心室致心律失常作用分离。 .,临床前研究阶段的药物 钾通道阻滞剂； Ambasilide,Tedisamil,Icagen/BMS,Almokalant,MK499,HMR1556,Sematilide,E4031； 钙通道阻滞剂：K201(JTV-519)； 抑制晚钠通道，IKr：AZD7009,谢谢！,